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MRT-kompatible singuläre Nitinolspiralen zum

interventionellen Verschluss des grossen persistierenden

Ductus arteriosus:

Evaluation im ovinen Tiermodell

Von der Medizinischen Fakultät

der Rheinisch-Westfälisch Technischen Hochschule Aachen

zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin genehmigte

Dissertation

vorgelegt von

Claudia Yeong-Un Choi aus Wipperfürth

Berichter: Privatdozent Dr. med. Ralph G. Grabitz Universitätsprofessor Dr. med. Götz von Bernuth

Tag der mündlichen Prüfung: 03. Dezember 2002

Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.

Meinen Eltern gewidmet

Inhaltsverzeichnis I

Inhaltsverzeichnis

1. Einführung........................................................................................................................... 1

2. Einleitung............................................................................................................................. 3

2.1. Allgemeine Grundlagen.............................................................................................. 3

2.1.1. Geschichte................................................................................................................. 32.1.2. Embryologie und weitere Entwicklung.................................................................... 32.1.3. Epidemiologie ........................................................................................................... 52.1.4. Ätiologie und Pathogenese ....................................................................................... 62.1.5. Pathohistologie ......................................................................................................... 82.1.6. Pathophysiologie..................................................................................................... 10

2.2 Spezielle Grundlagen.................................................................................................. 11

2.2.1. Diagnostik und Differentialdiagnose ..................................................................... 112.2.2. Spontanverlauf ....................................................................................................... 162.2.3. Therapieindikation ................................................................................................. 172.2.4. Therapiekonzepte.................................................................................................... 18

2.2.4.1. Medikamentöse Therapie.......................................................................................... 18 2.2.4.2. Operative Therapie ................................................................................................... 18

A. Chirurgische Ductusligatur ........................................................................... 18 B. Thorakoskopischer Verschluss..................................................................... 19

2.2.4.3. Kathetertechnische Verschlussverfahren .................................................................. 20 A. Schaumpfropfen-Techniken ......................................................................... 22 B. Doppel-Patching-Techniken ......................................................................... 23 C. Ballon-Entfaltungs-Verschlüsse.................................................................... 24 D. Thrombosierungstechniken .......................................................................... 25 E. Flussreduktion/Sekundäre Thrombosierung ................................................. 29

3. Fragestellung..................................................................................................................... 33

4. Material und Methodik................................................................................................... 34

4.1. Verschlusssystem und Applikationsapparat ......................................................... 34

4.2. Tierversuche................................................................................................................ 38

4.2.1. Tiermodell des PDA............................................................................................... 384.2.2. Interventioneller Verschluss des PDA................................................................... 414.2.3. Follow-up ............................................................................................................... 43

4.3. Histologie und Elektronenmikroskopie.................................................................. 44

4.3.1. Gewebeaufarbeitung und Färbung......................................................................... 444.3.2. Beurteilung............................................................................................................. 47

Inhaltsverzeichnis II

5. Ergebnisse.......................................................................................................................... 49

5.1. Tiermodell des PDA................................................................................................... 49

5.2. Implantation des Coils............................................................................................... 50

5.3. Verschluss des Shuntes.............................................................................................. 52

5.4. Infektionshäufigkeit ................................................................................................... 54

5.5. Histologie und Elektronenmikroskopie.................................................................. 54

5.6. Beurteilung .................................................................................................................. 58

6. Diskussion......................................................................................................................... 59

6.1. Verfahren ..................................................................................................................... 59

6.2. Tiermodell ................................................................................................................... 61

6.3. Implantat ..................................................................................................................... 62

7. Zusammenfassung ........................................................................................................... 64

8. Bibliografie........................................................................................................................ 65

9. Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................. 84

10. Danksagung..................................................................................................................... 85

11. Lebenslauf ....................................................................................................................... 86

Einführung 1

1. Einführung

Der Ductus arteriosus ist eine embryologische Struktur, welche die linke oder

rechte Pulmonalarterie mit der Aorta descendens verbindet. Via Ductus

umgehen im fetalen Kreislauf 50-60% des rechtsventrikulären Auswurf-

volumens den Lungenkreislauf. Die Lungen des Feten spielen beim

Gasaustausch keine Rolle, da diese Funktion noch von der Plazenta gesichert

ist. Nach der Geburt führen verschiedene Regelmechanismen zu einem

Verschluss des Ductus.

Bei etwa einem von tausend reifen Neugeborenen bleibt dieser Verschluss aus.

Der offene, persistierende Ductus arteriosus, im angelsächsischen „patent

ductus arteriosus“ (PDA), führt aufgrund der Druckdifferenz zwischen Körper-

und Lungenkreislaufsystem zu einem Anstieg des pulmonalen Blutflusses. So

kann, bei entsprechender Grösse des Ductus, durch einen bedeutsamen Links-

Rechts-Shunt eine Herzinsuffizienz resultieren. Bedingt durch die mögliche

Druckerhöhung in der Arteria pulmonalis kann es zur Ausbildung einer

pulmonalen Gefässkrankheit kommen, deren Fortschreiten zu einer Shunt-

umkehr über den Ductus mit Zyanose und deutlich eingeschränkter Lebens-

erwartung führt. Zusätzlich zu diesen Komplikationen ist ein Herzfehler mit

Shunt immer mit einem erhöhten Endarteriitisrisiko verbunden.

Damit besteht prinzipiell für jeden nachgewiesenen PDA die Indikation für ein

therapeutisches Handeln. Sowohl chirurgisch als auch interventionell stellt der

PDA die historisch zuerst angegangene Läsion am kindlichen Herzen dar. Mit

der Zielsetzung, sowohl Kosten als auch die Belastung durch eine Thorako-

tomie zu mindern, wurden verschiedene interventionelle Methoden entwickelt.

Die Grösse der Einführsysteme, Restshuntraten sowie schwierige Handhabung

und/oder hohe Kosten verhinderten jedoch bisher eine uneingeschränkte

Nutzung.

Einführung 2

Coils zum interventionellen Verschluss arterieller Gefässe wurden erstmals

1975 von Gianturco vorgestellt. Nachfolgemodelle dieser Coils wurden durch

verkleinerte Einführsysteme, verbesserte Verschlussrate, Replatzierbarkeit und

die Option kathetertechnischer Bergung nach Embolisation kontinuierlich

verbessert. Weitere Einschränkungen bestehen jedoch bei Defiziten durch

fehlende Vereinbarkeit mit magnetresonanz tomografischen Untersuchungen

(MRT) und Beschränkungen im Verschluss grosser Ducten durch singuläre

Coils.

Ziel der im weiteren vorgestellten Versuchsreihe war es, ein weiterentwickeltes

Konzept von Coils aus Nitinol® im ovinen Modell des grossen PDA auf

Sicherheit, Praktikabilität und Effektivität zu testen.

Einleitung 3

2. Einleitung

2.1. Allgemeine Grundlagen

2.1.1. Geschichte

Die ersten ausführlichen Aufzeichnungen über die fetale Blutzirkulation mit

ihren postnatalen Veränderungen finden sich bereits im zweiten Jahrhundert

vor Christi Geburt in den Schriften des griechischen Arztes Galen (200-130 v.

Chr.). In zwei Passagen [149] seiner Werke beschreibt er ein Gefäss, bei dem es

sich nur um den Ductus arteriosus handeln kann [60]. Fälschlicherweise wurde

dieser später durch die Baseler Nomenklatur (BNA) von 1895 nach dem

italienischen Arzt Leonardo Botallo (ca. 1530-1600) benannt, der jedoch laut

Castiglioni das Foramen ovale beschrieben hatte. Und trotz verschiedener

Widerrufe wird der Ductus arteriosus häufig auch weiterhin „Ductus

arteriosus Botalli“ genannt.

Das funktionelle Verständnis des fetalen Kreislaufes wurde erst möglich durch

Harveys Entdeckung des Kreislaufes [39] und die Entdeckung der Existenz von

Kapillaren durch Malpighi und Walaeus [129, 144]. 1939 gelang es Barclay et al.

radiologisch den Ductus arteriosus erstmalig bildlich in vivo darzustellen [5].

2.1.2. Embryologie und weitere Entwicklung

Beim Amnioten werden im Gestationsalter von etwa vier Wochen die

Schlundbögen und die zur Versorgung notwendigen Gefässe ausgebildet. Die

sechs paarigen Schlundbogenarterien münden von der primitiven Aorta

ventralis in die noch paarig angelegte Aorta dorsalis rechts und links der

Wirbelsäule. In der menschlichen Entwicklung sind diese sechs Aortenbögen

niemals alle gleichzeitig vorhanden. Der erste, zweite und fünfte Aortenbogen

werden kaum noch angelegt, während der dritte, vierte und sechste die grossen

Abgänge der Aorta bilden. Der auch als Pulmonalbogen bezeichnete sechste

Aortenbogen gibt einen wichtigen Ast ab, der auf die Lungenknospe zuwächst:

Einleitung 4

Auf der rechten Seite wird aus dem proximalen Abschnitt des Bogens das

proximale Segment der rechten Pulmonalarterie, der distale Anteil des Bogens

verliert seine Verbindung zur dorsalen Aorta und bildet sich zurück. Auf der

linken Seite bleibt der distale Abschnitt des Bogens als Ductus arteriosus

während der Fetalzeit erhalten [81]. Selten kann durch das Persistieren beider

Seiten ein bilateraler Ductus arteriosus entstehen [38], der meist mit anderen

cardiovaskulären Missbildungen einhergeht.

Mit Abschluss der anatomischen Entwicklung des Herzens ist von der sechsten

Fetalwoche an ein spezielles Kreislaufsystem vorhanden, das bis zur Geburt in

seinem Prinzip unverändert bleibt. Der Durchfluss des gesamten Herzzeit-

volumens durch die Lunge ist nicht notwendig, da der Gasaustausch in der

Plazenta stattfindet. So werden die beiden Ventrikel parallelgeschaltet; die

Umgehung des kleinen Kreislaufes wird gewährleistet durch das Foramen

ovale, den Ductus venosus und den Ductus arteriosus [81].

Durch Unterbrechung des Blutzuflusses aus der Plazenta und den Beginn der

Lungenatmung kommt es zur Umstellung des Kreislaufes. Durch die Kom-

pression des Brustkorbes bei der Geburt wird die Amnionflüssigkeit im Bron-

chialbaum durch Luft ersetzt und die Atmung setzt ein. Es kommt durch

thermale und mechanische Reize und durch Veränderung der Sauerstoffspan-

nung zum Verschluss der Nabelarterien. Kurz nach deren Verschluss schliessen

sich auch die Nabelvene und der Ductus venosus. Durch Druckerhöhung im

linken Vorhof, mit einer gleichzeitigen Druckerniedrigung auf der rechten Seite

kommt es durch Aufeinanderpressen des Septum primum auf das Septum

secundum zunächst zum funktionellen Verschluss des Foramen ovale [81].

Während der Fetalzeit ist der Ductus sowohl relaxierenden als auch

konstringierenden Mechanismen ausgesetzt. Die hauptsächliche relaxierende

Wirkung auf das ductale Muskelgewebe wird durch Prostaglandin E2 erreicht,

das im Ductus selbst, der Plazenta und auch in den Umbilikalgefässen gebildet

wird. Hinzu kommt eine unterstützende Wirkung durch Stickstoffmonoxid

(Nitric Oxide, NO), das im Endothel gebildet wird und zu den Muskelzellen

des Ductus diffundiert, um dort über Aktivierung der Guanylatcyclase

Einleitung 5

relaxierend zu wirken. Wahrscheinlich sind die Hämoxigenase und CO weitere

biologische Botenstoffe in diesem Zusammenhang [21, 22, 26, 27, 93, 169].

Diese relaxierenden Faktoren wirken der konstringierenden Funktion der

muskulären Wand des Ductus entgegen.

Der Verschluss des Ductus nach der Geburt wird durch den postnatalen

Anstieg der Sauerstoffpartialdruckes getriggert. Ein Absinken des Prosta-

glandin E2-Spiegels und die Aktivierung einer CytochromP-450 abhängigen

Monooxigenase, die eine Beschleunigung der Endothelin-I-Synthese bewirkt,

führt zur direkten Kontraktion der muskulären Wandabschnitte des Ductus

arteriosus. [22, 23, 24, 107].

Das Zusammenspiel dieser Mechanismen führt in der Regel beim reifen

Neugeborenen innerhalb der ersten 10-15 Stunden nach der Geburt zum

funktionellen Verschluss durch Muskelkontraktion. In den folgenden zwei bis

drei Wochen kommt es durch Endothelproliferation zur Obliteration des

Ductus und somit zum anatomischen Verschluss mit Ausbildung des

Ligamentum arteriosum.

Bleibt dieser Verschluss aus, so kommt es zum Bild des persistierenden Ductus

arteriosus (PDA).

2.1.3. Epidemiologie

Kongenitale Angiokardiopathien kommen bei bis zu 1% aller Lebendgeborener

vor [3, 67, 99], wobei der isolierte persistierende Ductus arteriosus Botalli 9-18%

aller angeborenen Herzfehler ausmacht. Untersuchungen an in grösseren

Höhen lebenden Populationen sowie nach Rötelnepidemien zeigten einen noch

höheren Prozentsatz auf [15, 76, 176].

Keith beschrieb die Gynäkotropie der Inzidenz, etwa 69% der Patienten mit

persistierendem Ductus waren weiblichen Geschlechts [15].

Ein Grossteil dieser Fälle ist auf eine genetisch determinierte Malformation

zurückzuführen.

Weiterhin wurde eine signifikant erhöhte Inzidenz bei Frühgeburtlichkeit

nachgewiesen.

Einleitung 6

Bei Kindern mit verschiedenen Malformationen des Herzens kann ein offener

Ductus arteriosus erst das postpartale Überleben ermöglichen.

2.1.4. Ätiologie und Pathogenese

Bleibt der Verschluss des Ductus arteriosus Botalli aus, so kommt es durch die

Veränderungen der Kreislaufverhältnisse bei der Geburt, Wegfall des

Plazentarkreislaufes, Abfall des pulmonalen Gefässwiderstandes und

Steigerung pulmonalen Durchflussvolumens zur Umkehr der Shuntrichtung,

indem nun ein Links-Rechts-Shunt vom Hochdrucksystem der Aorta in das

Niederdrucksystem der Pulmonalis stattfindet [137].

In der Ätiologie der angeborenen Herzfehler unterscheidet man neben

kausalen Faktoren zwischen zwei Perioden, in denen die Entwicklung beein-

flusst wird:

In die pränatale Periode fallen intrauterine Infektionen, genetische Ursachen

und andere während der Schwangerschaft wirksame Noxen

In die natale Periode fallen Frühgeburtlichkeit und ein erniedrigter Sauerstoff-

partialdruck der Umgebung wie z. B. im Hochland.

Durch eine Rubellainfektion im ersten Trimester kommt es zu einem erhöhten

Risiko für kongenitale Herzfehler, Taubheit und Katarakt, in selteneren Fällen

mentale Defekte [107, 106]. Etwa die Hälfte der durch das Rubellavirus geschä-

digten Feten weist angeborene kardiale Malformationen auf, wobei der Gross-

teil einen persistierenden Ductus arteriosus aufweist [16, 45, 126, 140, 158].

