Myopathien und neuromuskuläre Erkrankungen

Neurologischer Untersuchungsgang

Untersuchungsbefund

Hirnnerven

Motorik

Sensibilität

Koordination

Differentialdiagnostik

syndromal

Systemlehre

Krankheiten des motorischen Systems

(anatomische Reihung)

primäre Lateralsklerose (1. MN)

spinale Muskelatrophie (2. MN)

neuromuskuläre Endplatte (prä/postsyn.)

Myopathie

amyotrophe Lateralsklerose ( 1.+2. MN)

Myasthenie

Symptomatik

Myasthenie

Elektrophysiologie

» Muskeldystrophien

» entzündliche Myopathien

» Myotonien und Ionenkanalerkrankungen

» metabolische Myopathien

» mitochondriale Myopathien

» endokrine Myopathien

» metabolisch-toxische Myopathien

Myopathien – Klassifikationen (nach der Ätiologie)

» Anamnese/klinisches Bild

» Laboruntersuchungen

» Elektromyographie

» bildgebende Verfahren

» bioptische Diagnostik

» molekulargenetische Diagnostik

Myopathien – allgemein

» Muskelschwäche und Muskelatrophien

►Lokalisation

►Ausmaß

►Zeitlicher Ablauf

►Besondere Verlaufscharakteristika (episodisch,

schubweise oder langsam progredient)

» Fakultative Zusatzsymptome (Schmerz, Myotonie, Krämpfe,

Kontrakturen)

» Familienanamnese

Myopathien – Anamnese – klinisches Bild

Creatinkinase (CK)

►Vorkommen v.a. im Skelett- und Herzmuskel

►Bei Parenchymuntergang Austritt ins Serum

►Indikator für den aktuellen Schweregrad der Erkrankung

Laktat

►Metabolische und mitochondriale Myopathien

►Ischämischer Arbeitsversuch

►Laufband (Fahrrad-) belastungstest

Allgemeine Untersuchungen

Myopathien – Laboruntersuchungen

» Abgrenzung myogen/neurogen

» Lokalisation

» Zeitliche Zuordnung

» Schweregrad

» Auswahl einer geeigneten Biopsiestelle

» Belastende Untersuchungen

Myopathien – Elektromyographie

» MRT, Ultrasonographie, CT

» Ausmaß und Lokalisation mesenchymaler Schädigung

» Verlaufsdiagnostik

» Darstellung von Muskelaplasien, -atrophien, - hypertrophien,

Pseudohypertrophien

» Suche einer geeigneten Biopsiestelle (vor EMG)

» Darstellung muskulärer „Spontanaktivität“

(Faszikulationen – Ultraschall)

Myopathien – Bildgebung

» Invasive Methode

» Histologische Untersuchung

►Enzym- und Immunhistochemie

» Elektronenmikroskopie

» Biochemische Untersuchungen

Myopathien – Muskelbiopsie

Normal Myopathisch

Polygonale Faserkonfiguration Faserdegeneration

Gleichmäßige Kaliberverteilung Pathologische Kalibervariation

Dünnes Endo- und Perimysium Zunahme von Binde- u. Fettgewebe

Subsarkolemmale Kerne Zentrale Kerne

Wenige Lipidtropfen und

Glykogengranula

Vermehrtes Speichermaterial

Myopathien – Histologie

» Nachweis von Genmutationen

►Deletionen, Multiplikationen,

Trinukleotidexpansionserkrankungen

» Prognostische Aussagen

» Pränatale Diagnostik und genetische Beratung

» Grundlage neuer Klassifikationen

Myopathien – Molekulargenetik

Muskeldystrophien I

» progressiv

» primär degenerativ

» hereditär

» variabler Erkrankungsbeginn

» heterogenes klinisches Bild

» MD Typ Duchenne/Becker

» MD Typ Emery-Dreifuss

» Fazioskapulohumerale MD (FSH)

» MD vom Gliedergürteltyp (LGMD)

» Okuläre MD

» Okulopharyngeale MD

» Kongenitale MD

» Distale Myopathien

Muskeldystrophien II

» Dystrophinopathien

►Typ Duchenne und Becker

» Dystrophin-assoziierte Glykoproteine (DAG)

