Munnhulekreft

Del 1 til munnhule, ØNH-kurs,

Oslo 8. og 9. februar 2018

Helene Laurvik

WHO 2017 Kreftregisteret Onkolex.

Hode-hals-kreft.

2015: ca 2,5% av antall nye krefttilfelle i Norge (inkl. leppe). 1,5% av kreftdødsfallene. 2 % blant menn, 1 % blant kvinner. Men også betydelige behandlingssekveler. World wide: 6.vanligste kreftsykdom Mest røykerelaterte kreftsykdom etter lungkreft. Plateepitelkarsinomene dominerer, spesielt i munnhule

Hodehalskreft, nyoppståtte tilfeller og dødsfall, 2015.

Insidens, 2015 Antall døde, 2015

Leppe 122 4

Tunge og øvrig

munnhule

236

83

Svelg 194 57

Larynx 107 44

Spyttkjertler 76 22

Nese, bihuler,

mellomøre

39 10

Totalt

774

220

Insidens av munnhulekreft hos menn (inkl. leppe). WHO 2006. Norge insidens på ca 1,5, menn, (leppe unntatt)

Enkelte områder har særlig høy insidens

India, Pakistan, Sri Lanka, Taiwan og China.

>10 per 100000 pr år.

Ungarn, Slovenia, Slovakia, Sveits Frankrike.

LatinAmerika og Caribbien Oral Oncology 45 (2009) 309–316.

Review, «Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer”, Warnakulasuriya

Histologiske former, munnhule:

• Plateepitelkarsinom, 90%

• Spyttkjertelkarsinomer.

• Slimhinnemelanomer.

• Sarkomer.

• Lymfomer.

Munnhule / cavum oris

• fremre 2/3 av tunge, mobile tunge

• tannkjøtt (gingiva) i over- og underkjeven

• harde gane

• kinn (bucca)

• vestibulum oris

• munngulv

• leppe ?

Hodehalskreft, nyoppståtte tilfeller og dødsfall, 2015.

Munnhule står for

ca 30% av dødsfall fra

hode-hals-kreft.

Hodehalskreft, dødsfall 2015.

Menn Kvinner Total

Leppe 3 1 4

Tunge 24 16 40

Øvrige munnhule 24 19 43

Oropharynx 47 10 57

Spyttkjertler 14 8 22

Nese og bihuler+mellomøre 8 2 10

Larynx m/ epiglottis 34 10 44

220

Nydiagnostiserte tilfelle av munnhulekreft i Norge (leppe unntatt)

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Menn

Kvinner

Insidensrater, menn i Norge pr 100 000 pr år.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

1987–1991 1992–1996 1997–2001 2002–2006 2007–2011 2012–2016

Tunge

Øvrige munnhule

Insidensrater, kvinner i Norge pr 100 000 pr år.

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1987–1991 1992–1996 1997–2001 2002–2006 2007–2011 2012–2016

Tunge

Øvrige munnhule

Forekomst etter alder, kvinner i Norge 2012-2016

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84

Tunge Øvrige munnhule

Forekomst etter alder, menn i Norge 2012-2016

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84

Tunge Øvrige munnhule

Vi har sett:

Tunge øker noe hos begge kjønn.

Tungekreft rammer noen år tidligere hos begge kjønn enn øvrige munnhule.

Gjennomsnittsalder ved nyoppdaget munnhulekreft er 64 år

Årsaker til plateepitelkarsinomer i munnhule (og hode-halsområdet generelt):

• Tobakksrøyking • Alkohol - de to viktigste årsaksfaktorene. - sterk synergistisk effekt eller ”supermultiplikativ effekt”. • Immunsuppresjon, ofte aggressivt forløp.

Snus som årsaksfaktor er ikke tilstrekkelig dokumentert. Hevdet økt risiko for verrukøst karsinom. Studier skal ha vist at snus kan gi økt risiko for kreft i pankreas. HPV, EBV, lite aktuelt i munnhule. Vertspesifikke faktorer, mutagen sensitivitet. Pasientgruppe under 45 år, uten røyke- og alkoholanamnese. Kvinner i flertall. Immunologi.

