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MELATONINA Y DEPRESIÓN
Más Allá del Control del Insomnio?
MELATONINA Y DEPRESIÓN
Más Allá del Control del Insomnio?
Jorge M Tamayo, MD, BMSSJorge M Tamayo, MD, BMSS
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� Nombre derivado de su forma parecida a la nuez del cono del pino (pinuspinea)
� Hasta 1828 sobrevive la teoría de Galeno (130-210) : “una válvula para abrir y cerrar el acueducto cerebral”(Magendie 1828).
� Remanente filogenético del “tercer ojo” o “el ojo de Shiva”, un vestigio atrofiado del “órgano de la visión espiritual”(Blavatsky 1888)
Glándula Pineal (Epífisis)
McMullen T. Philosophy of science and the pineal gland. Philosophy 1979;54:380-384
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� Melatonina es la única hormona secretada por la pineal.
� La melatonina regula los ritmos biológicos y reproductores en muchos animales.
� Fue descubierta en 1958 por Aaron B. Lerner y colaboradores en la Universidad de Yale
Melatonina: Síntesis, Secresión y Receptores
� Los receptores de melatonina (MT1: inducción sueño y MT2: sincronizaciónreloj circadiano) se han hallado en el núcleo supraquiasmático (hipotálamo), la hipófisis anterior (pars tuberalis) y la retina
Miller AL. Altern Med Rev 2005;10:5-13
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Melatonina
t1/2 = 50-60 min
Metabolismo hepático
Excresión urinaria
NE
rβ2
NE
NPV
����AMPc
5-HT
Melatonina
5-HTGlu
VP
NE
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� La duración de la secresiónde melatonina es directamente proporcional a la duración de la noche
� La actividad de la N-acetiltransferasa es baja durante la exposición a la luz solar y aumenta en la oscuridad.
� Hipersensibilidad de la secresión de melatonina a la luz (1000 lux por 2 horas):
� 100 lux = hogar� 500 lux = oficinas� 1000 lux = mañana
soleada
Efecto del Ritmo Circadiano en la Secresión de Melatonina en Humanos
Arendt J et al. Endocrinol 1988;29:205-229
La luz es el más potente “zeitgeber” (sincronizador) del ritmo circadiano
Acrofase: 2-6 a.m.
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La Secresión Anormal de Melatonina PuedeObservarse con Diversas Condiciones Patológicas
� Insomnio
� Estrés
� Síndrome de Fase Retrasada del Sueño
� Trastorno Disfórico Premenstrual
� Trastorno Afectivo Estacional
� Irregularidades Menstruales
� Depresión Mayor Severa
� Trastorno Bipolar
� Infertilidad
� Trastornos Inmunes
� Desarrollo Sexual Anormal
� Enfermedad Cardiovascular
� Cáncer
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Patrón Normal de Sueño en un Adulto Jóven
Tomada de: Biological Psychlogy. 4th edition. Figure 14-12; 2004. Sinauer Associates, Inc.
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Cambio en los Patrones de Sueño con la Edad
Tomada de: Biological Psychlogy. 4th edition. Figure 14-17; 2004. Sinauer Associates, Inc.
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0
10
20
30
40
50
Ttno
Psiquiátrico
Insomnio
Primario
SFRS SAO Ttno Médico no
Psiquiátrico
Diagnósticos en Insomnio Crónico
SFRS = Síndrome de Fase Retrasada del Sueño
SAO = Síndrome de Apnea Obstructiva
N=216
Pacientes(%
)
46%
22%
7% 6%4%
Buysse DJ et al. Am J Psychiatry. 1994;151:1351-1360
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El Insomnio es un Factor de Riesgo paraCondiciones Psiquiátricas
* 95% CI for odds ratio excludes 1.0.