Ein angeborener Herzfehler ist in 8% der Fälle Bestandteil eines durch eine

Chromosomenaberration bedingten Syndroms, wie bei Trisomie 18 oder

Trisomie 13 zu beobachten ist [67, 110, 116]. In 5-10% haben Herzfehlbildungen

eine andere klar fassbare genetische Ursache, z. B. die Konsequenz eines durch

einen Einzelgendefekt bedingten Stoffwechseldefekt, Teil eines genetischen

Syndroms mit Mendel-Erbgang oder sogar das isolierte Merkmal einer Einzel-

genmutation mit Mendel-Erbgang, z. B. beim Carpenter-Syndrom, Smith-

Lemli-Opitz-Syndrom, die autosomal rezessiv vererbbar sind [109, 110, 113].

Einleitung 7

Krovetz und Warden beschrieben 1962 fünf Zwillinge in einer Serie von 515

chirurgisch behandelten Fällen mit persistierendem Ductus. Auch familiäre

Häufung von persistierenden Ducten wurden beschrieben. Nach Untersu-

chungen von Nora et al. liegt das empirische Wiederholungsrisiko bei

Geschwistern von Kindern mit PDA bei 3,0%, bei Kindern deren Eltern eine

ductale Persistenz aufwiesen bei 4,0% [11, 71, 110, 173].

Zu einem geringen Anteil werden schliesslich Herzmissbildungen als Teil von

Syndromen ungeklärter Ätiologie beobachtet. Der überwiegende Teil der

kongenitalen Angiokardiopathien -zwischen 80-90% - entspricht dem Modell

der multifaktoriellen Vererbung. Nach diesem Konzept entsteht die Miss-

bildung, wenn durch das Zusammenwirken mehrerer abnormer Gene mit

exogenen Noxen ein Schwellenwert überschritten wird [12, 40, 72, 108, 109, 110,

113]. Zu den kardiovaskulär wirksamen exogenen Noxen zählen unter anderen

Äthylalkohol, Amphetamine, Hydantoin und Trimethadion. Weitere potentiell

teratogene Faktoren sind auch weibliche Sexualhormone oder mütterlicher

Diabetes mellitus, Lupus erythematodes und Phenylketonurie [110].

In der natalen Periode können eine Unreife bei Frühgeburt des Kindes oder ein

erniedrigter Sauerstoffpartialdruck die leitende Ursache der ductalen Persis-

tenz sein. 1956 wurde an isolierten Präparaten gezeigt, dass eine erhöhte

arterielle Sauerstoffsättigung die Kontraktion, eine erniedrigte hingegen die

Dilatation des Lammductus bewirkt [83].

Bei Frühgeborenen beobachtet man eine Verzögerung des Spontanverschlusses

um Wochen bis Monate. Eine eindeutige Relation zwischen Gestationsalter,

Geburtsgewicht und organischer Reife lässt sich nicht nachweisen [47], sehr

wohl korreliert die Wahrscheinlichkeit der ductalen Persistenz jedoch mit der

Dauer der Beatmung.

Einleitung 8

Dies kann, im Rahmen von Barotraumen während der Beatmung, durch die

vermehrte Freisetzung von Arachidonsäuren aus Phospholipiden bedingt sein,

aus denen wiederum Prostaglandine und Prostacycline gebildet werden, die

auf eine Öffnung bzw. auf ein Offenbleiben des DA hinwirken. Damit schliesst

sich ein Circulus vitiosus.

Eine enge Beziehung besteht auch zum Auftreten einer nekrotisierenden

Enterocolitis und Frühgeburtlichkeit mit Respiratory Distress Syndrom. Eine

Persistenz beim prämaturen Kind mit hyalinen Membranen (Respiratory

Distress Syndrom) ist häufiger zu beobachten als bei nicht lungengeschädigten

Kindern, da eine Erhöhung des Sauerstoffpartialdruckes ausbleibt und so die

Verschlussbereitschaft des Ductus vermindert ist.

Alzamora et al. beschrieben 1953 ein vermehrtes Auftreten von persistierenden

Ducten bei Patienten, die in grösseren Höhen Perus geboren waren. Dabei

waren 20% von 110 untersuchten Patienten mit PDA in Höhen über 4000

Metern geboren, wo jedoch nur 2% der peruanischen Bevölkerung leben.

1988 wurde dieses Thema von Miao et al. erneut aufgegriffen [114]: In Unter-

suchungen von 1116 Schulkindern mit vermuteten Herzfehlern liess sich eine

erhöhte Prävalenz von Ductuspersistenzen in Höhen über 4500 m über Meeres-

spiegel nachweisen, wobei mit Zunahme der Höhe eine deutliche Progredienz

zu beobachten war. Sowohl Alzamora als auch Miao erklärten diese Beobach-

tungen durch den niedrigeren Sauerstoffpartialdruck in grossen Höhen und

der damit eingeschränkten Konstriktion des Ductus.

2.1.5. Pathohistologie

Der Ductus arteriosus Botalli unterliegt in der fetalen und auch neonatalen

Phase einer Entwicklung, die lichtmikroskopisch erfasst werden kann [47].

Gittenberger-de-Groot et al. unterschied vier morphologische Reifestadien mit

bestimmten lichtmikroskopisch nachweisbaren Merkmalen, obwohl eine ein-

deutige Relation zwischen Gestationsalter, Geburtsgewicht und histologischer

Reife nicht nachzuweisen war:

Einleitung 9

In Reifestadium I ist die ductale Reifung frühzeitig beendet, bevor es zur Aus-

bildung lokaler Intimaverdickung, bzw. Intimakissenbildung kommen konnte.

Die Intima besteht zum Lumen hin aus einer einzelligen Lage endothelialer

Zellen, die erst an vereinzelten Stellen doppelte Zellreihen aufweist. Durch

diese anatomische Unreife ist der funktionelle Verschluss des Ductus durch

Überführung in die folgenden Reifestadien nicht möglich.

Im histologischen Bild des permanenten persistierenden Ductus (Stadium IIIa)

hingegen ragt die subendotheliale elastische Lamina in das Lumen hinein

(Aortifikation), so dass man hier von einem primären anatomischen Defekt

ausgeht.

In Reifestadium II lassen sich lokalisiert Intimaverdickungen nachweisen, so

dass eine Weiterentwicklung stattfinden kann. Das folgende Stadium ist durch

eine ductale Wand charakterisiert, die alle Erscheinungsbilder während der

physiologischen Reifung bis zum anatomischen Verschluss aufweist.

Stadium III war in nahezu allen untersuchten Ducten reifgeborener Kinder zu

beobachten. Kam es innerhalb der ersten Lebensstunden zum funktionellen

Verschluss, so finden sich mukoide Seen „mucoid lakes“ und zytolytische

Nekrosen in der muskulären Media. Man ging davon aus, diese würden durch

Stagnieren des Flusses und der während des funktionellen Verschlusses auf-

tretenden Verdickung der ductalen Wand entstehen, die eine Insuffizienz der

Versorgung bewirken. Später jedoch erkannte man, dass die Entstehung eher

durch Apoptose zu begründen ist, einer genetisch determinierten Entwicklung.

Im terminalen Reifestadium (Stadium IV) des endgültigen anatomischen

Verschlusses verschmelzen die Intimakissen, wobei verbliebene Lumina mit

lockerem fibrösen Gewebe elastischer Fasern gefüllt wird (postnatale intimale

Proliferation). Schliesslich verbleibt das Ligamentum arteriosum [47].

Der funktionelle Verschluss nach den postpartalen Änderungen basiert auf

einer Konstriktion der Muskelzellen, die am aortalen Ende beginnt [159].

Einleitung 10

Bei der postmortalen Untersuchung wies der funktionell verschlossene Ductus

regelmässig die Reifestadien II, III oder IV auf. In den Fällen, bei denen zum

Zeitpunkt des Todes die Ducten funktionell noch nicht verschlossen waren,

wurde entweder ein Reifestadium I (prolongierte Persistenz durch Unreife)

oder IIIa (absolute Persistenz) festgestellt.

2.1.6. Pathophysiologie

Bei Persistenz des Ductus arteriosus nach der Geburt fliesst ein Teil des

sauerstoffgesättigten linksventrikulären Blutes über den Ductus zurück in die

Pulmonalarterie um sich dort mit dem venösen Blut zu vermischen. Der Links-

Rechts-Shunt entwickelt sich in zeitlicher Abhängigkeit zur Widerstands-

änderung in der Lungenstrombahn.

Die Shuntmenge ist abhängig von der Druckdifferenz der Aorta und der

Pulmonalarterie, der Lumenweite des Ductus und der Widerstandsdifferenz

zwischen Körper- und Lungenkreislauf. So lassen sich die Patienten anhand

der Shuntgrösse bzw. des pulmonalarteriellen Druckes in zwei Gruppen

unterteilen:

PDA mit kleinem bis mittelgrossem Links-Rechts-Shunt und normalem bis

leicht erhöhtem pulmonalarteriellen Druck

PDA mit grossem Links-Rechts-Shunt und Erhöhung des pulmonalarteriellen

Druckes, oft mit Folge einer chronische obstruktiven Lungenerkrankung und

Ausbildung eines Eisenmengerkomplexes durch sekundäre Shuntumkehr über

den Ductus [15, 76, 176, 136, 137].

In Abhängigkeit der Grösse des ductalen Lumens wird die aortale

Windkesselfunktion in der Aufrechterhaltung eines ausreichenden diasto-

lischen Blutdruckes nach Schluss der Aortenklappe gestört, was zu einer

vergrösserten Blutdruckamplitude führt. Der diastolische Blutdruck kann bei

Belastung bis auf nicht mehr messbare Werte absinken (Bohn’sches Zeichen).

Einleitung 11

2.2 Spezielle Grundlagen

2.2.1. Diagnostik und Differentialdiagnose

Der speziellen Diagnostik des persistierenden Ductus arteriosus geht eine

ausführliche Anamnese sowie die allgemeine Diagnostik mit klinischer

Untersuchung voraus.

Der PDA gehört wie beschrieben in die Gruppe den azyanotischen Herzfehler.

Kinder mit isolierter Persistenz des Ductus arteriosus ohne pulmonale Druck-

und Widerstandserhöhung zeigen selbst bei grossen Links-Rechts-Shunts meist

wenig Symptome und entwickeln sich altersgemäss. Bei Ausbildung einer

Herzinsuffizienz können Dyspnoe oder leichte Neigung zu erhöhter Ermüd-

barkeit beobachtet werden. In 10% der Fälle wurde Epistaxis beschrieben, das

Blutbild zeigt in der Regel keine Besonderheiten.

Die peripheren Pulse sind kräftig und abrupt, der Pulsdruck ist erhöht. Bei

grösserem Shunt weisen die Patienten eine Herzbuckel und einen verbreiterten

hebenden Herzspitzenstoss auf. Palpatorisch ist ein systolisches, selten

systodiastolisches Schwirren über den linken oberen Sternalpartien sowie in

der Jugulargrube nachweisbar [76, 154].

Beim Neugeborenen oder Kleinkind ist nur ein systolisches Spindelgeräusch

auskultierbar, bedingt durch die neonatal bestimmten Druck- und Wider-

standsverhältnisse in den beiden Kreisläufen, so dass Turbulenz, Vibration und

Geräuschbildung durch einen genügend grossen Shunt nur während der

Systole erzeugt werden. Typisch jedoch ist mit Abfall des pulmonalen Wider-

standes ein mittel- bis hochfrequentes kontinuierliches systodiastolisches

Crescendo-Decrescendo-Geräusches (Maschinengeräusch) mit Punctum

maximum links parasternal und Fortleitung in die linke Axilla, Hals und

Rücken. Die systolische Komponente beginnt kurz nach dem ersten Herzton

und steigert sich bis zum Amplitudenmaximum im zweiten Herzton mit

Fortsetzung in die Diastole [76, 136, 137, 154].

Einleitung 12

Im Pressdruckversuch (Valsalva) findet sich eine Abschwächung des Geräu-

sches, erklärbar durch die verminderte Lungendurchströmung und den Druck-

anstieg in der Pulmonalarterie, der zu verminderter Druckdifferenz zwischen

dieser und der Aorta führt. Dieser Befund ist relativ konstant, ist aber durch

ähnliche Befunde bei anderen Vitien differentialdiagnostisch nicht sicher

verwertbar [58].

Kinder mit grossem persistierenden Ductus entwickeln durch die starke

hämodynamische Wirksamkeit eine Herzinsuffizienz und können durch eine

verzögerte Entwicklung auffallen. Nach Ausbildung einer pulmonalen Hyper-

tonie und Erhöhung des pulmonalen Gefässwiderstandes bis zur Shuntumkehr

bei Übersteigen über systemarterielle Werte zeigen diese Patienten zunächst

eine scheinbare Besserung. Im weiteren Verlauf kommt es zu schweren respira-

torischen Infekten, häufig Dyspnoe und Tachypnoe sowie zyanotischen Spells

mit Bewusstseinseintrübung. Als Folge der Shuntumkehr entwickelt sich eine

anfänglich auf die untere Körperhälfte begrenzte, später generalisierte Zyanose.

Auskultatorisch imponiert hier der akzentuierte, paukende zweite Herzton

sowie ein systolisches Geräusch im Pulmonalbereich [76, 136, 137].

Differentialdiagnostisch muss der PDA von anderen Herz- und Gefässver-

änderungen, die ebenfalls mit kontinuierlichem systodiastolischem Herz-

geräusch einhergehen können abgegrenzt werden:

Aortopulmonales Fenster (aortopulmonaler Septumdefekt)

Koronare arteriovenöse Fistel

Ruptur eines Aneurysmas des Sinus aortae (Valsalvae)

Ventrikelseptumdefekt, assoziiert mit Aorteninsuffizienz

Aortenisthmusstenose mit kräftig entwickelten Kollateralgefässen

Kompression und Distension der Jugularvenen

Schwere Pulmonalstenose/Pulmonalatresie mit assoziiertem VSD

periphere Pulmonalstenose

pulmonale arteriovenöse Fistel

Bland-White-Garland-Syndrom (Abnormer Ursprung der LCA aus der

A. pulmonalis)

Einleitung 13

Beim grossen Ductus arteriosus kommt folgenden angeborenen Herzfehlern

zusätzlich differentialdiagnostische Bedeutung zu:

Grosser Ventrikelseptumdefekt mit pulmonaler Hypertension

Truncus arteriosus communis mit pulmonaler Hypertension

Die Blutdruckamplitude ist beim kleinen Ductus bzw. geringem Shuntvolumen

unauffällig. Beim grösseren Ductus findet sich als Folge des Abströmens von

Blut aus der Aorta in die Pulmonalarterie ein erniedrigter diastolischer Druck

und damit eine relativ grosse Blutdruckdifferenz, die sich nach körperlicher

Belastung noch verstärken kann [8]. Bei besonders grossen Blutdruck-

amplituden kommen Zeichen des Kapillarpulses vor.