Blader av betelnøttplanten og arecanøtt Tygges av >10% av jordens befolkning !?

”Revers smoking”, svulster i gane.

Second primary / Field cancerization

Årlig utvikler 3% av pasientene en «second primary». Dette er ny kreftsvulst i hode-hals-området, eller ny svulst i lunge el. øsofagus. Felles risikofaktorer.

2.primary opptrer hyppigere hvis den første svulsten finnes i munnhule Pasienten er under 60 år ved første svulst Røykeanamnese. Overlevelse 2-20% (lunge/øsofagus-hode/hals). Ikke bedret langtidsovelevelse ved hode-halskreft.

Opphav til en del av «second primary» : «Field cancerization», opptil 7 cm store områder Multiple uavhengige carsinogene hendelser i separate celler: helt område med sårbar slimhinne. Påviser samme genetiske endringer i primærtumor som i gjenstående slimhinne/second primary (second field tumor). Det genetisk endrede epitelet er ofte usynlig.

Targeted terapi?

Problem: Orale plateepitelkarsinomer er en multifaktoriell sykdom. Tumor suppressorgener inaktiveres (TP53, CDKN2A, PIK3CA, HRAS, FBXW7 OG NOTCH1), fremfor aktiverende mutasjoner ( EGFR, B-RAF) som kunne gitt grunnlag for «targeted terapi».

Røykeanamnese: flere mutasjoner i tumor

HPV- : flere mutasjoner i tumor

Symptomer: Før man ser en sikker svulst: -hvite eller røde flekker i slimhinnen , dysplasi el.ca in situ -en kul eller hevelse i slimhinnen -ulcerasjon som ikke forsvinner -tann som løsner eller tannprotese som ikke passer lenger ”Tumor colli”. Mistenke metastase hos pasient over 45 år 12% av H&N-karsinomer debuterer slik Metastase høyt på halsen, dvs. regio I-III: 80 % H&N

Munnhule:

region I-III.

Sentralt beliggende svulster, munngulv, har ofte bilaterale submandibulære LK

Overlevelse avhengig av stadium

N-klassifikasjon. 5–6 % av pasientene har lymfogen spredning på diagnosetidspunktet. Økende N-kategori, samt perinodal tumorvekst gir økende risiko for fjernmetastaser. Midtlinjesvulster, dvs. tunge, munngulv og harde gane har tendens til bilateral lymfeknutespredning. M-klassifikasjon. Fjernmetastaser forekommer sjelden ved diagnosetidspunkt (2 %), evt. til lunge. 5–10 % vil utvikle fjernmetastaser senere i sykdomsforløpet.

Overlevelse avhengig av stadium

Utredning:

• Grundig klinisk undersøkelse, evt. i narkose. Panendoskopi, evt. synkrone svulster.

• CT el. MR: tumorutbredelse med relasjon til nabostrukturer, benet vev

• røntgen thorax, utelukke lungemetastaser

• Biopsi fra tumor • p-cyt for å påvise evt. sykdom på halsen.

• Oralkirurg / kjevekirurg ofte med i vurderingen • Trekke tenner før strålebehandling • Pakkeforløp

Grunnpilarer i behandling: Kirurgi og strålebehandling.

Ikke internasjonal konsensus.

I Norges velges kirurgi fremfor primær stråle-behandling så ofte det ligger til rette for det.

MDT-møter med kirurg, onkolog, radiolog, patolog og evt. kjevekirurg.

Varierer behandling,

også ved N0-hals:

T1-T2, ingen stråling.

T3-T4 stråling?

De fleste får stråling i tillegg. For mange? Diskuteres ofte, ikke fasitsvar.

Mål for behandlingen:

God lokoregional kontroll. Forhindre plager av lokal og regional tumorvekst. Forebygge residiv lokalt eller på halsen. Optimale funksjonelle og kosmetiske forhold. Alder (>70 år) er ingen kontraindikasjon mot behandling, men forutsetter at pasienten er i god fysisk og mental form. Krevende behandling og krevende rehabilitering.

Perineural tumorvekst

Benet infiltrasjon Perinodal tumorvekst

Forsøker å unngå å stråle halsen ved fravær av perinodal tumorvekst.