Incidencia(%
) So
bre
3.5 Años
*
*
*
0
5
10
15
20
Depression Anxiety Alcohol Abuse Drug Abuse
Insomnia, n=240 No Insomnia, n=739
Breslau N et al. Biol Psychiatry. 1996;39:411-418
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Chang P et al. Am J Epidemiol. 1997;146:105-114
Incidencia Acumulada de Depresión Según el Número de Casos Reportando Insomnio
InsomnioSi 137 135 133 127 117 106 99 27 9No 887 877 859 838 799 740 616 382 216
IncidenciaAcu
muladade
Depresión(%
)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Si
No
Total Casos137 23
887 76
Insomnio
P=.0005
Seguimiento (Años)
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NivelesSé
rico
sde Melatonina(pg/ml)
Tiempo
Pacientes (n=14)
Controles (n=14)
Tiempo
Melatonina Sérica y 6-Sulfatoximelatonina Urinaria en Depresión Mayor (Ambos Géneros)
Crasson M et al. Psychoneuroendocrinol 2004;29:1–12
La producción de melatonina está retrasada en depresión mayor
NivelesUrinariosde aMT6s (µg/mg)
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Edad, Alcoholismoy Depresión se Asocian a NivelesBajos de Melatonina
“el contendio de melatonina de las
muestras de orina de los alcohólicos fue significativamente
más bajo que el de los controles. La
diferencia entre los deprimidos y los controles NO fue
significativa”
Wetterberg L et al. J Psychiatr Neurosci 2002;17:215-224
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NivelesUrinariosde aMT6s (µg/mg)
Tiempo
6-Sulfatoximelatonina Urinaria en Pacientes Deprimidos sin Tratamiento (Estudio Brasileño)
Carvalho LA et al. Psychoneuroendocrinol 2006;31:761–768
Pacientes con depresión leve a moderada (HDRS = 17.7)
tienen niveles similares de melatonina o su metabolito que los controles (ambos
géneros)
Pacientes (n=32)
Controles (n=32)
P=0.80
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Porcentaje
de Supresiónde la Melatonina
Pacientes con SAD (trastorno afectivo estacional) y BD
(trastorno bipolar) suprimen más
melatonina que los controles y
pacientes con MDD (trastorno
depresivo mayor)
Hipersensibilidad de Melatonina a Luz Blanca Atenuada (200 lux) en Pacientes con Diversos Trastornos Afectivos
Nathan PJ et al. Neuropsychopharmacology 1999;21:408–413
*p<0.05
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Nierenberg AA et al. J Clin Psychiatry. 1999;60:221-225
Síntomas Residuales en Pacientes con TDM queResponden a Fluoxetina a las 8 Semanas
47
1515
2225
27
37
45
0
10
20
30
40
50
Ttno S
ueño
Fatiga
Interé
sCulpa
Concentra
ción
Ánimo
Peso
Psicomo
tor
Ideas
Suicidas
Porcentaje
de Pacientesco
n
SíntomaResidual
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La Mejoría en el Tiempo Total de Sueño Incrementa lasPosibilidades de Remisión (N=545)
Fava M et al. Biol Psychiatry. 2006
*
** *
* *
240
270
300
330
360
390
420
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Placebo + Fluoxetina
Eszopiclona + Fluoxetina
TiempoTotal de Sueño(M
in)
Semanas
*P<.0001
Mejoría en Tiempo Total de Sueño
9,5
11,1
0
2
4
6
8
10
12
14
8 Semanas
43
55
0
10
20
30
40
50
60
8 Semanas
P<.001 P<.01
Mejoría en HAM-D17 Excluyendo Insomnio
% Remitentes(HAM-D17≤7)
Nivel de Mejoría y Porcentaje de Remitentes
Pcbo+Flu
ESZ+Flu
Pcbo+Flu
ESZ+Flu
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Sin Embargo, los Hipnóticos Solos PuedenAumentar la Incidencia de Depresión
Kripke DF. BMC Psychiatry 2007, 7:42
Medicamento N Incidencia %Depresión
Zolpidem 353 6 1.7Zolpidem placebo 377 2 0.5
Eszopiclona 802 32 4.0Eszopiclona placebo 294 3 1.0
Zaleplon 786 24 3.0Zaleplon placebo 277 6 2.2
Ramelteon 3594 48 1.3Ramelteon placebo 1370 11 0.8
Total de los 4 hipnóticos 5535 110 2.0*Total de los 4 grupos placebo 2318 22 0.9
*Chi Square = 10.04, p < 0.002, risk ratio = 2.1
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Efecto Indirecto de la Mirtazapina en la Secresión de Melatonina
PoderEspectralRelativo
(%
espectoal Inicio)
Frecuencia (Hz)
2ª noche Noche 28
P<0.05
Schmid DA et al. Neuropsychopharmacol 2006;31:832–844
PLA
MIR
0.018
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Cam
bio
en 6-s-M
elatonina (% respectoal Inicio)
Cambio en HDRS desde el Inicio
La mejoría clínica se asocia al incremento en los niveles de 6-sulfatoximelatonina urinaria
Fluvoxamina (n=13)
Imipramina (n=11)
Miller HL et al. Neuropsychopharmacol 2001;24:617–623
Los Antidepresivos Duales o los ISRS pueden Incrementar los Niveles de 6-S-Melatonina
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Efecto de los Antidepresivos en la Producción de ARNm de Receptores de Melatonina
Schmid DA et al. Neuropsychopharmacol 2006;31:832–844
Es poco probable que los cambios observados con diferentes antidepresivos se deba a cambios en los niveles de melatonina
(histamina?)