Die klinische Untersuchung ist richtungsweisend, doch erst die Farb-Doppler-

Echokardiografie ermöglicht eine sichere und exakte Diagnose. Gegenüber

anderen Untersuchungsmethoden wie beispielsweise der Röntgenunter-

suchung, Elektrokardiogramm, und invasiven Methoden wie Herzkatheteri-

sierung und Angiokardiografie, ist sie weniger invasiv und zeigt eine höhere

Spezifität und Sensitivität.

Radiologisch ist der Befund des persistierenden Ductus arteriosus von der

Shuntgrösse abhängig. Kleine Shunts sind meist unauffällig, grosse Volumina

dagegen führen zu linksatrialer und linksventrikulärer Vergrösserung, Promi-

nenz des Pulmonalsegmentes (Hilusverbreiterung) und einer vermehrten Lun-

gengefässzeichnung. Bei Vorliegen zusätzlicher Lungenaffektionen, z. B. RDS

(Respiratory Distress Syndrome) ist die radiologische Interpretation häufig sehr

schwierig [78].

Im Elektrokardiogramm (EKG) gibt es keine bestimmten Merkmale und

Veränderungen, die dem persistierenden Ductus zuzuweisen sind. Es wurde

bereits darauf hingewiesen, dass die quantitative Belastung des Herzens bei

dieser Gefässanomalie ganz verschieden sind, so dass diese Variationen sich im

elektrokardiogafischen Bild widerspiegelt.

Einleitung 14

50% der Ductuspatienten zeigen im EKG keinerlei Auffälligkeiten [78]. Mit

grösser werdendem Shuntvolumen treten infolge der Mehrbelastung des linken

Ventrikels Zeichen der Hypertrophie auf [69, 156]. Eine biventrikuläre Hyper-

trophie zeichnet sich beim grossen Ductus ab. Andersartige EKG-Verän-

derungen werden selten beobachtet, gelegentlich wurden Störungen der

Erregungsausbreitung beschrieben. Heim de Balsac fand in 6% seines Unter-

suchungsguts einen unvollständigen Schenkelblock und einen vollständigen

Linksschenkelblock in 4%. Er vertrat auch die Ansicht, dass Rhythmus-

störungen häufiger bei Patienten mit Ductuspersistenz vorkommen, als bei

gesunden Personen der gleichen Altersgruppe.

Die Herzkatheterisierung kann die klinische Diagnose des PDA bestätigen und

eine Klärung der pulmonalen Druck- und Widerstandsgrössen bringen. Die

Links-Rechts-Shunt-Volumina variieren entsprechend den im Lungenkreislauf

gefundenen Druck- und Widerstandsverhältnissen. Es werden Quotienten von

1,5:1 bis 4:1 zwischen Lungen- und Körperkreislaufdurchfluss gefunden. Eine

direkte Analyse der Sauerstoffsättigungskurve zwischen rechter Kammer und

Pulmonalarterie zeigt einen mit dem Shuntvolumen korrelierenden Anstieg

auf.

In angiokardiografischen Untersuchungen des PDA mit Kontrastmittelinjektion

wird eine ductale Persistenz nach Kontrastmittelinjektion in den linken

Ventrikel oder in die Aorta durch retrograde Anfärbung der Pulmonalarterie

über den Ductus nachgewiesen.

Zwar wurde die Diagnostik durch angiografische Darstellung wie bereits

erwähnt durch die Echokardiografie weitgehend abgelöst, sie wird jedoch

weiterhin zur Dokumentation des kathetertechnischen Verschlusses genutzt

[15, 76, 136, 137, 176].

Die echokardiografische Darstellung stellt für Erkennung, Differentialdiagnose

und Ausschluss kongenitaler oder erworbener Angiokardiopathien die wich-

tigste Untersuchung dar.

Einleitung 15

Anderen diagnostischen Verfahren wie z. B. der Angiokardiografie ist die

zweidimensionale Ultraschallschnittbildtechnik teilweise überlegen; zum einen

durch bessere Darstellbarkeit zarter Strukturen (Atrioventrikular- oder

Semilunarklappen) und zum anderen durch die Möglichkeit, alle vier

Herzhöhlen simultan und die räumliche Beziehung kardialer Strukturen in sehr

zahlreichen unterschiedlichen Schnittebenen abzubilden.

Daher ersetzt die Ultraschalltechnik nicht nur einen grossen Teil der Herz-

katheteruntersuchungen, sondern hat auch der invasiven Diagnostik voraus-

zugehen, da die Katheterisierung des Herzens und der grossen Gefässe und die

Angiokardiografie auf diesem Wege schneller, zielgerechter und sicherer

durchgeführt werden können [58, 182].

Es gibt drei verschiedene Verfahren den Ductus echokardiografisch

darzustellen:

das Real-time-Schnittbildverfahren

die Time-motion-(M-mode-)Technik

die Doppler-Technik mit Farbkodierung

Das Real-time-Schnittbildverfahren ist Methode der Wahl, wenn es um die

Erfassung der Anatomie geht. So können ausser Morphologie und Lage der

Vorhöfe und Ventrikel, einschliesslich Details ihrer Verbindungen auch

Transpositionen und abnorme Verbindungen zwischen den grossen Arterien,

sowie anomale Verbindungen zwischen systemischen oder Lungenvenen und

dem Herzen oder den grossen herznahen Gefässen auch Tumoren oder andere

abnorme intrakardiale Strukturen dargestellt werden.

Die Time-Mode-Echokardiografie ermöglicht durch hohes zeitliches Auf-

lösungsvermögen und leichte Auswertbarkeit der Time-motion-Kurven die

Bewegungen kardialer Strukturen im Hinblick auf ihre Amplituden, ihre

Geschwindigkeit und ihr Muster zu analysieren.

Einleitung 16

Auch Dimensionen, Dimensionsänderungen und -relationen des Herzens und

systolische Zeitintervalle für den linken und rechten Ventrikel werden hier

erfasst.

Bei der Doppler-Technik werden entweder Continous-wave-doppler oder

gepulster Doppler-Ultraschall angewandt oder durch Farbkodierung Richtung,

Geschwindigkeit und Flusseigenschaft des Blutflusses analysiert.

Durch die Erfassung von Gefässquerschnitten oder Klappenöffnungsflächen

lassen sich Klappenstenosen und andere Verengungen erfassen und quanti-

fizieren. Die Darstellung von Strömungsrichtungen dient der Dokumentation

von Klappeninsuffizienzen und Shunts. Continous-wave-doppler-Ultraschall

und gepulster Doppler-Ultraschall haben sowohl Vor- als auch Nachteile. Beim

kontinuierlich abgestrahlten Schall misst man hohe Geschwindigkeiten bei

Ungewissheit über den Messort, gepulst erfasst der Ultraschall einen fest-

gelegten Messort, durch gleichzeitige Darstellung des Schnittbildes fortlaufend

kontrolliert, jedoch ist hier die Messung hoher Flussgeschwindigkeiten nicht

möglich [58, 182].

In der Diagnostik der Ductuspersistenz wird die Echokardiografie genutzt, um

symptomatisch ähnliche Herzfehler auszuschliessen und die Grösse des Shunts

sowie weitere kongenitale Missbildungen zu bestimmen. Zusammen mit der

Doppler-Technik kann das Flow-Muster evaluiert und quantifiziert werden.

2.2.2. Spontanverlauf

Durch die in der Regel frühzeitige medikamentöse, chirurgische und

interventionelle Behandlung kongenitaler Herzfehler fehlen für den Fall der

ductalen Persistenz aktuelle Quellen, so dass eine valide Rekonstruktion des

Spontanverlaufes nur eingeschränkt möglich ist.

Patienten mit unbehandeltem persistierendem Ductus können in der Kindheit

asymptomatisch sein. In Abhängigkeit von der Shuntgrösse lassen sich im

späteren Verlauf Symptome wie zunehmende Müdigkeit, Dyspnoe und

Tachypnoe beobachten, die dann Zeichen einer Herzinsuffizienz sind.

Einleitung 17

Durch die andauernde Volumen- und Druckbelastung des pulmonalen Kreis-

laufes kommt es insbesondere beim grossen Links-Rechts-Shunt häufig zur

Ausbildung eines pulmonalen Hypertonus und einer Pulmonalsklerose sowie

zu pulmovaskulären Obstruktion.

Zu beobachtende Komplikationen sind die Ausbildung einer Herzinsuffizienz

oder eines Eisenmengerkomplexes mit Shuntumkehr, Aneurysmabildungen,

Thromboembolien und besonders wichtig die bakterielle Endokarditis, die im

vorantibiotischen Zeitalter die häufigste Todesursache von Patienten mit PDA

war [97, 136, 137].

Neben den veränderten hygienischen Verhältnissen und einer möglichen

Virulenzminderung der Erreger wurden Inzidenz und Mortalität der

Endokarditis durch frühzeitige Therapie, verbesserte Antibiose und verbesserte

intensivmedizinische Betreuung gemindert.

2.2.3. Therapieindikation

Aufgrund von Verlauf und möglichen Komplikationen ergibt sich die

Indikation zur Therapie grundsätzlich für jede ductale Persistenz. Der Zeit-

punkt der Therapie ist in der Regel abhängig von der hämodynamischen

Wirksamkeit des Shunts: Ein grosses Shuntvolumen erfordert raschere Behand-

lung als der kleine bis mittelgrosse PDA, da hier die obengenannten Komplika-

tionen mit verminderter Lebenserwartung erst als Spätfolgen zu beobachten

sind. Wegen des erhöhten Endokarditisriskos, welches kumulativ steigt, sollte

jedoch auch der hämodynamisch nicht wirksame PDA nach Diagnosestellung

verschlossen werden.

Einleitung 18

2.2.4. Therapiekonzepte

2.2.4.1. Medikamentöse Therapie

Bei Nachweis eines hämodynamischen wirksamen PDA eines Frühgeborenen

kann versucht werden, durch Unterdrückung der PGE-Synthese

(Prostaglandinsynthesehemmer (z. B. Indomethacin)) einen Verschluss herbei-

zuführen. Im reifen Neugeborenen hat die Indomethacinsubstitution in der

Regel keinen therapeutischen Wert [33, 35, 95, 124].

2.2.4.2. Operative Therapie

A. Chirurgische Ductusligatur

Bereits 1907 machte Munroe den ersten Vorschlag einen persistierenden Ductus

zu unterbinden, doch erst dreissig Jahre später wurde diese Operation

erstmalig von Graybiel, Strieder und Boyer durchgeführt. Der Patient verstarb

vier Tage nach dem Eingriff an einer bakteriellen Endokarditis. Aus einer

persönlichen Mitteilung von Prof. Vosschulte an Dr. H. G. Hohmann (von einer

Veröffentlichung wurde abgesehen) ging hervor, dass E. K. Frey 1938 unter

Assistenz von Vosschulte in Düsseldorf den Ductus eines 14jährigen Jungen

erfolgreich unterband.

Im Jahre 1939 berichteten Gross und Hubbard von ihrer ersten erfolgreichen

Ligatur bei einem 7jährigen Mädchen [57]. Nach verschiedenen Modifikationen

wurde der Ductus bei submammärer Schnittführung in Halbseitenlage und

ventrolateraler Resektion der linken 2. bzw. 3. Rippe mit vier langen Gefäss-

klemmen ligiert und zwischen diesen durchtrennt. Die Gefässstümpfe wurden

mit einer fortlaufenden Naht verschlossen. So wurden bis 1951 369 Patienten

ohne erwähnenswerte Komplikationen oder Blutungen therapiert [56].

Später wurde dieser Schnittführung eine vordere obere Thorakotomie im 3.

oder 4. ICR mit eventueller Durchtrennung benachbarter Rippenknorpel

vorgezogen, die später durch die von Potts, Freeman, Derra und Jones

entwickelte Technik der posterolateralen Thorakotomie in Seitenlage im Bett

der vierten Rippe ersetzt werden sollte [121].

Einleitung 19

Bei Früh- und Neugeborenen wird seit neuester Zeit eine kleinere, den M.

latissimus dorsi und die Mm. Serrati anteriores schonende Thorakotomie

angewandt [75].

Auch ligaturtechnisch änderten sich im weiteren Verlauf die Techniken. Pott

durchtrennte die Enden nach Anlegen zweier Pottsklemmen und übernähte sie

mit fortlaufender Matratzennaht und darüber mit einer doppelten

überwendlichen Naht. Bisher überdeckte man das übernähte pulmonale Ende

mit einem Stück serösen Perikards, um einer Rekanalisation vorzubeugen. In

neuerer Zeit wird zur Vermeidung eines Aortenaneurysmas, die aortale Naht

in die Aortenwand statt in die zartere Ductuswand gelegt [70].

Komplikationen des chirurgischen Eingriffes rühren von der Thorakotomie

selbst her. Selten wurde über Rekanalisationen, Pseudoaneurysmen oder die

Unterbindung der distalen linken Pulmonalarterie anstelle eines grossen PDA

bei ungewöhnlicher anatomischer Lage zum N. laryngeus recurrens berichtet

[30, 73, 118]. Das Operationsrisiko ist abhängig vom Zustand des Patienten, die

allgemeine Operationsletalität liegt zwischen 0-5% [56, 121].

B. Thorakoskopischer Verschluss

Bei der von Laborde et al. 1992 entwickelten Video Thoracoscopy Surgical

Interruption (VTSI) werden eine Videokamera und die für den Eingriff

benötigten Instrumente durch zwei Löcher in der linken Thoraxwand

eingeführt. Nach Darstellung des Ductus wird dieser mittels zweier Titanclips

ligiert.

Bereits zehn Patienten wurden erfolgreich therapiert, weitere Studien sollen in

Zukunft durch kleinere Instrumente die Behandlung von Früh- und

Neugeborenen ermöglichen [80].

Einleitung 20

Die operative Behandlung des persistierenden Ductus arteriosus durch Ligatur

oder Durchtrennung ist eine etablierte Methode mit exzellenten klinischen

Ergebnissen, geringer Mortalität und Morbidität, so dass sie als

„Goldstandard“ anerkannt ist.

In den letzten 30 Jahren wurden verschiedene kathetertechnische Methoden

zum Verschluss des persistierenden Ductus arteriosus entwickelt, um eine

Operation zu vermeiden. Die kathetertechnischen Eingriffe können unter

lokaler Anästhesie durchgeführt werden und sind weniger invasiv, was zu

einem verkürzten Krankenhausaufenthalt und potentiell geringeren Kosten

führt und sie hinterlassen keine ästhetisch bedeutsame Narbe.

Dazu kommen bekannte, wenn auch selten auftretende Komplikationen des

chirurgischen Eingriffes wie Blutungen, Schädigung des Nervus laryngeus

recurrens und Rekanalisation [164]. Aus diesen Gründen, die für katheter-

technische Eingriffe sprechen, finden diese trotz Implantation von

Fremdmaterial auch bei Betroffenen und Angehörigen eine zunehmende

Akzeptanz [1, 43, 68, 82, 87, 126, 164, 165].

2.2.4.3. Kathetertechnische Verschlussverfahren

Die Initiative, ein Verfahren für den kathetertechnischen Verschluss des

persistierenden Ductus arteriosus ohne Thorakotomie zu entwickeln, ging 1967

von Porstmann und Wierny aus, nachdem in der präoperativen Katheter-

diagnostik aufgefallen war, dass der Ductus arteriosus in 100% der Fälle von

aortal katheterisierbar und in einzelnen Fällen mit kleinen ductalen Durch-

messern durch einen dicken Katheter verschlossen werden konnte, so dass für

kurze Zeit normale hämodynamische Verhältnisse bestanden [119].