Kompliksjoner til stråling

Mucositt Arrvev, trismus

Periodontal sykdom, tannløsning

Smaksforstyrrelser Redusert slimproduksjon: munntørrhet, karies

e33

Komplikasjoner til strålebehandling. Osteoradionekrose

Nekrotisk ben med actinomyceskollonier.

Komplikasjoner til strålebehandling. I tillegg kommer altså at man kan ha brukt opp stråling som behandlingsmulighet ved senere second primary («second field») eller recidiv.

T1T2N0 ? Histologiske markører?

Man forsøker å unngå tilleggsbehandling med stråling ved:

Fri rand med minst 5 mm, men lateral

spredning i munnhule. Tumortykkelse under 4 mm. Ingen perineural tumorvekst eller karinfiltrasjon. Negative trekk: Diffus infiltrerende vekst, satelitter. Minimal lymfoid infiltrasjon omkring

tumor

Kort om kjemoterapi:

Stadium 3 og 4 har dårlige resultater med kirurgi / stråling alene: Rutinemessig Cisplatin samtidig med strålebehandling til pasienter yngre enn 70 år (Oslo). Cisplatin brukes også ved residiver. Nimoral® samtidig med strålebehandling. Nimoral er ikke cytostatikum, men en "hypoxic cell sensitizer«.

Cetuximab (EGFR-hemmer) gis av og til hos pas. over 70 år., tolereres godt. Studier pågår i Norge på immunterapi med PD1-hemmer (Pembrolizumab).

90 % er plateepitelkarsinomer

Keratiniserende plateepitelkarsinomer.

Basaloid plateepitelkarsinom.

Papillært plateepitelkarsinom

Carsinoma cunniculatum

Verrukøst karsinom, variant av høyt differensiert plateepitelkarsinom

Karsinom Plateepitel karsinom

i kinn-

slimhinnen

På gingiva, ofte infiltrasjon i mandibelen før reseksjon.

De fleste er ordinære keratiniserende eller delvis keratiniserende plateepitel-

karsinomer.

Variant: basaloid plateepitelkarsinom

Her eksempel der basaloid plateepitelkarsinom vokser under ordinær oral slimhinne.

Utgangspunkt i ektopisk oropharynxslimhinne?

Variant: papillært plateepitelkarsinom

Cytologisk atypi Plumpe retelister med komplex, anastomoserende arkitektur, Kan minne om verrucøst karsinom. Oppfattes som infiltrerende også uten tradisjonell infiltrasjon. Ingen overflatekeratinisering Prognose som ordinære plateepitelkarsinomer DD: Verrucøst karsinom. Pseudoepiteliomatøs hyperplasi ved soppmucositt.

Verrucøst karsinom

Verrucøst karsinom

Lokalt aggressiv

Ikke metastasering

Men let etter foci med overgang i vanlig SCC (20%).

Verrukøst karsinom

Epitelial proliferasjon med ensartet plateepitel uten cytologisk atypi eller økt antall mitoser; rikelig keratinisering i overflaten, “kirkespir”.

Brede bulbøse retelister med “pushing borders”, “elefantføtter”.

Keratinplugging

Eksofyttisk og endofyttisk vekst.

Verrukøst karsinom

DD: papillært plateepitelkarsinom (tidl. omtalt). Kan minne om verrukøst karsinom Mer komplaks arkitektur. Foci med høygradig cytologisk atypi og ordinær infiltrerende vekst.

Variant: carsinoma cuniculatum

Parallell i fotsålen

Gingiva/ alveolarlist, beskrevet også i tunge

Infiltrerer tidlig i ben

Cystiske dannelser med komplexe og kronglete forgrening, «kaninhull»

Ingen cytologisk atypi

Mer aggressiv lokalt enn verrucøst karsinom, men ikke metastasering.

Synonym:

epithelioma cuniculatum

invertert verrucøst karsinom

Eks. 1 T1-svulst uten påviste lymfeknutemetastaser.

T1, T2

Eks. 2 Tungesvulst med affeksjon av munngulvet, T3.

Er svulsten resektabel?

Hvilke muligheter har man for rekonstruksjoner?

Pasienten operabel?

Kan pasienten tåle behandlingen ? Ofte komorbiditet, hjertesykdom, alkoholisme. Ernæringsstatus, anemi.

Tøff behandling og tøff rehabilitering.

Ad. vurderinger om svulsten er resektabel:

Hva som finnes av muligheter for gode rekonstruksjoner.

Store inngrep, kanskje med mandibelreseksjoner og omfattende rekonstruksjoner. Pectoralis major-lapp Fibulagraft med hudlapp

Hemimandibulektomi uten rekonstruksjon

Arr etter halsdisseksjon og midtlinjesnitt!

Tungesvulst med affeksjon av munngulvet.

Operasjonspreparat

T3

Potensielt maligne tilstander i munnhulen.

Del 2 til munnhule, ØNH-kurs, Oslo 8. og 9. februar 2018 Helene Laurvik

2017

1. Epitelial dysplasi 2. Kliniske tilstander/begreper som kan reprensentere dysplasi/kreft:

• Erythroplaki, rød flekk

• Leukoplaki, «hvit flekk». Mange differensialdiagnoser, men benyttes nok ikke klinisk om enhver hvit slimhinneforandring.

• Proliferativ verrucøs leukoplaki

Oral epitelial dysplasi

Cytologiske endringer

Arkitektoniske endringer

Atrofisk eller akantotisk

Keratinisert eller ikke-keratinisert

Bruker helst lavgradig-høygradig bedre reproduserbarhet

enn l-m-h.

Men ikke entydig definert.

Årlig transformasjonrate:

Lett dysplasi: 6%

Moderat: 18 %

Grov: 39%

Påvist dysplasi: økt langtidsrisiko

Oral epitelial dysplasi. Noen ganger er det åpenbart

Kinnslimhinne

Gane

Tungens underside/

munngulv Tungerygg

Normalt finnes keratinisert slimhinne i den harde gane og på festet gingiva.

Diagnostiske kriterier for oral epitelial dysplasi, WHO.

Høygradig dysplasi ved 4 arkitektoniske og fire cytologiske kriterier oppfylt ? Men ikke godt etablert.

Arkitektoniske endringer

Forstyrret lagdeling

Tap av polaritet basalt

Dråpe-formede retelister

Økt antall mitoser

Atypiske mitoser høyt i epitelet

Prematur enkeltcellekeratinisering.

Keratinperler i retelistene

Acantolyse/ Tap av epitelial cohesion

Cytologiske endringer:

Unormal variasjon i:

Kjernestørrelse eller –form.

Cellestørrelse eller –form.

Økt N/C-ratio

Atypiske mitoser

Økt antall og størrelse på nukleoli.

Hyperkromasi

Strukturelle endringer : fortykket, cellerikt epitel

Irregulært plateepitel. Cellerikt, romoppfyllende.

Ingern sikker cytologisk atypi. Fravær av inflammasjon, spongiose.

Øverst: keratinisert.

Nederst: uten keratinisering. Protruerende og lett endofyttisk.

Strukturelle endringer : atrofi. Spesielt ved brå

overganger/kombinert med akantose. Fravær av spongiose eller exocytose. Biopsien er fra munngulv, merk parakeratinisering. Mild cytologisk atypi, noe mer atypi i atrofiske områder. Hele lesjonen bør oppfattes som dysplastisk

Strukturelle endringer : verrucøs eller papillær proliferasjon

Verrukøs hyperplasi.

Ingen cytologisk atypi.

Orthokeratinisering, hypergranulose.

Skal følges opp.

Strukturelle endringer : verrucøs eller papillær proliferasjon

Verrucøs hyperplasi, svær parakeratinisering.

Cytologisk atypi, kun minimal i «skip-områder».

Akantolyse

Strukturelle endringer : verrucøs eller papillær proliferasjon

Verrukøs hyperplasi med cytologisk atypi.

Dyskeratinocytter, keratinperler i celler basalt.

Høygradig dysplasi.

Strukturelle endringer : dråpeformede retelister.

Proliferasjon av celler basalt og økt antall mitoser. Ingen inflammasjon. Lavgradig dysplasi.

Strukturelle endringer : dråpeformede retelister.

Basalcellehyperplasi, dyskohesjon, mitoser

Cytologisk atypi med økt N/C-ratio hyperkromasi.

Høygradig dysplasi.

Erythroplaki, Munngulv, kinnslimhinne, bløte gane Dysplasi i epitelet. 90% grov dysplasi eller overgang i plateepitelkarsinom

DD: lichen planus (multifokal, bilateral).

Erythroplaki

Rød flekk

Hvit flekk Begge viser høygradig dysplasi.

Erythroplaki Erythroplaki

Hos denne pasienten ble det også funnet områder med infiltrerende karsinom

Forekomst av erythroplakier: 0,3% Malign transformasjon: høy grad. Forekomst av leukoplakier: 2-3 % Transformasjonsrate: 2-3 %

Leukoplaki. «Hvit flekk der klinikker ikke kan

utelukke premaligne/maligne forandringer» A. Homogen. Biopsi: keratinisering, ingen dysplasi. B. Skarpt avgrenset, fissurer. Biopsi: akantose, keratinisering, lavgradig dysplasi. C. Ulcerert. Biopsi viste høygradig dysplasi.

Leukoplaki.

Relatere til klinikk.

Solitære lesjoner hos menn som røyker.

Leukoplaki-erythroplakier. Homogene lesjoner ikke-homogene med fissurer, knuter Forekomst av

erythroplakier: 0,3% Malign transformasjon: høy grad. Forekomst av leukoplakier: 2-3 % Transformasjonsrate: 2-3 %

Oral leukoplaki uten dysplasi

BARK, Reaktiv keratose på kjevekam

BARK, benign alveolar ridge keratosis Betydelig keratinisering, men verken cytologisk eller arkitektonisk atypi.

BARK, benign epidermal keratose på alveolarlist

Betydelig keratinisering, men verken cytologisk eller arkitektonisk atypi.

Keratinisering, gradvis normalisering

Fibrose, lett kronisk betennelse,

trolig tilhelet sår

BARK, «chevrons» Candida, soppmucositt

Kort omtale av snus

Dårlig avgrensede gråhvite og ødematøse slimhinneflekker. «Nakne tannhalser», pigmenteringer på tennene. Skandinavisk snus skal være mild. Overlapp mot tobakk blandet med arecanøtt andre steder i verden. Verrucøst carsinom? Systemiske konsekvenser, pankreas Alt i alt mye bedre enn røyking her hos oss. Histologi: parakeratinisering, keratinocyttødem, «chevrons»

Proliferativ verrucøs leukoplaki (PVL)

Distinkt og aggressiv klinisk tilstand

Multifokal, progressiv, stor tendens til residiv og malign transformasjon.

Sjelden

80% kvinner

Over 60 år

Ukjent etiologi

Ikke avdekket kjente risikofaktorer som røyk, alkohol, virus

Gingiva, alveolarslimhinnen og gane.

3 kliniske stadier med utvikling fra fokale flate keratoser til eksofyttisk vekst av verrukøs overflate evt med erythematøse områder.

Kan ende med verrukøst karsinom eller plateepitelkarsinom, 70%

Men bedre prognose og langtidsoverlevelse.

Multiple primære.

Ikke dysplasi i første stadium.

Blir ikke avdekket før senere, klinisk og histopatologisk korrelasjon.

Ofte interfasemucositt, DD: LP

Proliferativ verrucøs hyperplasi

Proliferativ verrucøs hyperplasi

En klinisk diagnose,

Dog hyppig interfasemucositt i tidlige stadier, mistolkes som lichen planus

Actinisk cheilitt

ved overgangen hud-lepperødt.

Tilstander jeg ikke har omtalt, men som oppfattes som premaligne:

• Oral submucøs fibrose, assosiert med Arecanøtt-tygging

• Ganeforandringer ved revers smoking.

• DLE?

• Arvelige tilstander: dyskeratosis congenitalis og epidermolysis congenitalis

Kasus 6.

74 år gammel kvinne. Leukoplaki (hvit flekk) med begynnende sårdannelse over et 2 cm stort område på tungerand.

Resektat noe tid etter stansebiopsi.