►Sarkoglykanopathie-LGMD

» Laminin

►Klassische kongenitale Muskeldystrophie

Muskeldystrophien III

» X-chromosomaler Erbmodus

» Mutation im Dystrophin-Gen mit praktisch fehlendem Dystrophin

» Manifestation im frühen Kindesalter

►Verzögerung der motorischen Entwicklung

►proximale Muskelgruppen betroffen

Watschelgang

Scapula alata

►Pseudohypertrophie der Waden

Muskeldystrophie Typ Duchenne

» Verlauf kontinuierlich progredient

» Tod durch respiratorische Insuffizienz

» Molekulargenetische Untersuchungen

►Identifizierung von Konduktorinnen

» Pränatale Diagnostik

Muskeldystrophie Typ Duchenne

» Dystrophin reduziert oder abnorm

» Klinisches Bild wie Typ Duchenne

» Langsamer und relativer benigner Verlauf

» Phenotypvariabilität

Muskeldystrophie Typ Becker

» X-chromosomaler Erbgang

» Frühe Kontrakturen der Ellenbogenflexoren

und Wadenmuskeln

» Herzbeteiligung

►Dysrhythmien häufige Todesursache

» Gehunfähigkeit meistens ab 3. Dekade

Muskeldystrophie Typ Emery-Dreifuss

» Autosomal-dominanter Erbgang

» Erstmanifestation an der Gesichts- und Schultergürtelmuskulatur

► Facies myopathica

► Scapulae alatae

» Äussere Augenmuskeln und Pharynxmuskeln ausgespart

Fazioskapulahumerale Muskeldystrophie

» Trinukleotidrepeaterkrankung

► abnorm häufige Wiederholung einer CTG-Sequenz im Myotonin-Gen

» Ausmaß der Trinukleotidvermehrung korreliert mit Beginn

und Schweregrad der Erkrankung

» Phänomen der Antizipation

» Multisystemische Beteiligung

Myotone Dystrophie

Klinische Formen der myotonen Dystrophie

Milde Form -Beginn in der 2.

Lebenshälfte

-Hauptproblem oft nur Katarakt

-Kaum Paresen oder Myotonie

42 – 180

Repeats

Klassische Form -Beginn in der Adoleszenz

-Paresen mit Atrophie v.a.

Gesicht, vordere Halsmuskeln,

Unterarme

-Fußheber, häufig Myotonie

200 – 1000

Repeats

Kongenitale Form -Beginn mit der Geburt,

pränatal verminderte

Kindsbewegungen

-Allgemeine Muskelschwäche,

Atem- u. Trinkschwäche, kaum

Myotonie

1000 – 5000

Repeats

Multisystemische Beteiligung bei der myotonen Dystrophie

Augen Präsenile Katarakt mit typischen

subkapsulären Trübungen

(Christbaumkugeln)

Herz Vorhofarrhythmie, AV-Block,

Kardiomyopathie

Gehirn v.a. auch bei der kongenitalen

Form

Endokrinium Hodenatrophie, Stirnglatze,

Diabetes mellitus

Lunge Chronische Hypoventilation

Periphere Nerven Gelegentlich leichte sensible

Polyneuropathie

Glatte Muskulatur Ösophagus, Kolon, Uterus

» Erstbeschreibung durch Ricker 1994

» Klinische Ähnlichkeit mit myotoner Dystrophie

» Keine CTG-Trinukleotidvermehrung

» Milder Verlauf

Proximale myotone Myopathie

Klinische Merkmale der myotonen Dystrophie und PROMM

Merkmal MD PROMM

Myotonie + +

Katarakt + +

Paresen

Gesicht (Ptose) + -

Distal a d Extremitäten + -

Proximal, beinbetont - +

Muskelatrophien + (+)

Herzrhythmusstörungen + (+)

Hirnorgan.

Veränderungen

+ -

Antizipation + ?

» Polymyositis und Dermatomyositis

» Einschlußkörpermyositis (IBM)

» Okuläre Myositis

» Myositiden bei Kollagenosen (Overlapsyndrome)

» Myositiden bei anderen Systemerkrankungen

» Erregerbedingte Myositiden

entzündliche Myopathien

» Ätiologie unklar

» Schleichender Beginn, kein auslösendes Moment

» Symmetrische Schwäche, Schulter- u Beckengürtel,

Nacken, Schluckstörungen u evtl. Atemmuskeln

» Herzbeteiligung (EKG-Veränderungen, Perikarditis)

» Lungenbeteiligung (10%), interstitielle Fibrose

» Prognose: relativ gut, 5-Jahres-Überlebensrate mehr als 80%

Polymyositis/Dermatomyositis

» Pathogenese

►DM: humoral-vermittelte Schädigung des Kapilar-Endothels

►PM: zellulär-vermittelte Schädigung der Muskelfasern

» Zusatzsymptome bei Dermatomyositis

►Typische begleitende oder vorausgehende Hautveränderungen:

→Heliotropes Erythem, v.a. Augenlider und Wangen

→Schuppige Erosionen an Fingerknöcheln (Gottron`sches Zeichen)

→Teleangiektasien an Fingernägeln (Keinig`sches Zeichen)

→“Mechanikerhände“

→Subkutane Kalzifikationen (v.a. juvenile Form)

Polymyositis/Dermatomyositis

» Serum-CK meistens erhöht (bis 50-fach)

» Myopathisches, seltener auch gemischtes Muster im EMG

» Bildgebend Nachweis von Muskelödem (MRT) oder

fokalen Echogenitätsveränderungen (Ultraschall)

» Muskelbiopsie

►DM: perivaskuläre und perifaszikuläre Infiltrate aus B-Ly, Makrophagen

und CD4+T-Ly

►PM: endomysiale Infiltrate aus CD8+T-Ly

Polymyositis/Dermatomyositis

» Immunsuppressive Therapie

►Kortikosteroide

→Nebenwirkungen !

►Azathioprin

→Einsparung von Kortikosteroiden

►Immunglobuline

» Überwachung der Serum-CK

» Krankheitsbeginn nach dem 50. Lebensjahr

» Refraktär auf konventionelle Immunsuppressiva

» Muskelschwäche:

►proximal und distal

►Arme und Beine

» Klinische Besonderheiten

►Atrophien

►Häufig asymmetrischer Befall

►Befall der Fingerflexoren

Einschlusskörperchenmyositis

» CK nur leicht erhöht (bis 10-fach)

» Myopathisches EMG, häufig gemischtes Muster

» Muskelbiopsie – diagnostisch wegweisend

►Vakuolen mit eosinophilen zytoplasmatischen

Einschlüssen (elektronenmikroskopisch filamentär)

Einschlusskörperchenmyositis

» Glykogenstoffwechsel

►Glykogenosen

» Fettstoffwechsel

►Carnitin-, Carnitin-Palmitoyl-Transferase-Mangel

» Purin-Nukleotid-Zyklus

►Myoadenylat-Deaminase-Mangel

» Mitochondriale Myopathien

Metabolische Myopathien

» Statische Symptome

►permanente Muskelschwäche und Atrophien mit Strukturschäden

durch abnorme Einlagerungen von Metaboliten

►klinisch wie Muskeldystrophien

» Dynamische Symptome

►belastungsabhängige Schwäche, Myalgien, Krämpfe, Kontrakturen

►strukturelle Schädigung bei Energieengpässen (Rhabdomyolyse)

» Störung des Glukose- oder Glykogenmetabolismus mit/ohne

Glykogenspeicherung

» Muskuläre Symptomatik prädominant bei Typ II, V und VII

» Klinisch statische wie dynamische Symptomatik möglich

» Histochemischer Nachweis des Enzymdefektes im Muskelbiopsat

Metabolische Myopathien

Glykogenosen

Morbus Pompe

+ Glucose

n-1

n

» Klinisch und biochemisch heterogene Gruppe

» Defekte der Atmungskette, des mitochondrialen Substanz-

transportes oder der Substrat-Verwendung

» Multiorganbeteiligung

►betroffen v.a. ZNS, Muskulatur und Herz

Mitochondriale Myopathien

» Meist maternaler Erbgang

» Hohe Mutationsrate der mtDNA

» Heteroplasmie: unterschiedliche Verteilung der

Mitochodrienpopulationen in der Zelle

» Verhältnis normale/mutierte mtDNA bestimmt den Phänotyp

» Krankheit bei Erreichen eines Schwellenwertes

Mitochondriale Myopathien

Genetik

» KSS ► Kearns-Sayre-Syndrom (Ophthalmoplegia plus)

» MERRF ► Myoklonusepilepsie mit Ragged red Fibers

» MELAS ► Mitochondriale Myopathie, Enzephalopathie,

Laktat-Azidose und Stroke-like Episodes

Mitochondriale Myopathien

Typische und pathognomonische Befunde

Symptome KSS MERRF MELAS

Ophthalmoplegie + - -

Retinadegeneration + - -

Herzblock + - -

Myoklonien - + -

Ataxie +/- + -

Muskelschwäche +/- + +

Zerebr. Anfälle - + +

Erbrechen - - +

Kortikale Blindheit - - +

Hemiparesen - - +

Hyperlaktämie + + +

Ragged red fibers + + +

Mitochondriale Myopathien

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit