morphine et morphiniques beny charbit chef de clinique service de pharmacologie attention: en raison...
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Morphine et Morphiniques
Beny Charbit
Chef de Clinique
Service de Pharmacologie
Attention: en raison de mon retard au début du cours-Attention: en raison de mon retard au début du cours-indépendant de ma volonté-, la partie sur les agonistes-indépendant de ma volonté-, la partie sur les agonistes-antagonistes (dia 32-38) n’a pas été abordée. Elle ne fera antagonistes (dia 32-38) n’a pas été abordée. Elle ne fera l’objet d’aucune question cette année.l’objet d’aucune question cette année.
Morphine DCEM 1
Plan du cours
• Généralités
• Mécanismes d’action des opiacés
• Morphine
• Agonistes partiels
• Agonistes-antagonistes
• Antagoniste
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Généralités
• Analgésiques centraux dits « opioïdes »
• dérivés de l’opium trouvés dans le pavot
• naturels ou synthétiques
• Effets indésirables importants
• A réserver pour douleurs importantes ou
en cas d’échec d’autres antalgiques
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Mécanismes d’action
• opioïdes endogènes « endomorphine » :
enképhalines, endorphines, dynorphines.
• Peptides neurotransmetteurs ou
neuromodulateurs
• Les morphiniques sont des analogues de
ces peptides endogènes
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Récepteurs aux opioïdes
• 3 grandes classes de récepteurs– µ (mu)
– κ (kappa)
– δ (delta)
• Dans le système nerveux central– Corne postérieure de la moelle
– Régions sous corticales
– Tronc cérébral
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Classification
• Agonistes complets :– Se fixant sur les 3 types de récepteurs
• Agoniste partiel :– Effet maximal moins important que pour
l’agoniste complet
• Agoniste-antagoniste: – Agoniste pour 1 type & antagoniste pour 1
autre
• Antagoniste complet
Morphinemécanismes d’action
effets indésirables
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Action analgésique
• Molécule de référence
• Élève le seuil de perception de la douleur• Modifie la « prise de conscience de la
douleur » nombreuses structures centrales
• Au niveau spinal: action inhibitrice directe sur messages nociceptifs « entrants »
• Au niveau du tronc cérébral : renforcement des contrôles inhibiteurs descendants
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Autres effets SNC
• Euphorie, sédation, sommeil…
• Action émétique : stimulation directe de
la « zone gâchette » du 4ème ventricule
• Myosis +++ (toxicomane)
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Effets respiratoires
Dépression des centres respiratoires:– Diminution de la réponse des centres
respiratoires à l’augmentation de pCO2
– Overdose = arrêt respiratoire– Signe clinique = BRADYPNEE, apnée
Dépression des centres de la toux (risque d’encombrement)
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Effets digestifs• Augmente le tonus des fibres
musculaires lisses viscérales : spasmogène
• Dépression du péristaltisme intestinal• Augmentation tonus du sphincter anal et
dépression du réflexe d’expulsion
Constipation +++
• Spasme des voies biliaires et sphincter d’oddi.
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Effets périphériques
• Histamino-libération : – vasodilatation (hypotension)– prurit
• Bronchoconstriction• Spasme vésical (risque de globe vésical)
• Augmentation sécrétion ADH (antidiurétique)
Morphine: Pharmacocinétique
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Résorption
voie orale: – effet de premier passage hépatique important
(destruction du médicament très variable)
– Biodisponibilité: 30 à 50 % de la dose ingérée
– Voie orale en relais voie injectable : dose x2 ou X3
– la dose utile peut varierla dose utile peut varier (+++) (+++)
– rechercher la dose utile en montant progressivement,
Voie sous-cutanée:– Passage vasculaire variable,
– « court-circuite » le foie
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Métabolisme
• Métabolisme hépatique
• Excrétion urinaire des métabolites
• Demi-vie: ≈ 2 heures
• morphine-6-glucuronide= Métabolite actif
• Élimination du métabolite diminuée si insuffisance rénale : risque toxicité+++
Morphine: utilisation
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Indications
Traitement de la douleur
• Douleurs aigues : chirurgie, infarctus du myocarde, geste douloureux…
• Douleurs chroniques : cancers
3ème palier de l’OMS, après échec des antalgiques périphériques purs du 1er palier (paracétamol) et les associations paracétamol opiacé faible (2eme palier)
Parfois utilisée d’emblée.
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Règles d’utilisation
• Adapter les doses en fonction de
l’efficacité, et de la tolérance,
• évaluer fréquemment
• Choisir la forme à la cinétique d’action la
plus adaptée à l’évolution dans le temps
de la douleur
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Formes disponibles
Morphine injectable – sous-cutanée :
• délai ≈ 30 minutes• En systématique toutes les 4-6 heures (post-opératoire)
– Intraveineuse : • délai ≈ 7 minutes• En perfusion continue• En PCA « patient controled analgesia »• En bolus « titration »
– Intrathécale, péridurale…
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PCA
• Bolus intraveineux de morphine
• Déclenchés par le patient
• Sécurité : dose max
• Permet un contrôle par le patient et une sécurité d’emploi
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Titration Morphinique
• Bolus IV de morphine administrés par soignant
• Répété jusqu’à disparition douleur
• Sous surveillance « médicale »
• Efficacité ++ pour soulagement rapide
• Utilité en salle de réveil, SAMU…
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Formes disponibles
• Morphine à libération rapide:– MORPHINE buvable,
– SÉVRÉDOL,
– ACTISKÉNAN
• Morphine à libération prolongée:– MOSCONTIN,
– SKÉNAN LP,
– KAPANOL LP
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Règles de prescription
• QS
• Ordonnances sécurisées
• Morphine parentérale : 7 jours max
• Morphine orale : 14 jours.
• Morphine LP : 28 jours
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Contre-indications
• efficacité avec analgésique non toxicomanogène
• Insuffisance respiratoire.
• Insuffisance hépatique et rénale majeure.
• Syndrome abdominal non diagnostiqué
• Sujets intolérants (nausées, vomissements malgré
prévention adaptée)
• Femme enceinte ou allaitante, (sauf nécessité).
• Hypertension intra-crânienne
• Hypersensibilité à la morphine.
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Tolérance & Dépendance
• Dépendance psychique
• Dépendance physique
• Tolérance (accoutumance) : nécessite
d’augmenter les doses
• Syndrome de sevrage à l’arrêt du
traitement.
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Règles d’utilisation
• préventif plutôt que curatif.
• ne pas se laisser obnubiler par la crainte de tolérance et de dépendance chez un malade qui souffre,
• chercher, progressivement la posologie individuelle antalgique,
• la douleur est très variable d’un sujet à l’autre.
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Règles d’utilisation
• Surveiller l’apparition d’une dépression respiratoire
(mesurer fréquence respiratoire, pupilles)
• prévenir ou surveiller les effets constipants, émétisants
• Chez le sujet âgé, diminuer la posologie initiale.
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Exemple: douleur chronique
•Morphine orale à action prolongée •ex : MOSCONTIN posologie de départ habituelle 60 mg/j (30 mg x 2/j)Adaptation posologique quotidienne +++Augmenter les doses de 50% si pallier précédent insuffisant.Pas de dose maximale tant que effets IIaires contrôlés. Maintenir les autres antalgiques sauf agoniste-antagoniste (ex temgesic, nubain)Prévoir systématiquement un LaxatifRecherche effets indésirables
Agonistes morphiniques
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Agonistes purs-puissants
• Péthidine (DOLOSAL)
– Administré en IM au cours du travail
• Pentazocine (FORTAL)
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Agonistes purs-puissants
• Fentanyl
– Utilisé en anesthésie, bcp
plus puissant que la
morphine, efficacité plus
rapide.
– Dispositif trans-dermique :
DUROGESIC
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Agonistes purs –peu puissants
CODÉINE
• méthyl-morphine
• 1/10ème de la dose est transformée en morphine dans l’organisme
• Utilisation comme anti-tussif>antalgique
• Liste 1
• Néo-codion, Netux, Euphon, Codoliprane…
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Agonistes purs –peu puissants
DEXTROPROPOXYPHÈNE
• Ex: Antalvic
• Efficacité très inférieure à la morphine
• Associé en général aux salicylés ou paracétamol (Diantalvic, Propofan…)
• Niveau II de la classification OMS
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Agoniste pur –peu puissants
TRAMADOL
• Topalgic (forme normale et forme LP), Contramal…
• Affinité pour les récepteurs µ
• Efficacité 1/10ème de la morphine
• Douleur modérée
• Peu de dépendance
• peu de risque de dépression respiratoire
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Agoniste pur
MÉTHADONE
• Agoniste µ proche de la morphine
• Demi-vie longue ≈ 15 heures
• Sevrage des héroïnomanes pour éviter l’état de manque.
• Disponible sous forme de sirop
• Attention lors de l’association à l’alcool, benzodiazépines, psychotropes…
• Syndrome de sevrage
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Agoniste-Antagoniste
BUPRÉNORPHINE
• Temgésic, Subutex
• Dérivé morphinique
• agoniste µ partiel et antagoniste κ
• Liste stupéfiants
• Subutex: pharmacodépendance inférieure à la morphine & action prolongée : utilisée pour le « maintien » des toxicomanes
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Agoniste-antagoniste
NALBUPHINE
• Nubain
• Voisin de la buprénorphine
• Efficacité moins forte
• Sécurité d’emploi supérieure: moindre risque de dépression respiratoire.
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Ne pas associer Agoniste-antagoniste
(buprénorphine, nalbuphine) à un
Agoniste pur (diminution de l’activité de
l’agoniste pur)
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Antagoniste
NALOXONE (Narcan)
• Antagoniste spécifique et compétitif de la morphine
• Traite le surdosage aux opiacés
• Action immédiate, courte durée (nécessité ttt entretien)
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Conclusions
• La douleur est très variable
• Le traitement antalgique doit donc :
– être adapté au cas par cas
– modifié au cours du temps
– surveillé à chaque fois