La expresión del RNAm del receptor de melatonina se reduce con la exposición a
melatonina.
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� La actividad histaminérgica también depende de un ritmo circadiano. En humanos los mayores niveles de histamina ocurren durante el día.
� En ratas, los niveles de histamina se liberan antes de que oscurezca y no parecen depender de los cambios lumínicos1.
� Aún así, a diferencia de la melatonina, la histamina causa un cambio de fase similar a la producida por la luz2.
� Las fibras histaminérgicas se distribuyen desde el hipotálamo posterior al NSQ, la glándula pineal y algunos componentes del sistema visual3.
1. Yamatodani A et al. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1996;18(Suppl A):113-117; 2. Itowi N et al.
Neurosci Lett 1991;123:53-56; 3. Moore RY. Federation Proc 1983;42:2783-2789
El Papel de la Histamina en el Reloj Circadiano
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Agomelatina, Un Agonista de rMT1 y rMT2 y Antagonista de r5HT2C
Millan MJ et al. JPET 2003;306:954–964
Bloqueo de la inducción de erecciones peneales por agonistas de r. 5-HT2C como Ro60,0332 [izq] e
incremento indirecto en los niveles de NA y DA en corteza frontal [der]
Antago
nismo de r. 5-HT2C
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La Acción Melatoninérgica de la Agomelatina NO esSuficiente Para Explicar su Acción Antidepresiva
Weibel L et al. Brain Res 2000;880:207-11; Racagni G et al. Int Clin Psychopharmacol 2007;22(suppl 2):S9–S14
Actividad de la agomelatina en estrés crónico moderado (modelo animal de anhedonia).
** P <0,01, *** p <0001
� La agomelatina posee actividad resincronizadoracomo la melatonina
� No altera la secreción de melatonina endógena pero adelanta el pico de secresión
� El 22153 S, un antagonista del receptor de MT1/MT2, no antagoniza la eficacia antidepresiva de agomelatina
Semanas de tratamiento
Reco
mpensa
de sacarosa
(g)
18
16
14
12
10
8
4
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Agomelatina
Melatonina
Placebo
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Venlafaxina Vs. Agomelatina en Pacientes con Trastorno Depresivo Mayor
Lemoine P et al. J Clin Psychiatry 2007;68:1723-1732; Kennedy SH et al. J Clin Psychopharmacol 2008;28:329-333
Punta
jePro
medio
de la H
DRS
Sem 0 Sem 2 Sem 4 Sem 6
Venlafaxina 75-150 mg/día (n=167)Agomelatina 25-50 mg/día (n=165)
Sem 0 Sem 2 Sem 4 Sem 6
Punta
jeLSE
Q “
Concilia
ció
n”
Puntaje promedio HDRS al inicio: 26. Sólo 13.9% con agomelatina y 10.2% con venlafaxina de los paciente requierieron ajuste a dosis máximas permitidas.
EA más frecuentes con venlafaxina: nauseas, mareos, deseo sexual y orgasmoLSEQ = Leeds Sleep Evaluation Questionnaire
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Estudio Placebo-Controlado de Agomelatina en TDM
*LOCF. **p <0.05
Kennedy & Emsley. European Neuropsychopharmacol 2006;16:93-100
Puntaje
Promedio
de la HDRS
Semanas de tratamiento
Agomelatina 25-50 mg/día (n=106)
Placebo (n=105)
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Melatonina de Liberación Prolongada en Adición a un Antidepresivo en Depresión Refractaria
Dalton EJ et al. J Psychiatry Neurosci 2000;25:48-52
BDI = Beck DepressionInventory
HRSD = Hamilton Rating Scale
for Depression
RSQ = Response Style
Questionnaire
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Pero, si las Alteraciones en la Secresión de Melatonina no Parecen Estar Implicadas en las Alteraciones del Ciclo Sueño-Vigilia Observadas en los Pacientes con Trastorno Depresivo Mayor,
qué las Provoca Entonces?
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La Disregulación Neuroendocrina Observada en el Trastorno Depresivo Mayor
Nestler EJ, et al. Neuron 2002;34:13-25; Banki CM et
al. Am J Psychiatry 1987;144:873-877
Hipotálamo
HipocampoAmígdala
Hipocampo
Cortisol Hipófisis
ACTH
Corteza adrenal
CRH
CRH en LCR (pg/mL)
Controles femeninos(n=73)
Depresión Mayor (n=54)
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Hiperreactividad del Eje HHA en Pacientes con Insomnio Primario
Incremento significtaivoen los niveles de cortisol
durante las 24 horas, durante el día (7:30-
22:30) y durante el sueño(23:00-6:30)
Vgontzas AN et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3787-3794
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
550
08:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 00:00 02:00 04:00 06:00
Cortisol (nmol/L)
Tiempo (Horas)
Insomnes (n=11) Controles (n=13)
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Los Circuitos Relacionados con el Ciclo Sueño-Vigiliason Susceptibles al Estrés por Medio del Eje HHA
Las condiciones descritas en A, B y C deben presentarse en ese ordenpara que el sueño normal ocurra.
CRH = hormona liberadora de corticotropina; HHA =
hipotalámico-hipófiso-adrenal; ACTH = hormona
adrenocorticotrópica
Stahl SM, Wise DD. CNS Spectr 2008;13(6)
A. CortezaprefrontalAlertizacióndebe estarcontrolada
B. AmígdalaAnsiedad debe
estarcontrolada
C. Eje HHACortisol debeestar bajocontrol
Locus coeruleus y proyecciones noradrenérgicas
Amígdala y proyecciones de la CRH
Área tegmental ventral y proyecciones dopaminérgicas
Eje HHA (CRH, ACTH, cortisol)
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Aunque las Alteraciones en la Secresión de Melatonina no Parecen Tener Relación con los
Síntomas Emocionales en el Trastorno Depresivo Mayor, Podrían Tener Relevancia en Otros
Trastornos del Afecto?
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� Secresión de melatonina en mujeres con TDPM vscontroles1,2: � Inicio retrasado
� Menor duración
� Resistencia elevada a los cambios de fase suscitados por la luz brillante en las mañanas con retrasos en el cambio de fase de hasta 1.5 h versus controles (p = .012)3.
� Tratamientos eficaces: lumínico4, deprivación del sueño5 y serotoninérgicos3.
La Acción de la Melatonina en el Trastorno Disfórico Premenstrual
1. Parry BL et al. Arch Gen Psychiatry 1990;47:1139–1146; 2. Parry BL et al. J Biological Rhythms 1997;12:47–64; 3.
Parry BL & Newton LP. Neuropsychopharmacology 2001;25:S102–S108; 4. Parry BL et al. Am J Psychiatry
1993;150:1417–1419; 5. Parry BL et al. Am J Psychiatry 1995;152:404–412; PFOL©2008
1. Zisapel Neuroendocrine Correlates of Sleep/Wakefulness 2006; 2. Parry BL et al. J Clin
Endocrinol Metab 2008;93:54-60; 3. Tuunainen A et al. J Affect Disord 2002;69:149-58
Melatonina y Depresión Posmenopáusica
� La melatonina inhibe la secresión de LH y FSH en la hipófisisanterior (inhibición de la GPH en el hipotálamo?)1.
� La secresión de melatonina en mujeres peri o postmenopáusicas (n=11) vs. controles (n=18)2: � Retrasada (P = 0.045)
� Elevada (p = 0.044)
� Relación directa con el puntaje de la HDRS (P = 0.0003).
� Mujeres postmenopáusicas con TDM (n=382): vulnerabilidadfamiliar en el inicio y duración de la secresión de melatonina3.
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Respuesta Terapéutica a Luminoterapia Matutina en Depresión Estacional
Luminoterapia matutina adelanta el ciclo de secresión de melatonina, mientras la
vespertina lo retrasa (P=.001)
Lewy AJ et al. Arch Gen Psychiatry 1998;55:890-896; Terman JS et al. Arch Gen Psychiatry 2001;58:69-75
La tasa de remisión en luminoterapiamatutina fue casi el doble (58.5%) versus
la vespertina (30.8%; P=.02)
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Melatonina Disminuye Daño Oxidativo al Regular las Fases Circadianas de Generación y Detoxificación de Radicales Libres
AMK = N1-acetyl-5-methoxykynuramine
(metabolito de melatonina)
Hardeland & Pandi-Perumal. Nutr Metab (Lond) 2005;2:22
O2 o Mel·+ o AMK·+
aceptan electrones O2·- o Mel o AMK donan electrones
N2 o Complejo I y UbisemiquinonaFuentes de electrones
Citocromo c y Complejo IV
Receptores de electrones
Cadena Transportadora de ElectronesCadena Transportadora de Electrones
peroxinitrito
Daño por H2O2 y radicales libresderivados de peroxinitrito
PFOL©2008
Ozdemir et al. Neurosci Lett 2005;385:234-9
La Melatonina Proteje al Hipocampo de los Efectos Apoptóticos de la Lesión Cerebral Traumática
TBI = traumatic brain injury; Mel = melatonin