Einleitung 21

In den folgenden dreissig Jahren wurden kathetertechnische Systeme

verschiedenster Formen, Materialien und Methoden für den permanenten Ver-

schluss des persistierenden Ductus arteriosus entwickelt, deren grundlegende

Vertreter sich nach Wirkung grob in fünf Gruppen unterteilen lassen:

A. Schaumpfropfen-Techniken

Porstmann Ivalon-Plug

Ivalon-Schirmpfropfen

Botallooccluder

Monoblock occluder

B. Doppel-Patching -Techniken

Rashkind PDA-Occluder-System

Doppel-Ballon-Verschluss

Adaptierte ASD-Verschlüsse: -Lock clamshell occluder

-Sideris buttoned occluder

C. Ballon-Entfaltungs-Verschlüsse

Constricted stent occluder

Stent-Sleeve-Occluder

D. Thrombosierungstechnik

Gianturco Coils (Edelstahl-Spiral-Federn)

Gianturco-Grifke occluder

E. Flussreduktion /Sekundäre Thrombosierung

Iatrogene Thrombosierung

Tulip self-expanding occluder

Einleitung 22

A. Schaumpfropfen-Techniken

Nach Versuchen in vitro und in vivo (tierexperimentelle Überprüfungen), in

denen verschiedene Materialien und Techniken getestet wurden, entschieden

sich Porstmann und Wierny 1967 für einen Pfropfen aus Ivalon (Schaumstoff

aus Polyvinylalkohol), um mit dem klinischen Einsatz zu beginnen. Durch ein

eingebautes Drahtgestell erhielt der Pfropfen konusförmige Gestalt. Behandelt

wurden 218 Patienten (Alter zwischen 5-62 Jahre) mit ductaler Persistenz,

wobei erste Anwendungen in Allgemeinnarkose, alle späteren in Lokal-

anästhesie durchgeführt wurden.

Für den Eingriff wurde der Pfropfen nach Darstellung des Ductus auf die

gewünschte Grösse zugeschnitten, und an der arteriellen Seite einer

arteriovenösen Draht-Schlinge, die über einen Hilfskatheter von der A.

femoralis via Ductus in das rechte Herz bis in die Vena femoralis vorgeschoben

wurde, befestigt und über diese mit Hilfe eines Katheters in den Ductus

gepresst. Mit diesem System können Patienten behandelt werden, deren

Ductus konusförmig und im Durchmesser kleiner als die Femoralgefässe ist,

der Applikator benötigt jedoch Katheterdurchmesser von mindestens 14F und

ist damit nur im Erwachsenen anwendbar [119, 120, 181].

Ein modifiziertes Modell wurde 1971 von Leslie et al. beschrieben und in

dreizehn Hunden getestet. Hierbei handelte es sich um einen zylindrischen

Ivalon-Pfropfen (Polyvinylschaum) mit Edelstahlgerüst, welches sich zu einem

Schirm entfaltetet und dessen Drahtbeinchen die Gefässwand penetrieren, um

zusätzlichen Halt zu erreichen. Er wird, in eine Einführkanüle aus Edelstahl

eingeführt, transarteriell durch einen 12F Katheter zum Ductus vorgeschoben

und dort entlassen. An der Schirmspitze ist ein Führungsdraht verankert, der

bei unbefriedigendem Sitz eine Replatzierung des System durch Zurückziehen

in den Katheter möglich macht [84].

Einleitung 23

Der 1981 von Saveliev et al. kreierte Botallooccluder stellt eine Variante des

Porstmann-Plugs dar, bei dem der konische Pfropfen aus Polyvinylalkohol-

Schaum mit einem Edelstahlrahmen besteht. Bei Platzierung des

Botallooccluders (vier mögliche Grössen, Einführsysteme je nach Occluder-

grösse zwischen 10F und 16F) wurde auf die arteriovenöse Schlinge verzichtet,

hier erfolgte der Verschluss nach Darstellung des Ductus transvenös über einen

Zugang der rechten Femoral- oder der linken Subclaviavene. Über das rechte

Herz wurde eine Einführschiene durch den Ductus geführt und der Pfropfen

mit dem grösseren Ende voran herausgeschoben. Bis 1992 wurden 273

Patienten im Alter über zwei Jahre behandelt [142, 168].

Echigo et al. berichteten 1990 von in vitro Studien über ein neues

Verschlusssystem aus Polynorbonene, einem Formerinnernden Polymer (aus

Hydrocarbon mit Molekulargewicht über 3 Millionen und einer Glasüber-

gangstemperatur von 35° C), welches sich aus einer Scheibe und einem Konus

zusammensetzt. Dieser wird mit Hilfe eines Pusherkatheters über den

Platzierungsdraht, der durch einen 12F Führungskatheter transvenös über das

rechte Herz und den Ductus bis in die Aorta descendens vorgeschoben worden

war, bis in den Ductus geschoben und durch heisses Wasser (45° C) zur

Entfaltung gebracht [34].

B. Doppel-Patching-Techniken

Bei dem urprünglichen 1977 von Rashkind entwickelten Verschlusssystem

handelte es sich um eine Polyurethanscheibe, die durch drei Drahtbeinchen mit

Häkchen im Ductus aufgespannt wurde [127]. Seit dieser Zeit wurden

verschiedene Formänderungen vorgenommen. Heute wird das Rashkind-PDA-

Occluder-System (USCI) maschinell gefertigt und kommerziell vertrieben. Aus

dem einfachen Schirmchen wurden Doppelschirmchen aus zwei sich gegen-

überliegenden Polyurethanscheiben, die durch je drei Stahlfederbeinchen

ausgespannt werden. Diese sind in zwei Grössen erhältlich, die über 8F bzw.

11F Einführsysteme transarteriell platziert werden und vor Dekonnektion

durch Zurückziehen in den Platzierungskatheter replatzierbar sind [1, 115].

Einleitung 24

Ein weiteres Verschlusssystem dieser Gruppe war das 1984 von Warnecke

beschriebene Doppel-Ballon-System für den transvenösen Verschluss des PDA.

Dabei handelte es sich um dreilumigen Katheter (5F oder 6F) mit einem an der

Spitze befestigten Doppelballon. Nach Aufblasen des distalen positionierenden

Ballons wird der proximale Verschluss-Ballon im PDA platziert und mit

Radiopaque Silikon bis zur gewünschten Grösse aufgefüllt. Das System wurde

in 21 Hunden getestet [174].

Durch leichte Abwandlung zweier bis dato erfolgreich eingesetzter ASD-

Verschlusssysteme wurden diese auch für den Verschluss des PDA modifiziert:

So wurde als Abwandlung des oben beschriebenen Rashkind-PDA-Occluder-

System über ein doppelt aufgehängtes Schirmchen (double-hinged „clamshell“

umbrella device) als Verschlusssystem für Vorhofseptumdefekte berichtet, dass

nach Modifikation 1989 von Lock et al. für den PDA-Verschluss genutzt wurde

[89]. Bei dem von Sideris et al. vorgestellten „buttoned Occluder“ handelt es

sich um zwei Polyurethan-Rhomben mit einem Teflonbeschichteten

Drahtskelett. Für die Platzierung wird ein Rhombus nach Vorschieben im

Platzierungskatheter (7F) über die Arteria Pulmonalis und den Ductus in der

Aorta entfaltet und den Ductus verschliessend in die aortale Mündung

gezogen. Eine am Rhombus angebrachte Fadenschlaufe wird verknotet und

bildet so den Knopf („button“), der in ein am zweiten Rhombus angenähtes

Knopfloch („buttonhole“) aus Gummi geknüpft wird und an der pulmonalen

Seite zu liegen kommt [154]. Rao et al. berichteten über die Verwendung des

Systems für den ductalen Verschluss [125, 126].

C. Ballon-Entfaltungs-Verschlüsse

Über vier verschiede Variationen eines neu entwickelten, tierexperimentell

getesteten Verschlusssystems wurde 1993 von Nazarian et al. berichtet. Hierbei

handelte es sich um verschiedenartig geformte Edelstahl-Stents, die mit

Goretex überzogen worden waren.

Einleitung 25

Über eine 9F Einführschleuse in den Carotiden wurden sie mit einem

Führungsdraht auf einem 8mm Ballonkatheter (5,8F) in den Ductus geführt

und mit Hilfe des Ballons entfaltet [106].

Moss et al. stellten 1994 einen in vivo und tierexperimentell getesteten Ballon-

entfalteten Stentverschluss vor, bei dem ein entfaltbarer Palmaz-Stent mit

medizinischem Silikon bedeckt wird, der sich am Ende zu einer blinden Spitze

verjüngt. Auch dieses Modell wird auf einem 5F Angioplastie-Ballon (5-8 mm)

mit Hilfe eines Führungsdrahtes durch eine 10F Einführschleuse in der

Femoralarterie (bzw. A. carotis communis) im Ductus platziert und dort

geweitet [103].

D. Thrombosierungstechniken

Spiralfedern zur Embolisation von Gefässen (Coils) wurden erstmals 1975 von

Gianturco vorgestellt [44]. Diese zu Federn mit Formerinnerungsvermögen

gewendelt chirurgischen Stahldrähte, die im Verlauf vielfach in Grösse und

zusätzlicher Ausstattung mit Fäden (Wolle und Dacron) modifiziert wurden,

können gestreckt in einen Katheter geschoben werden und nehmen nach

Entlassung aus diesem immer wieder ihre Federform an. Sie wurden zur

Unterbrechung arteriovenöser Fisteln und angiomatöser Malformationen sowie

zur Devaskularisierung von Tumoren verwendet. Cambier nutzte sie 1992

erfolgreich für den Verschluss kleiner (< 2,5 mm) persistierenden Ductus

arteriosus. Der Coil wird über einen venösen Zugang in der Femoralarterie

durch einen 5F Judkins Katheter platziert. Nach Vorschieben der Katheterspitze

bis zum aortalen Eingang wird ein weicher Führungsdraht in die

Pulmonalarterie geführt, um ein Passieren des Katheters zu erleichtern. Nach

angiografischer Darstellung wird die erste Schlinge des geeigneten Coils in der

Pulmonalarterie entlassen, während die übrigen Schlinge im Ductus oder der

aortalen Ampulle freigesetzt werden [14]. Seither wurden singuläre oder

multiple Coils in verschiedenen Grössen für den ductalen Verschluss genutzt

[65, 87, 135].

Einleitung 26

Heute werden Coils in vielen Modifikationen von Grösse, Material, Form und

Abwurfsystemen angeboten, deren wichtigste Vertreter im folgenden

dargestellt werden sollen. Replatzierbarkeit wurde durch den (Jackson) „Cook

detachable Coil“ ermöglicht, der nach Freilassung in den Katheter

zurückziehbar war.

Das Ergebnis vieler verschiedener Ansätze der Coilverbesserung war der Duct-

Occlud pfm coil, der sich durch eine doppelkonusförmige Sekundärstruktur

(„Diabolo-Konfiguration“) von bisherigen Coils unterschied. 1996 berichteten

Tometzki et al. über ihre Erfahrungen mit beiden Coilarten [161, 162, 167].

Weiterhin limitierend in der Therapie grösserer Ducten war die Problematik

der fehlenden Steifigkeit des Coils, die mit zunehmendem Durchmesser

exponentiell abnimmt. Um die hier wirkenden Kräfte zu erkennen und zu

beschreiben nehme man zur Vereinfachung eine Feder aus einem singulären

Draht mit konstantem Durchmesser an, um folgende Gleichung zu erstellen:

XF

DndGC 3

4

(C=Federkonstante oder Steifheit der Feder; G= Scherkonstante entspricht

1/E=Young Konstante; d=Durchmesser des Primärdrahtes; n=Anzahl der

elastischen Windungen; D=Durchmesser der Federwindungen; F=Kraft;

X=Auslenkung; siehe Abb. 1)

Einleitung 27

Abb 1: Die oben angegebene Gleichung beschreibt, dass mit gleichbleibendem Material (G) und Durchmesser des Primärdrahtes (d) eines Coils, eine Vergrösserung des Ducrhmessers der Federwindungen (D) zu einer exponentiellen Verkleinerung der Federkonstanten in der 3. Potenz führt. Umgekehrt bewirkt eine Versteifung des Coils durch Zunahme des Durchmessers des Primärdrahtes (d) eine exponentielle Zunahme in der 4. Potenz (1). Eine Hlabierung (n/2) der Anzahl der elastischen Windungen (n) bei gegebener Länge eines Coils führt zu einer Verdoppelung der Federkonstanten (2). Damit wird Ruam geschaffen, zwei gleichartige Coils in einer Doppel-Helix-Konfiguration ineinander zu drehen (3). In summa vervierfacht sich durch diese Konfigurationsänderung die federkonstante oder Steifigkeit eines Coils.

Einleitung 28

Aus dieser Gleichung lässt sich ableiten, dass bei gleichbleibendem Material (G)

und Durchmesser des Primärdrahtes (d) eine Vergrösserung des Durchmessers

der Federwindungen (D) zu einer exponentiellen Verkleinerung der Federkon-

stanten in der dritten Potenz führt und umgekehrt eine Versteifung der Feder

durch Zunahme des Durchmessers des Primärdrahtes (d) eine exponentielle

Zunahme der Federkonstanten in der 4. Potenz bewirkt. Überträgt man diese

Erkenntnisse auf den Coil, so lässt sich bei suffizienter Steifigkeit der inneren

Windungen eine ungenügende Steifigkeit der äusseren ableiten. Eine Verstei-

fung des Coils, beispielsweise durch Nutzung eines dickeren Kerndrahtes,

bewirkt aber neben Versteifung der äusseren Windungen auch die der inneren,

die grosse Kräfte bei der Manipulation der kleinen Windungen erfordert.

Durch selektive Versteifung der äusseren Windungen wurde mit Einsetzen

zusätzlicher Kerndrähte beim grossen pfm-Coil in Doppelhelixkonfiguration

dieses Problem zu lösen versucht. Grabitz et al. berichteten 1997 über die

tierexperimentellen Ergebnisse einer Versuchsreihe, in der mit diesen selektiv

versteiften Doppelhelix-Coils (einzelner oder multipler Einsatz) grosse PDA

(> 6 mm) verschlossen wurden [49, 168].

1989 wurde der Gianturco-Grifka-Occluder entwickelt, bei dem es sich um

einen Nylonsack (1,3 x 2,0 cm) handelt, an dessen distalen Ende ein dünnes

Querbälkchen fixiert ist. Der Sack wird, durch ein Nylonfädchen am distalen

Ende eines 4F Katheters befestigt, in eine 7F Hülse geschoben und über ein 10F

Katheter platziert. Nach Zurückziehen von Katheter und Hülse wird das

Querbälkchen horizontal als Widerlager in den Gefässabgang geklemmt und

das Säckchen mit einem flexiblen Führungsdraht gefüllt, bis er einen leichten

Druck auf die Gefässwand ausübt. Durch die Möglichkeit den Fülldraht

beliebig oft zu entfernen wird das System repositionierbar. Magal berichtete

1988 über eine Versuchsreihe, in der das Device zehn Hunden in die linke A.

carotis communis implantiert worden war [92]. Nach weiteren

Tierexperimenten [54] wurde es 1996 erstmals für den Verschluss einer

ductalen Persistenz im Kind (Alter zwei Monate) genutzt [55].

Einleitung 29

E. Flussreduktion/Sekundäre Thrombosierung

1995 wurde ein neuer selbst-aufweitender Occluder-Typ von Pozza et al.

entwickelt und tierexperimentell getestet, der aus konisch geformtem

Edelstahldraht mit vier zirkulären Häkchen am sich weitenden Ende besteht,

die einen sicheren Halt im Ductus unterstützen. An der Spitze ist ein

endgesichertes Stilett befestigt, um eine Repositionierung möglich zu machen.

Nach Einbringen des kollabierten Verschlusssystems in eine trichterförmige

Einführhülse aus Teflon wird die Spitze mit dem Stilett konnektiert und das

gesamte System durch einen 6F Platzierungskatheter transvenös über das

rechte Herz und den Ductus in die descendierende Aorta geführt. Kurz vor

dem ductalen Eingang wird nach leichtem Zurückziehen des Katheter das

Verschlusssystem in den Ductus gezogen und, bei befriedigendem Sitz und

durch die Häkchen gefestigt, abgeworfen [122].

Ein ähnliches Prinzip wies das 1996 von Sharafuddin et al. vorgestellte „Self-

expanding-PDA-Occluder“ auf. Dieses im Tiermodell getestete

Verschlusssystem ist ein zylinderförmiges selbst-aufweitendes Drahtnetz mit

einer flachen Befestigungsscheibe, das aus etwa 72 feinen Nitinol®-Drähten

gewoben und fakultativ mit Polyester ausgekleidet ist. Über einen 6F

Platzierungskatheter wird das System durch einen steifen Führungsdraht

ebenfalls transvenös bis in die descendierende Aorta vorgeschoben und nach

Entlassen der Befestigungsscheibe in den Ductus gezogen, wo es sich nach

Entfernen des Einführsystems aufweitet. Auch bei diesem System ist eine

Repositionierung so lange möglich, wie die Verbindung zum Führungsdraht

besteht [150].

In den dreissig Jahren des kathetertechnischen PDA-Verschlusses wurden viele

innovative Techniken vorgestellt, von denen einige speziell für den Verschluss

der ductalen Persistenz [34, 49, 54, 55, 84, 92, 103, 106, 119, 120, 122, 127, 142,

168, 181], andere jedoch primär für ASD- [89, 125, 126, 154] oder

Gefässverschlüsse [14, 44, 65, 87, 135] entwickelt wurden.

Einleitung 30

Durch das Aufkommen neuer Ideen wurden viele ältere Systeme durch

verbesserte ersetzt, andere in ihrer Effektivität bestätigt.

Weitere Verbesserungen müssen folgende Kriterien erfüllen [mod. nach 150]:

kleinkalibriges Einführsystem (möglichst 6F)

transvenöse Platzierung

technisch einfache Platzierung

biokompatibles Material

formvariabel für die Nutzung in verschiedenen PDA-Formen und -

Grössen

Replatzierbarkeit, d. h. bergungsfreundliches repositionierbares Design

sicherer Befestigungsmechanismus (Minimierung des

Embolisationsrisikos)

umgehender und kompletter Verschluss um Hämolyse und bakterieller

Endokarditis vorzubeugen

niedrigere Gesamtkosten im Vergleich mit chirurgischem Eingriff

MRT-Kompatibilität

In der Gruppe der Schaumpfropfen-Techniken wurde die Handhabung

gegenüber dem ursprünglichen Pfropfen, der über eine arterio-venöse Schlinge

platziert wurde erleichtert. Dennoch werden sowohl die transarteriell als auch

die transvenös nutzbaren Systeme wegen der sehr grosskalibrigen Einführsys-

teme und ihrem Potential für Komplikationen wie Hämorrhagien, arteriellen

Stenosierungen und Embolisationen nicht allgemein akzeptiert [141, 164, 181].

Der Rashkind-Occluder war in vielen Ländern Methode der Wahl, dennoch

wird es wegen seiner Nachteile zunehmend weniger genutzt. Zum einen

benötigen sie für die Platzierung Einführsysteme grossen Kalibers (8F und 11F),

was sie für die Nutzung in Säuglingen unbrauchbar macht [1, 115, 127].

Einleitung 31

Ungünstig ist auch die nachgewiesene Lernkurve, die einer guten Platzierung

vorausgeht [53] sowie die Limitierung auf zwei Schirm-Grössen, so dass kleine

Ducten nicht verschlossen werden können, solange sie nicht durch Ballon-

dilatation erweitert wurden [1]. Ein weiterer Grund ist die mit diesem System

assoziierte Restshuntrate (nach einem Jahr 20-34%), die nach längerem Follow-

up und Einsetzen eines zweiten Devices auf unter 10% fällt [68]. Eine weitere

Limitierung erfährt dieses System durch die potentiell gefährliche Komplika-

tion der Embolisation in systemische oder pulmonale Arterien. In diesem Fall

kann die interventionelle Bergung zu Verletzungen der Femoralarterien mit

anschliessenden Blutungen oder Verschluss führen. Bei pulmonaler

Embolisation ist die Bergung zwar grundsätzlich möglich, jedoch ist wegen der

Grösse der Schirmchen eine umgehende Entfernung indiziert, da es zur

Verlegung der grossen pulmonalen Gefässe kommen kann [31]. Eine weitere

zwar seltene Komplikation ist die Hämolyse bei Implantation (insbesondere bei

Implantation eines zweiten Schirmchens) [61]. Ausserdem kann es beim Kind

zu einer teilweisen Obstruktion der linken Pulmonalarterie oder der Aorta

durch ein 17mm-Schirmchen kommen [36]. Dazu kommen die im Vergleich

zum chirurgischen Vorgehen die hohen finanziellen Belastungen. [52].

Diese Problematik fand sich auch bei anderen Verschlusssystemen, wie

beispielsweise Botallooccluder, Clamshell-umbrella oder „buttoned-Occluder“,

so dass sie keinen ausgedehnten klinischen Studien unterzogen wurden.

Wie beschrieben werden die ursprünglich von Gianturco für die

Gefässembolisation entwickelten Coils seit 1992 für den ductalen Verschluss

genutzt [14, 44].

Zunächst wurden sie nach anfänglichen Komplikationen wie Embolisationen,

unsicherem Halt, nicht ausgereiften Abwurfmechanismen etc. für die Therapie

sehr kleiner Ducten genutzt, später wurden auch vermehrt grössere Ducten

( 5 mm) durch den Einsatz multipler Coils verschlossen [14, 65, 87, 135].

Einleitung 32

Coils haben gegenüber anderen Systemen, wie beispielsweise den Schirmchen,

verschiedene Vorteile. Abgesehen von der Notwendigkeit gewisser katheter-

technischer Erfahrungen des Operateurs ist die Platzierungstechnik im

Vergleich zu anderen Verschlusssystemen einfacher Handzuhaben und somit

leicht zu erlernen. Durch den Einsatz kleinkalibriger Einführsystemen von 4-5F

ist diese Verschlussmethode auch für die Therapie von Säuglingen geeignet.

Ein wohl wichtiger Vorteil des Coils liegt im Kostenvergleich mit anderen

interventionellen Verschlussverfahren oder einem chirurgischen Eingriff [37].

Die Kosten für den Verschluss durch Coils liegen in der Regel 10% unter denen

des Einsatzes von Schirmchen. Ausserdem eignen sich die in verschiedenen

Grössen angebotenen Coils für den Verschluss von mindestens 90% aller

ductalen Persistenzen, deren Morphologie eine Rolle bei der Wahl des

geeigneten Verschlusssystems spielt. In mehreren Studien durch verschiedene

Gruppen wurden die unterschiedlichen ductalen Formen morphologisch und

nach ihrer Lage zu benachbarten Strukturen klassifiziert und die Eignung des

Verschlusses durch Coils untersucht. Die Studien ergaben, dass Coils

grundsätzlich für den Verschluss aller Ductus-Typen genutzt werden kann [79,

104, 183], wobei eine Verschlussrate von 87-100% beobachtet wird [63, 183].

Repositionierbarkeit und Möglichkeit der interventionellen Bergung bei

Komplikation der Embolisation [49, 155] machen den Coilverschluss zum

„idealen Verschlusssystem in der Mehrheit der Patienten mit ductale Persistenz

[114]“ [41, 63, 65, 79, 87, 101, 104, 183]. Mit dieser einfachen sicheren und

kostengünstigen Technik ist es möglich vor allem kleine Ducten zur Prävention

bakterieller Endokarditiden effektiv zu verschliessen.

Es ergibt sich die Notwendigkeit weiterer Studien, den interventionellen

Verschluss persistierender Ducten durch Coils noch zu verbessern durch:

Verwendung biokompatibler Materialien

Änderung der Sekundärstruktur um einen effektiven Verschluss grosser

Ducten mit singulären Coils zu erreichen

MRT-Kompatibilität für Reduktion der Strahlenbelastung (Verschluss

und Verlaufskontrolle)

Fragestellung 33

3. Fragestellung

Ziel der vorliegenden Versuchsreihe ist es, ein neues PDA-Verschlusssystem

aus Nitinol® in einem chronischen ovinen Tiermodell des grossen hämodyna-

mischen PDA zu evaluieren.

Dabei sollen folgenden Kriterien berücksichtigt werden:

Praktikabilität der Anwendung (Minimierung von

Komplikationsrisiken, z. B. Embolisation)

Effektivität für den Verschluss des grossen PDA (minimaler innerer

Durchmesser 6 mm) bei Anwendung eines singulären Coilsystems

Infektionshäufigkeit

Biokompatibilität unter Berücksichtigung makroskopischer und

histologischer Reaktionen auf das implantierte Fremdmaterial wie

Entzündungszeichen oder Fremdkörperreaktionen und

Endothelüberwachsung des implantierten Fremdmateriales

Material und Methodik 34

4. Material und Methodik

4.1. Verschlusssystem und Applikationsapparat

Das PDA Verschlusssystem wurde vollständig aus einer Nickel-Titanlegierung

(Nitinol®) hergestellt. Es wird aufgebaut aus einem Nitinol®draht mit einem

Durchmesser von 0,25 mm, der um drei vorgeformte Kerndrähte gewendelt

wird. Diese bestehen aus zwei 6 cm langen runden Drähten von 0,2 mm

Durchmesser und einem Flachdraht mit den Kantenlängen 0,3 und 0,12 mm,

der sich über die gesamte Länge des Coils von 12-24 cm erstreckt und wodurch

insbesondere die in den äusseren Windungen zusätzlich benötigte Steifigkeit

erreicht wird (Abb. 2).

Abb. 2: Mikroskopische Darstellung der Kerndrähte im Querschnitt ((2x rundes Profil, 1x rechteckiges Profil) (Schleifschnitt-Technik, Toluidinblau-Färbung, Vergrösserung 50fach (Tier #5)))


Bei den ersten beiden eingesetzten Coils wurde lediglich ein (Tier #1) bzw. drei

(Tier #2) runde Kerndrähte verwendet. Der gewickelte Coil wird in eine

doppelkonusförmige Sekundärstruktur mit 8-13 Windungen gebracht, die

einen Aussendurchmesser von 6-12 mm und einen minimalen inneren

Durchmesser von < 1 mm aufweist. Eine Pfropf- bzw. Glockenform wird

erreicht durch eine Abwandlung des Doppelkonuscoils, indem der zweite

Konus durch Rückwindung den ersten umfasst (Abb. 3+4).

Abb. 3: Makroskopisches Bild eines Nitinol®-Coils in Pfropfform (li.) und separater Kerndraht (re.)


Abb. 4: Makroskopische Darstellung „rückwärts gewickelter Coils“

Die anschliessende Behandlung bei 600° C bewirkt ein Formerinnerungs-

vermögen des Coil, das ihn auch nach Streckung zurück in seine Glocken- oder

Pfropfform bringt. Die Steifigkeit der äusseren Windungen wird durch die

Anzahl und Konfiguration der gewählten Kerndrähte erreicht. Diese werden an

der Spitze des Coils zusammengeführt und verschweisst. Am proximalen Ende

des Coils wird eine kleine Öse ausgebildet, die der Verbindung mit dem

Widerhaken des Vorschubsystems dient. Das Vorschubsystem besteht aus

einem zum Coil gewickelten 90 cm langen Edelstahldraht, der als Pusher dient

und einem 110 cm langen Kerndraht aus einer Nickel-Titan-Legierung (Titanol-

Nitinol®) von 0. 35 mm Durchmesser. Dieser ist für die Sicherung des Nitinol®-

Coils am distalen Ende mit einem kleinen Haken versehen, der sich bei Austritt

aus dem Katheter öffnet und so den Coil entlässt. Für die Platzierung des Coils

wird ein 5F oder 6F Teflon Katheter mit einer Länge von 60 cm mit distaler

Markierung gewählt (Abb. 5).


Abb. 5: Makroskopische Darstellung „rückwärts gewickelter Coils“ mit Platzierungskatheter


Abb. 6: Schematische Darstellung des Nitinol®coils in Dopplknusform mit Platzierungskatheter (expandiert)

Für die Vorbereitung wird der Coil in ein kleines

Katheterstück eingezogen, so dass nur noch eine kleine

Spitze mit der proximalen Öse herausragt. Diese wird im

Haken des durch den Platzierungskatheter geführten

Vorschubsystems verankert. Dann wird der Haken

zurück in den Katheter geschoben und der Schubdraht

proximal mit einem Block verschraubt, der einen

ungewollten Abwurf des Coils durch Vorschieben des

Hakens über das Ende des Katheters hinaus vermeidet.

Der gesamte Coil kann nun in den Platzierungskatheter

geschoben werden. Bei Herausschieben aus dem

Katheter nimmt der Coil wieder seine durch die Wärme-

behandlung vorgegebene dreidimensionale Struktur an.

Er ist so lange im Katheter verschieblich wie die Öse im

Haken des Vorschubdrahtes verankert ist und damit der endgültige Abwurf

des Coils verhindert wird (Abb. 6).

4.2. Tierversuche

4.2.1. Tiermodell des PDA

Die Tierversuche waren nach §8 des Tierschutzgesetztes von der

Bezirksregierung in Köln genehmigt. Sie wurden in den Räumlichkeiten des

Zentrallabors für Versuchstierkunde des Universitätsklinikums in Aachen

unternommen, die veterinärmedizinische Betreuung ausserhalb der eigent-

lichen Untersuchungen erfolgte durch die Mitarbeiter des Institutes für

Versuchstierkunde.


Alle Herzkatheteruntersuchungen und -interventionen erfolgten in Intuba-

tionsnarkose und unter sterilen Bedingungen. Ausser einer Heparinisierung

der Spülflüssigkeit (2 IE/ml physiologische Kochsalzlösung) wurden keine

Antithrombotika appliziert. Eine antibiotische Prophylaxe oder Therapie

wurde nicht durchgeführt. Für die Durchleuchtung stand ein digitaler C-Bogen

(BV29 Phillips B. V. , Niederlande) zur Verfügung, diese erfolgte in der Regel in

latero-lateraler Projektion, gegebenenfalls wurde zusätzlich eine um je 25° nach

craniocaudal und frontal gekippte Projektion hinzugezogen.

Als Versuchstiere wurden neun Lämmer (Morino-Mix), die in der Abteilung

für Versuchstierkunde, Universitätsklinikum Aachen gezüchtet wurden, im

Alter von 24 bis 36 Stunden herangezogen.

Die Einleitung der Narkose erfolgte über eine Maske durch Anflutung von 4%

Halothan mit 40% O2 in Lachgas. Nach Erreichen der entsprechenden

Narkosetiefe wurde die Tiere mit einem nicht blockbaren Tubus (Vygon,

Grösse Ch4-6) intubiert und mit einem Lachgas-Sauerstoffgemisch und 0,4-

0,8% Halothan beatmet. Die Versuchstiere wurden in Rechtsseitenlage auf dem

Durchleuchtungstisch gelagert. Die Kreislaufüberwachung erfolgte klinisch

und pulsoximetrisch, während der Säure-Base-Haushalt über Steuerung der

Beatmung im physiologischen Bereich gehalten wurde.

Für die Dilatation des nativen Ductus wurde die linke Vena jugularis externa

des Lammes punktiert und ein 6F Einführsystem eingebracht. Nach fakulta-

tiver Druckmessung wurde ein pädiatrischer Ballonkatheter mit einem Durch-

messer von 8mm (20 cm Länge, Dr. Osypka GmbH, Grenzach) via rechten

Vorhof und rechten Ventrikel bis zum Ductus vorgeschoben, mittig platziert

und dort über 10 min dilatiert. Eine Kontrolle der Ductussituation post dilata-

tionem erfolgte über die Passierbarkeit des Ductus bei Durchziehen des

Ballons. Fakultativ wurde das Ergebnis angiografisch dokumentiert.


Nach Abschluss der Dilatation wurde die Narkose ausgeleitet. Bei ausrei-

chender Eigenatmung wurde in Inspiration extubiert, um eine Aspiration zu

vermeiden. Nach Beenden der Narkose wurde das Lamm unter einer Wärme-

lampe weiter beobachtet und kardiorespiratorisch überwacht. Anschliessend

wurde das Lamm zurück zum Mutterschaf gesetzt.

Eine zweite Dilatation des Ductus arteriosus erfolgte unter gleichen Bedin-

gungen fünf bis sechs Tage später, wobei Ductussituation und Masse angio-

grafisch dokumentiert wurden.

Zeigte sich in der Kontrollangiografie nach weiteren 5-6 Tagen eine umschrie-

bene Einengung des pulmonalen oder aortalen Eingangs des PDA oder ein

minimaler innerer Durchmesser < 6 mm, so wurde eine weiteres Mal dilatiert.

(Tab. 4.2.1.)

Tier Geb.- gew [kg]

Geschl. Anzahl Dilat.

Alter bei Implant.

[d]

Gew. bei Implant.

[kg]

Intervall zw. letzter Dil. und

Implant. [d]

PDA MID[mm]

PDA Länge [mm]

Qp/Qs bei

Implant. 1 4, 6 W 3 63 15, 3 43 6 11 1, 8

2 6, 4 M 3 36 18 20 7, 5 11 2, 2

3 7, 2 W 2 33 20 24 7 11 2, 1

4 5, 9 W 3 44 19 22 7 9 2, 1

5 5, 8 M 3 23 13 4 6, 25 10 1, 7

6 5, 4 W 3 24 12, 5 7 8 10 2, 2

7 4 M 3 29 12, 6 12 8 11 2, 7

8 6, 6 W 2 24 12, 5 15 6, 1 11 1, 7

9 4, 7 M 3 36 14, 6 12 8 13 1, 9

Anzahl 9 9 9 9 9 9 9 9

MW 5, 6 2, 8 34, 7 15, 3 17, 7 7, 1 10, 8 2

Max. 7, 2 3 63 20 43 8 13 2, 7

Min. 4 2 23 12, 5 4 6 9 1, 7

Tab. 4.2.1.: Dilatationen und PDA-Dimensionen bei Implantation (MID=minimaler Innendiameter)


4.2.2. Interventioneller Verschluss des PDA

Die Implantation der Nitinol®-Coils wurde vier bis 43 Tage nach der letzten

Dilatation vorgenommen. Die Versuchstiere wurden klinische untersucht und

nach Prämedikation mit Atropin und Ketamin Tiere mit einem blockbaren

Tubus (Vygon, Grösse Ch5-8) intubiert und ventiliert. Im weiteren Verlauf

galten für die Sterilität und das Fortführen der Narkose die gleichen

Bedingungen wie bei den vorher gehenden Herzkatheteruntersuchungen.

Zusätzlich wurden die Schafe hier zur Überwachung mit einem EKG ver-

bunden und Oximetrie für eine Shuntkalkulation erstellt.

Bei Implantation wird das Schaf für die Aortografie mit einer 8F Einführ-

schleuse in der Vena jugularis externa, und zusätzlich mit einer 4F Einführ-

schleuse in der Arteria femoralis versorgt.

Nach Demonstration der Lokalisation und Grösse des Ductus wird der

Platzierungskatheter (F6-Teflon) über den venösen Zugang via rechtes Herz

und Ductus arteriosus in die descendierende Aorta vorgeschoben. Hier werden

die ersten zwei Windungen des Coils freigesetzt und anschliessend das

gesamte System mit diesen Windungen in den Ductus gezogen. Das verblie-

bene Coilmaterial wird dann, durch die versteiften äusseren Windungen in der

aortalen Ampulle des Ductus fixiert, langsam bis auf die beiden letzten Win-

dungen aus dem Katheter entlassen. Diese werden durch leichten Zug am

gesamten System in der pulmonalen Ampulle des Ductus freigesetzt, so dass

eine optimierte Festigung des Coils erreicht wird.

Bei unbefriedigender Platzierung kann der Coil in den Katheter zurückgezogen

und der Vorgang wiederholt werden. Wird der Coil während dieses Manövers

wiederholt nach pulmonal durchgezogen, so wurde ein zu kleiner Coil gewählt

und der Eingriff sollte mit einem grösseren Coil fortgeführt werden.


Lässt sich der Coil nach guter Platzierung auch durch leichten Zug nicht

zurückziehen, so wird eine Angiografie durchgeführt, die im Idealfall einen

Verschluss des Shuntes oder eine Reduktion der Durchflussmenge aufzeigen

sollte, die einen späteren Verschluss wahrscheinlich macht. Erst nach Erfüllen

dieser Kriterien wird der Coil abgeworfen.

30 und 60 Min. nach Implantation werden Sitz und hämodynamische Wirksam-

keit des Coils erneut angiografisch dokumentiert (Tab. 4.2.2.). Nach Entfernung

der Katheter und Einführsysteme wird die Anästhesie beendet und die Tiere

wurden nach Extubation und Beobachtung in stabilem Zustand zurück in Ihren

Stall gebracht.

Nr. Alter bei Implant

[d]

Gew. bei Implant.

[kg]

PDA MID [mm]

PDA Länge [mm]

Qp/Qs bei

Implant.

Konfig. der Kerndrähte

Theor. Dim. des Coils nach

Rekonfig.

PDA-Status nach

Implant. 1 63 15, 3 6 11 1, 8 2xkreisförmig 8x6 geringer

Restshunt 2 36 18 7, 5 11 2, 2 3xkreisförmig 12x10 geringer

Restshunt 3 33 20 7 11 2, 1 2xkreisförmig

1xrechteckig 10x8 kleiner

"Whiff" 4 44 19 7 9 2, 1 2xkreisförmig

1xrechteckig 10x8 Verschlossen

5 23 13 6, 25 10 1, 7 2xkreisförmig 1xrechteckig

9x6 Verschlossen

6 24 12, 5 8 10 2, 2 2xkreisförmig 1xrechteckig

11x8 Verschlossen


11x8 Verschlossen

8 24 12, 5 6, 1 11 1, 7 2xkreisförmig 1xrechteckig

9x6 Verschlossen


12x7 Verschlossen

N 9 9 9 9 9 MW 34, 7 15, 3 7, 1 10, 8 2 Max. 63 20 8 13 2, 7 Min. 23 12, 5 6 9 1, 7 Tab. 4.2.2.: Implantation


4.2.3. Follow-up

Die Schafe wurden einen und vier Tage nach Implantation des Coils klinisch

untersucht.

Die Explantation der Coils erfolgte sieben bis 278 Tage nach Implantation,

dabei wurden die Versuchstiere nach klinischer Untersuchung erneut narko-

tisiert und ventiliert. Um den Ductusverschluss, bzw. den Restshunt bildlich

darzustellen, wurden neben angiografischen Darstellungen teilweise Untersu-

chungen mit Farb-Doppler-Echokardiografisch durchgeführt oder ein Magnet-

Resonanz-Tomogrammes (MRT) erstellt.

Über einen arteriellen Zugang wurde dann die endgültige Ductussituation

angiografisch festgehalten und anschliessend wurden die Tiere durch intra-

venöse Gabe einer Überdosis Barbiturat und eingeschläfert. (Tab. 4.2.3.)

In der anschliessenden Sektion wurden Cor und Pulmo makroskopisch unter-

sucht und der Ductusblock entnommen. Die Befunde wurden fotografisch

dokumentiert.

Bei den Tieren #3, #4, #5, #6 und #8 wurde für die Aufbereitung zur Inspektion

im Rasterelektronenmikroskop die aortale Oberfläche des Ductusblockes ein-

schliesslich der aortalen Coil-Schlinge abgetrennt.

Nr. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Follow-up [d] 278 216 154 58 111 70 45 32 7 Untersuchung Hist Hist. Hist. + REM Hist. + REM Hist. + REM Hist. + REM Hist. Hist. + REM Hist. Tab. 4.2.3.: Follow-up


4.3. Histologie und Elektronenmikroskopie

4.3.1. Gewebeaufarbeitung und Färbung

Für die histologische Untersuchung des Ductusblocks wurde die Trenn-Dünn-

schliff-Technik nach Donath und Breuner (1982) verwendet [32]. Diese Technik

ist eine Methode zur Herstellung dünner Schnitte von nicht schneidbarem

Gewebe. In unserem Fall kann das Präparat nicht geschnitten werden ohne die

Implantat-Gewebe-Übergänge zu beschädigen.

Zunächst wird der Ductusblock zur Fixation für einige Stunden bei einer Tem-

peratur von 4° C in 40%ige Ethanollösung eingelegt, dann über sieben Tage in

70% Ethanol mit täglichem Wechsel der Lösung.

Die Entwässerung der fixierten Präparate erfolgt in aufsteigender Alkoholreihe

(80/96/100% Ethanol), wobei jede Stufe mindestens zweimal täglich gewech-

selt wird. Die Entwässerungsendstufe von 100% Ethanol wird je nach Grösse

des Ductusblocks nach 3-6 Tagen erreicht. Eine Entfettung des Gewebes erfolgt

in den folgenden vier Tagen mit Xylol, welches am zweiten Tag erneuert wird.

Die Arbeitsschritte der Entwässerung und Entfettung werden bei Raumtem-

peratur (25° C) im Vakuum durchgeführt.

Eine Infiltration des Präparates erfolgt bei 4° C im Vakuum in kaltpolymeri-

sierendem Kunststoff auf Methylmethcrylat-Basis, einer speziell zusammenge-

setzten Lösung aus Basislösung 94%ig, Weichmacher 5%ig und Aktivator 1%ig.

Die Infiltration ist in Ihrer Dauer wiederum von der Probengrösse abhängig.

Die Einbettlösung hat die gleiche Zusammensetzung wie die Infiltrations-

lösung. Bei 30° C (Wasserbad) wird das Präparat unter Luftausschluss in einem

kleinen Glasgefäss eingebettet, aus dem es nach Polymerisation problemlos

herausgebrochen werden kann.

Nach kompletter Aushärtung wird der Gewebeblock aus der Einbettform ent-

fernt und der überflüssige Kunststoff mit Sandpapier abgeschliffen, wobei man

eine plane Ebene, parallel zur zukünftigen Schnittebene schafft, um eine glatte

Klebefläche zu erhalten.


Zu den Kriterien für die Auswahl der Schnittebene zählten neben einer annä-

hernd senkrechten Ausrichtung zum ehemaligen Ductusfluss die Gewährleis-

tung einer ausreichenden Anzahl von Schnitten sowie eine aussagekräftige

Menge von Gewebe-Implantat-Grenzflächen pro Schnitt.

Durch Technovit 3040 (Mischungsverhältnis: 2-3 Teile Pulver zu einem Teil

Flüssigkeit) auf einem universellen stabilen Träger fixiert, wird die Oberfläche

des Ductusblockes am Exakt-Mikro-Schleifsystem (Schleifen mit 800er, Politur

mit 2400er und 4000er Körnung) planparallel geschliffen und poliert, um sie

mit lichthärtendem Präzisionskleber (Technovit 7.210 VLC) auf einen Objekt-

träger aufzukleben. Nun können etwa 500-600 m dicke Schnitte vom Ductus-

block abgesägt werden. Gesägt wird an einem Rotationsmikrotom mit einem

Hartmetallmesser, wobei Block und Messer während des Schneidevorgangs

mit Wasser oder einer wässrigen Alkohollösung (30% Ethanol) benetzt wird.

Nach jedem Sägevorgang muss der Block mittels Exakt-Mikro-Schleifsystem

wieder geebnet und poliert werden, um ihn auf einem Objektträger aufbringen

zu können, so dass später die Abstände der einzelnen Schnitte etwa einen

Millimeter betragen.

Die Schnitte werden mittels Exakt-Mikro-Schleifsystem auf die gewünschte

Dicke von etwa 80 m einschliesslich Kleberdicke (etwa 5-10 m) herunter-

geschliffen und glatt poliert.

Anschliessend wird für die mikroskopische Untersuchung routinemässig mit

Toluidinblau angefärbt. Vor Durchführung der Färbung muss das Präparat in

(2-Methoxyethyl)-Acetat entplastet und in absteigenden Alkoholreihen gespült

werden. Für die Färbung wird das Präparat für 15 Min. in 30%iger H2O2

Lösung inkubiert und nach gründlichem Spülen mit Wasser durch kurzes Ab-

wischen getrocknet. Anschliessend wird mit Lösung A und Lösung B gefärbt.


Materialien:

Lösung A: 800 ml Aqua dest. , 8 g Na-Tetraborat und 8 g Toluidinblau,

Lösung B: 200 ml Aqua dest. , 2 g Pyronin-G

Die Lösungen A und B werden 15 Min. mit einem Magnetrührer

gemischt und je zweimal filtriert.

Toluidinlösung:

0, 3 g Toluidinblau

0,25 g Natriumcarbonat,

100 ml Aqua dest.

Die Untersuchung im Rasterelektronenmikroskop (REM) ermöglicht eine

detaillierte Inspektion der Oberfläche. Man nutzt das durch M. von Ardenne

und Knoll realisierte Prinzip, die Oberfläche leitender Materialien mit einem

gebündelten Elektronenstrahl abzurastern. Die dabei entstehenden Sekundär-

elektronen werden genutzt, auf einer Kathodenstrahlröhre ein vergrössertes

Bild des abgerasterten Probenbereiches erscheinen zu lassen.

Die für diese Untersuchung bestimmten Präparate wurden unmittelbar nach

Gewinnung mit physiologischer Lösung (0,9% NaCl) gespült und in

gepuffertem Glutaraldehyd 3%ig bei Raumtemperatur fixiert. Nach einer

Fixationsdauer von mindestens 48 Stunden wurde das zur Stabilisierung der

Probe verwendete Fixationsmedium gründlich in Aqua dest. ausgewaschen. Da

rasterelektronenmikroskopische Untersuchungen nur im Vakuum durchge-

führt werden können und Wasser im Hochvakuum der Mikroskopsäule siedet,

müssen wasserhaltige Gewebe, die zwangsläufig zerstört würden, getrocknet

werden. Um eine Präparatschädigung durch die bei Lufttrocknung entstehende

starke Oberflächenspannung zu vermeiden, wird das Gewebewasser durch

eine Flüssigkeit geringerer Oberflächenspannung substituiert. Für die Dehydra-

tisierung (Wasserstoffentzug) wurden die Proben je eine halbe Stunde in 30, 50,

70, 90 und zwei mal in 100%igem Aceton (Dauer je nach Probengrösse variabel)

gelagert.


Für die Critical-Point-Trocknung (Kritischer-Punkt-Technik) wird das Präparat

aus der letzten Acetonstufe in die Probenkammer überführt. Nach Verschluss

der Probenkammer wird das Druckgas (CO2) eingelassen und nach einer, der

Präparatgrösse entsprechenden Verweildauer (5-30 Min.) so weit abgelassen,

dass die Probe noch von flüssigem Druckgas bedeckt ist. Um eine vollständige

Substitution des Intermediums zu erreichen, wird dieser Vorgang 5-10 mal

wiederholt. Nach Aufheizen der Kammer steigt der Druck langsam an. Bei Er-

reichen des kritischen Punktes, der für CO2 bei 31° C und 73,84 bar liegt, ver-

schwindet der Flüssigkeitsspiegel. Nach Erreichen einer Temperatur von 42° C

und eines Druckes von 90 bar sollte man bis zum Ablassen des Gases ca. 20

Min. warten.

Die Kammer bleibt hierbei beheizt. Nach der Wartezeit wird das Auslassventil

bei eingeschalteter Heizung leicht geöffnet. Die gesamte Auslasszeit sollte 15-10

Min. betragen.

Sofort nach der Trocknung wird die Probe auf den elektrisch leitenden

Präparatträger montiert und durch Kathodenbestäubung (Sputtern) in einer

Sputteranlage mit einer Goldschicht von 300 Å Stärke beschichtet, um

Aufladungen der biologischen Probe zu vermeiden.

Die rasterelektronenmikroskopischen Untersuchungen wurden mit einem

Gerät vom Typ Philips 1000 durchgeführt.

4.3.2. Beurteilung

Bei der histologischen Analyse der Präparate wurden Media und Intima des

Ductus sowie das Einwachsen des Coils und die Reaktion des umliegenden

Gewebes beurteilt.

Die Untersuchung umfasste den Nachweis über den kompletten Verschluss des

Lumens mit Einwachsen des Coils in gut vaskularisiertem fibrösen Gewebe.

Weiterhin wurden Thromben, Verkalkungen oder Zeichen einer Fremdkörper-

reaktion mit inflammatorischen Infiltraten und histiozytären Riesenzellen

evaluiert, die sowohl quantitativ als auch qualitativ beschrieben wurden.


Im Weiteren wurde die Grenzfläche zum aortalen Lumen rasterelektronen-

mikroskopisch beurteilt. Hierbei wurden das Muster der oberflächlichen

Zellschichten und andere nachweisbare Strukturen inspiziert.

Ergebnisse 49

5. Ergebnisse

5.1. Tiermodell des PDA

Die Dilatation des Ductus arteriosus Botalli liess sich in allen Fällen ohne

Komplikationen wie beschrieben durchführen. In der 5-6 Tage nach Abschluss

der zweiten Dilatation erstellten Kontrollangiografie liess sich bei den Tieren #3

und #8 bereits ein Ductus ohne umschriebene Stenosen und einem minimalen

inneren Durchmesser 6 mm darstellen, so dass in diesen Fällen eine dritte

Dilatation nicht unternommen wurde. Bei allen anderen Versuchstieren wurde

auch die dritte Dilatation vorgenommen (siehe Tab. 5.3. und Abb. 7).

Abb. 7: Angiografische darstellung des Ductus arteriosus nach repetetiver Ballon-Angioplastie im neonatalen Lamm

Ergebnisse 50

Bei allen Tieren liess sich eine Persistenz des Ductus arteriosus nachweisen. Die

Versuchstiere fielen in der klinischen Untersuchung am Tage der interven-

tionellen Coilimplantation durch Tachykardie, Überaktivität des Herzens und

teilweise palpatorisch nachweisbares Schwirren praecordial auf.

In allen Fällen war das für den persistierenden Ductus arteriosus typische

kontinuierliche systodiastolische Herzgeräusch auskultierbar.

In der angiografischen Darstellung vor Implantation wiesen die persistierenden

Ducten annähernd tubuläre Form auf und hatten einen minimalen inneren

Durchmessern von 6-8 mm (durchschnittlich 7 mm), die Länge der Ducten

variierte zwischen 9 und 13 mm (durchschnittlich 10,8 mm) (siehe Tab. 5.3.).

5.2. Implantation des Coils

Eine Implantation des Nitinol®-Coils konnte in allen neun Versuchstieren

erfolgreich durchgeführt werden. Die Aorta war in allen Fällen gut über den

Ductus erreichbar und die ersten Windungen liessen sich komplikationslos im

Lumen der Aorta freisetzen. Nach Hineinziehen des Coils in den Ductus und

Entlassung des weiteren Coilmaterials aus dem Platzierungskatheter stellte sich

der Coil durch seine vorgegebene Konfiguration im Ductlumen auf. Bis zum

Erreichen eines optimalen Sitzes wurde der Coil vor seiner endgültigen

Freisetzung bis zu viermal replatziert (Abb. 8).

Ergebnisse 51

Abb. 8: Implantation eines Nitinol®-Coils Angiografie, laterale Projektion, anterior links, cranial oben; A: DA vor Implantation (Lamm #7, Grösse 8x11 mm, Pfeile) B: die steifen dist. Windungen d. Pfropfes platzieren sich am Übergang zw. Aorta und PDA;C: die schwächeren proximalen Windungen obstruieren die aortale Hälfte des DA D: die Aortografie eine Stunde nach Abwurf bestätigt den vollständigen Verschluss

Ergebnisse 52

5.3. Verschluss des Shuntes

In den unmittelbar nach Implantation angefertigten Aortogrammen zeigten die

beiden Versuchstiere, denen ein Coil ohne Flachdraht implantiert worden war,

sowie die zwei weitere Tiere einen Restfluss über den Ductus. In den anderen

fünf Tieren war der Ductus bereits vollständig verschlossen. Während sich bei

einem dieser Tiere in den abschliessenden Darstellungen nach 30 und 60

Minuten ein vollständiger Verschluss beobachten liess, wiesen die ersten drei

Tiere weiterhin einen Restshunt auf (Abb. 8 + Tab. 5.3.).

In der klinischen Untersuchung am Tage der Explantation war bei keinem der

Versuchstiere ein Herzgeräusch auskultierbar.

Abb. 9: Lamm #4, aortaler Aspekt bei 58 Tage nach Implantation, vollständiger Überwuchs des Implantates

Ergebnisse 53

Im Farb-Doppler-Echokardiogramm und der erstellten MRT-Sequenz (Abb. 10)

war lediglich in den Tieren #1 und #2 ein Restfluss über den Ductus nachweis-

bar, in allen anderen Fällen wiesen die Ducten einen Komplettverschluss auf.

Abb. 10: Kardiales MRT nach Nitinol®-Pfropf-Implantation in PDA (1,5 Tesla Kernspintomograph ACS-NT (Phillips, Niederlande), Transversale Aufnahme, kardial getriggerte Sequenz, Auflösung 1,5 x 2,3 x 9 mm, Aufnahmen in Atemstillstand, A/B und C/D jeweils inverse Grauwerte.) A&B: Nitinol®-Pfropf in situ C&D: Signalauslöschung als Ausdruck eines Restshuntes über dem DA in Richtung Pulmonalarterie

D

BA

C

Ergebnisse 54

Diese Befunde wurden in der Abschlussangiografie am Tage der Explantation

bestätigt. (Tab. 5.3.)

Nr. Anzahl Dilat.

PDAMID[mm]

PDA Länge[mm]

Qp/Qs bei

Implan-t.

Theor. Dim. des

Coils nach Rekonfig.

[mm]

Konfig. der Kerndrähte

PDA Status nach

Implant

Followup[d]

Klin.Symptome bei

Explant.

PDA Status bei Explant.

1 3 6 11 1, 8 8x6 2xkreisförmig geringer Restshunt

278 kein Herzgeräusch

Restshunt

2 3 7, 5 11 2, 2 10x12 3xkreisförmig geringer Restshunt


Restshunt

3 2 7 11 2, 1 10x8 2xkreisförmig 1xrechteckig

kleiner"Whiff"


Komplett-verschluss


Verschluss 58 kein Herzgeräusch

Komplett-Verschluss

5 3 6, 25 10 1, 7 9x6 2xkreisförmig 1xrechteckig


Komplett-Verschluss



Komplett-Verschluss



Komplett-Verschluss

8 2 6, 1 11 1, 7 9x6 2xkreisförmig 1xrechteckig


Komplett-Verschluss



Komplett-Verschluss

N 9 9 9 9 9 MW 2, 8 7, 1 10, 8 2 107, 9 Max. 3 8 13 2, 7 278 Min. 2 6 9 1, 7 7

Tab. 5.3.: Ergebnisse nach Implantation

5.4. Infektionshäufigkeit

Keines der Tiere wies bei der Explantation Hinweise auf eine lokale oder

systemische bakterielle Infektion auf.

5.5. Histologie und Elektronenmikroskopie

Bei histologischer Examination der Präparate fand sich in den Präparaten der

Tiere #1 und #2 ein Restlumen im Ductus. Im ehemaligen Lumen des

Präparates von Tier #9, dessen Implantat nach sieben Tagen entfernt wurde,

war ein Thrombus mit deutlichem Fibrinnetz nachweisbar. Die Lumen aller

anderen Präparate waren vollständig locker zellulär durchwachsen und gut

vaskularisiert, weitere Thromben wurden nicht gefunden. Eine Zerreissung der

Media war in Einzelfällen zu beobachten und Intimahyperplasie sowie

Verkalkungen zeigten unterschiedliche Ausprägung (Tab. 5.5.1.).

Ergebnisse 55

Nr. FU [d]

Mediazer-reissung

Intima-hyper-plasie

Verkalkungen Thrombus Zellen im Lumen

Vaskula-risierung

Inflammat. Infiltrat

Fremdkörper-reaktion

Restlumen

1 278 Ja wenig mässig nein Ja ja Nein nein ja 2 216 Ja mässig reichlich nein ja ja lympho-

plasmazellulär ja ja

3 154 Ja wenig wenig nein ja ja Nein nein nein 4 58 nicht zu

beurteilen

wenig wenig nein ja ja Nein nein nein

5 111 Ja mässig wenig nein ja ja Nein nein nein 6 70 Ja deutlich wenig nein ja ja lympho-

plasmazellulär ja nein

7 45 Nein wenig reichlich nein ja ja Nein nein nein 8 32 Nein mässig mässig nein ja ja Nein nein nein 9 7 Ja deutlich mässig ja+Fibrin-

netz nein nein Nein nein nein

Tab. 5.5.1.: Histologische Beurteilung (FU=Follow-up)

In der Untersuchung der Präparate im Rasterelektronenmikroskop zeigte sich

in allen Fällen ein kompletter Überzug der aortalen Coilschlinge (Abb. 11+12).

Abb. 11: Aspekt des Implantates auf Seite der A. pulmonalis mit vollständigem zellulären Überzug (Tier #6, Rasterelektronenmikroskopie, Scala 1 mm)

Ergebnisse 56

Abb. 12: Implantatoberfläche mit komplettem zellulären Bewuchs, der sowohl spindelförmig als auch pfalstersteinartig angeordnet ist. (Tier #4, Rasterelektronenmikroskopie, Scala 0,1 mm)

Lediglich das Präparat von Versuchstier Nr. 8 zeigte eine Aussparung der

Bedeckung an der Kugel der Coilspitze. Die Implantationsdauer (32 Tage)

dieses Präparates ist hier hinweisend auf eine zeitliche Abhängigkeit.

Das auf der Oberfläche gebildete Fibrinnetz war nicht immer vollständig von

Zellen überdeckt, teilweise zeigten die meist rundlichen, selten auch

spindelförmigen Zellen, eine unvollständige Bewachsung der Fibrinfäden

(Abb. 13+14).

Ergebnisse 57

Abb. 13: Implantatoberfläche mit Fibrinnetz und schollenförmigem zellulären Bewuchs, der pflastersteinartig angeordnet ist. (Tier #5, Rasterelektronenmikroskopie, Scala 0,1 mm)

Abb. 14: Implantatoberfläche mit Fibrinnetz ohne zelluläre Abdeckung. (Tier #5, Rasterelektronenmikroskopie, Scala 0,1 mm)

Ergebnisse 58

In allen Präparaten liessen sich an vereinzelten Stellen Oberflächenlazerationen beobachten, die lediglich in Präparat Nr. 8 einen sekundären zellulären Bewuchs aufweisen (Tab. 5.5.2.)

Tier Nr. FU [d] Überzug Zellform zelluläre Bewachsung Oberflächen-lazerationen

3 154 komplett homogen rundlich vollständig Ja 4 58 komplett homogen rundlich unvollständig Ja 5 111 komplett homogen spindelförmig fast vollständig Ja 6 70 komplett zellulär rundlich vollständig Ja 8 32 Aussparung an Kugel der

Coilspitze rundlich

spindelförmig vollständig Ja

Tab. 5.5.2.: REM Beurteilung

Diskussion 59

6. Diskussion

6.1. Verfahren

Die chirurgische Behandlung des PDA durch Ligatur oder Durchtrennung gilt

immer noch als „Goldstandard“. Damit haben sich alle interventionellen

Verfahren bezüglich ihrer Effektivität und eventuell auftretender Komplika-

tionen zu messen. Dennoch wurden in Hinblick auf eine Reduzierung von

Kosten und Invasivität und somit der Belastung, sowie aus ästhetischen und

psychologischen Gründen interventionelle Verschlussmethoden für die

Therapie des PDA entwickelt und klinisch validiert. [1, 43, 68, 82, 87, 164, 165].

Ausgehend von dem 1967 erstmals von Porstmann und Wierny durchge-

führtem interventionellen Verschluss fanden im weiteren Verlauf eine Vielzahl

kathetertechnischer Verschlussmethoden Anwendung, wobei ganz verschie-

dene Formen, Grössen und Materialien als Implantate genutzt wurden. Grund-

sätzlich lassen sich die verschiedenen Systeme nach Wirkprinzip in unter-

schiedliche Gruppen einteilen.

Die Nutzung von Schaumpfropfen war neben dem Rashkind-Occludersystem

und dem Botallo-Occluder das für den interventionellen Verschluss des PDA

am häufigsten verwandte System. Diese Verfahren waren in ihrer Nutzung

limitiert durch hohe Kosten. Ausserdem begrenzten die schieren Grössen der

Einführsysteme mit den einhergehenden Komplikationen [141, 164, 181] eine

uneingeschränkte Nutzung [1, 115, 127]. Insbesondere in der pädiatrischen

Altersgruppe.

Coils für den interventionellen Verschluss von Gefässen durch Thrombo-

sierung wurden zunächst für die Therapie kleiner und später, unter Nutzung

multipler Coils, auch für grössere Ducten genutzt [14, 65, 87, 135].

Diskussion 60

Eine wesentliche Verminderung des Embolisationsrisikos brachte die Ein-

führung replatzierbarer Coils.

Der Verschluss grösserer Gefässe mit einem hohen Blutfluss war durch Coils

bisher nicht möglich, da die Steifigkeit der einzelnen Coilwindung in der

dritten Potenz mit der Grösse ihres Durchmessers abnimmt [51] und damit eine

stabile Platzierung im Gefäss mit der gewünschten Obstruktion des Blutflusses

nicht erreicht werden kann.

Durch selektive Versteifung der äusseren Coilwindungen in Doppelhelix-

konfiguration wurde der Verschluss von grossen persistierenden Ducten mit

Durchmessern 6 mm experimentell möglich [49], klinisch führte dies jedoch

zu einer erhöhten Restshuntrate.

Mit den bisher zur Verfügung stehenden Coils ist der effektive, sichere und

kostengünstige Verschluss kleiner Ducten zur Minderung des Endokar-

ditisrisikos möglich. Die beobachtete Verschlussrate von 87,5-100% [63, 183],

Replatzierbarkeit und die Möglichkeit einer im Vergleich zu anderen

Implantaten vereinfachten interventionellen Bergung bei Embolisation machen

zusammen mit den kleinen Einführschleusen den Einsatz von Coils in der

pädiatrischen Altersgruppe attraktiv. [41, 63, 65, 79, 87, 101, 104, 114, 183].

Diskussion 61

Eine Weiterentwicklung eines auf dem Coilprinzip beruhenden Systems muss

einerseits bereits bestehende Vorteile erhalten und gleichzeitig Nachteile

vermeiden. Dazu gehören [modifiziert nach 55]:

kleinkalibriges Einführsysteme

transvenöse Platzierung

technisch einfache Platzierung

biokompatibles Material

formvariabel für die Nutzung in verschiedenen PDA-Formen und Grössen

bergungsfreundliches repositionierbares Design

sicherer Befestigungsmechanismus (Minimierung des Embolisations-

risikos)

schneller und kompletter Verschluss (Prophylaxe von Hämolyse und

bakterieller Endokarditis)

MRT-Kompatibilität

niedrige Gesamtkosten im Vergleich zum chirurgischen Eingriff

6.2. Tiermodell

Neue interventionelle Systeme und Implantate müssen vor ihrem klinischen

Einsatz auf Praktikabilität, Effektivität, und Biokompatibilität geprüft werden.

In der Regel werden nach in vitro Prüfung von Material und Design in vivo

Versuche unternommen, welche die prozedurale Sicherheit und Effektivität des

Verschlusssystems nachweisen sollen. Dabei muss das gewählte in vivo Modell

den klinisch vorzufindenden Verhältnissen möglichst ähnlich sein.

Da ein Tiermodell mit natürlicher ductale Persistenz nicht standardisiert

verfügbar ist, musste ein geeignetes Modell experimentell geschaffen werden.

Hier wurde auf ein nicht-chirurgisches Modell ohne Implantate (Stents)

zurückgegriffen, um sowohl die Beurteilbarkeit der Gewebereaktion auf das

Ductusverschlusssystem im einzelnen zu sichern als auch das Vermeiden einer

möglichen Kreuzreaktion [132].

Diskussion 62

Als Versuchstiere wurden Morino-Mix Schafe gewählt, da hier in Vorversuchen

durch repetitive Angioplastie des Ductus arteriosus eine dauerhafte Persistenz

eines grossen Ductus ( 6 mm) erreicht werden konnte [90, 133].

In der vorgestellten Versuchsserie konnten die Dilatationen komplikationslos

durchgeführt werden. Es entstanden von der Form her tubuläre PDA mit

einem minimalen inneren Durchmesser von mehr als 6 mm. Klinisch und in der

Herzkatheteruntersuchung zeigten sich wie zu erwarten Zeichen der Volumen-

belastung durch den grossen Links-Rechts-Shunt auf Ductusebene.

Damit erfüllte das verwendete Krankheitsmodell alle geforderten Vorraus-

setzungen für die vorliegende Versuchsreihe.

Untersuchungen einer parallel angelegten Kontrollgruppe unserer Arbeits-

gruppe zeigte [48], dass der künstlich geschaffene PDA auch in Langzeit-

beobachtungen bis 16 Monaten eine dauerhafte Persistenz aufwies. Eine

Abnahme des minimalen inneren Durchmessers wurde nicht beobachtet, es

kam vielmehr zu einer der Gewichtsentwicklung proportionalen Grössenzu-

nahme.

6.3. Implantat

Die Materialwahl für das in dieser Versuchsreihe getestete neue System fiel auf

Nitinol®. Primär ausschlaggebend waren hier die „Super-Elastizität“ der

Nickel-Titanlegierung, sowie sekundär das Fehlen ferromagnetischer Eigen-

schaften und die nach Vorarbeiten zu erwartende Biokompatibilität [7, 94, 123,

131, 147, 148, 151, 152, 153, 160, 179, 180].

Diese Eigenschaften des gewählten Materials ermöglichten die Kreation eines

biokompatiblen Implantates und den weiterhin uneingeschränkten diagnos-

tischen Einsatz der MRT. Darüber hinaus erscheinen sogar Implantation und

Verlaufskontrolle unter Nutzung von MRT-Techniken prinzipiell möglich.

In Anlehnung an den Doppelhelix-Coil von Grabitz et al. weist auch dieser

Nitinol®-Coil eine Doppelkonuskonfiguration auf.

Diskussion 63

Die primär gewendelten Kerndrähte werden durch Wärmebehandlung in diese

Sekundärkonfiguration gebracht, wobei in diesem Falle das Formerinnerungs-

vermögen durch Rückwickelung des zweiten Konus um den ersten eine

kompakte Pfropfform erzwingt.

Die äusseren Windungen sind auch bei diesem System selektiv durch die Wahl

der Kerndrähte verstärkt und durch Einbringen von rechteckigen Kerndrähten

wird dieser Coilpfropf in seiner tertiären Formstabilität noch erheblich erhöht.

Sowohl die schnelle und einfache Platzierung des Systems, als auch der in den

letzten sechs konsekutiven Versuchen angiografisch nachgewiesene Komplett-

verschluss, lassen sich durch seine Formstabilität und Replatzierbarkeit be-

gründen. Ein weiterer beeinflussender Faktor ist auch der minimale freie innere

Durchmesser (Auge des Implantates in Aufsicht) des Pfropfes, der kleiner als

1 mm ist.

Komplikationen (wie Embolisationen, Blutungen etc.) wurden nicht beobachtet.

Histologische Untersuchungen zeigten eine komplette Gewebeintegration des

Coils, ohne eindeutige Zeichen einer systemischen entzündlichen Reaktion.

Insgesamt erfüllt der Nitinol®-Pfropf damit die in der Zielsetzung geforderten

Eigenschaften eines optimierten Verschlusssystems:

Transvenöser Zugang zum PDA

Technisch einfache Platzierung

Nachgewiesene Biokompatibilität

Replatzierbarkeit

Sichere Verankerung

Vollständiger PDA-Verschluss

Strahlenreduktion für den Patienten (MRT-Kompatibilität)

Die Herstellungskosten des Implantates lassen im Vergleich zu

chirurgischen Eingriffen prinzipiell geringe Koston erwarten.

Somit sind klinische Studien über den therapeutischen Einsatz des Nitinol®-

Pfropfes angezeigt.

Zusammenfassung 64

7. Zusammenfassung

Der persistierende Ductus arteriosus (PDA) macht etwa 10% aller kongenitalen

Herzfehler aus. Die Verschlussindikation ist abhängig von Shuntgrösse und le-

bensalterabhängigen möglichen Komplikationen wie Herzinsuffizienz, pulmonale

Hypertonie und pulmonale Gefässerkrankung sowie erhöhtens Endokarditisrisiko.

Die chirurgische Behandlung des PDA als Goldstandard wird zunehmend durch

interventionelle Verfahren verdrängt. Trotz Einsatz von Fremdmaterial vermeiden

sie operative Komplikationen und führen zu einer geringeren Belastung und

schnelleren Rekonvaleszenz.

Die Limitationen betreffen:

1. grosse Gefässschleusen

2. Embolisationsrisiko

3. ungenügende Replatzierbarkeit

4. Restshuntraten.

Basierend auf bestehenden Coil-Verschlusssystemen wurde ein spezielles pfropf-

förmiges System aus Nitinol® entwickelt, welches mittels 5F Katheter platziert wer-

den kann. Ziel dieser Versuchsreihe war es, dieses System im Tiermodell zu testen,

um einen klinischen Einsatz vorzubereiten. Die Anforderungen dafür schliessen

einen transvenösen Zugang zum PDA, technisch einfache Platzierung, Replatzier-

barkeit, Effektivität im kompletten PDA-Verschluss sowie Bio- und MRT-Kompati-

bilität ein. In neun Morino-Mix Lämmer wurde durch repetitive Ballondilatationen

der Ductus arteriosus offen gehalten, und somit eine langfristige Persistenz mit

einem minimalen Kaliber von 7 mm erreicht. Der durch kleine Einführsysteme

transvenös eingebrachte Coil liess sich komplikationslos, schnell und sicher im

Ductus platzieren bzw. replatzieren. Sechs Tiere zeigten bereits kurz nach Implan-

tation einen angiografischen Komplettverschluss. In den restlichen Tieren liessen

sich ein Spätverschluss und zwei hämodynamisch irrelevante Restshunts eruieren.

Histologie und REM zeigten neointimalen Überzug und fibromuskuläres Einwach-

sen des Implantates ohne Nachweis einer systemischen Entzündungsreaktionen.

Die Wahl von Nitinol® ermöglicht eine uneingeschränkte MRT-Diagnostik sowie

die MRT-gesteuerte Implantation (Reduktion der Strahlenbelastung).

Diese in vivo Ergebnisse des neuen Coilsystems rechtfertigen eine klinische Studie.

Bibliografie 65

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Anhang 84

9. Abkürzungsverzeichnis

A Arteria

ASD Vorhofseptumdefekt

BNA Baseler Nomenklatur

CO Kohlenmonoxid

CO2 Kohlendioxid

DA Ductus Arteriosus

EKG Elektrokardiogramm

F French (1F=0,33 mm)

ICR Intercostalraum

LCA Left coronary artery

M Musculus

MRT Magnet-Resonanz-Tomografie

N Nervus

NaCl Natrium Chlorid

NO Stickstoffmonoxid

PDA Patent ductus arteriosus

PGE Prostaglandin E

RDS Respiratory distress syndrome

REM Rasterelektronenmikroskopie

USCI Rashkind-PDA-Occluder-System

VSD Ventrikelseptumdefekt

VTSI Video Thoracoscopy Surgical Interruption

Anhang 85

10. Danksagung

Herrn Univ.-Prof. Dr. med. G. von Bernuth, Direktor der Klinik für Kinderkardiologe

an der Hohen Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen

Hochschule Aachen danke ich für die Unterstützung dieser Arbeit.

Mein besonderer Dank gilt Herrn PD Dr. med. Grabitz, der das Thema für diese Arbeit

stellte. Durch ihn wurde mir das Thema nahegebracht und in vielen hilfreichen sowie

anregenden Diskussionen erleichtert, ich danke ihm für die gute Betreuung und

wissenschaftliche Beratung.

Für die grosse Hilfsbereitschaft und die gute Zusammenarbeit möchte ich Herrn Dr.

med. M. Sigler und Herrn F. Freudenthal im Besonderen und den anderen Mitgliedern

unserer Forschungsgruppe herzlich danken.

Herr Univ.-Prof. Dr. med. vet. W. Küpper, Leiter des Institutes für Versuchstierkunde

und Zentrallaboratorium für Versuchstiere und seine Mitarbeitern ermöglichten uns

die praktische Umsetzung unserer Versuchsvorhaben durch Bereitstellung der

Räumlichkeiten und Unterstützung.

Herrn Univ.-Prof. Dr. med. Dr. med. dent. D. Riediger und seinen wissenschaftlichen

Mitarbeitern danke ich für die Bereitstellung des Arbeitsplatzes in den Laborräumen

der Klinik für Zahn-, Mund- und Kieferchirurgie und die Hilfestellung bei der

Anfertigung der histologischen Schnitte.

Meinem Bruder danke ich für die Hilfe und Beratung in vielen Angelegenheiten und

und die Unterstützung bei der Erstellung des druckreifen Formates.

Insbesondere meinen Eltern möchte ich meinen Dank für jegliche liebevolle

Unterstützung ausprechen. Sie haben mir mein Studium und somit auch meine

Dissertation ermöglicht und mir durch uneingeschränkte Unterstützung jederzeit zur

Seite gestanden.

Anhang 86

11. Lebenslauf

Name: Claudia Yeong-Un Choi

Geburtstag: 28. August 1973

Geburtsort: Wipperfürth

Eltern: Vater: Ang-Yeal Choi, Rentner Mutter: Kiljai Choi, Krankenschwester

Geschwister: Bruder: Dr. med. Yeong-Hoon Choi, Research Fellow Dept. of Cardiac Surgery Children’s Hospital Boston

Harvard Medical School

Staatsangehörigkeit: deutsch

Schulbildung: Engelbert-vom-Berg Gymnasium Wipperfürth - Allgemeine Hochschulreife 1993 -

Studium: 1993-1994 Martin-Luther-Universität, Halle Wittenberg, Medizinische Fakultät

1994-1997 Rheinisch Westfälische Technische Universität Aachen, Medizinische Fakultät

1997 University of the West Indies, Kingston, Jamaica, Medical School

1997-1998 Yonsei Universität, Seoul, Korea KLI/Medical School

1998-2000 Rheinisch Westfälische Technische Universität Aachen, Medizinische Fakultät

Berufliche Weiterbildung: 2000-2001 Ärztin im Praktikum Klinik für Plastische, Hand- und Wiederherstellungs-

chirurgie, Schwerverbranntenzentrum, Replantations-zentrum der Medizinischen Hochschule Hannover

seit Jan. 2002: Assistenz-Ärztin Klinik für Plastische, Hand- und Wiederherstellungs-chirurgie, Schwerverbranntenzentrum, Replantations-zentrum der Medizinischen Hochschule Hannover

mrt-kompatible singuläre nitinolspiralen zum...

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