NNenormalna enormalna kkrvarenja iz rvarenja iz mmaterniceaterniceN K M / A U BN K M / A U B

AAbnormal bnormal UUterine terine BBleedingleeding

S m j e r n i c eS m j e r n i c e

Velimir ŠimunićVelimir ŠimunićZavod za humanu reprodukciju Klinika za ženske bolesti i porodeKBC-a i Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Petrova 13

Brijuni, rujan, 2013.

HRVATSKO DRUŠTVO ZA GINEKOLOŠKU ENDOKRINOLOGIJU I HUMANU REPRODUKCIJU

HRVATSKO DRUŠTVO ZA

GINEKOLOGIJU I OPSTETRICIJU

Nenormalna krvarenja iz maternice: pojavnost prema dobi

R 10 20 30 40 50 dob

estrogena

• anovulacije• koagulopatije• upale

• anovulacije• polip• adenomioza• endometrij• ca cerviksa

• strano tijelo• trauma• upale• tumori jajnika• Sa botrioides

• trudnoća• anovulacije• OHK• upale• endokrinopatije• polip / miom

• UGA• atrofija E• HNL• ca endom.

Speroff, 2011.

apoptoza

Uterus je endokrini organ: patofiziologija AUB

P4 E2P4/E2

disbalans

P4Rrezist.

lizosomiPG

disbalansleukociti

citokini IL-8TNF-TGF VEGF-R

VEGF

MMPproteol.enzimi

PG

vazomo-torika

enzimska autodigestija- edometrij - kapilarni plexus

1.

vazokonstrikcija - ishemijavazodilatacija

2.

fibrinoliza - koagulacija3. Speroff, 2011.Šimunić, 2013.

PGE2

angiogenezaplazmin

Endometrij: istovremene raznovrsne fokalne promjene

Lacey, Mat, 2009.Gellerson, SRM, 2007.

BEBE

FEFE

EE EE

EEPP44

VEGF

TNFMMP

ER PR

HIPERPLAZIJAPG-E2 / PGF2PG-I2 / Endotelin

ATROFIJA

SEKRECIJA

PROLIFERACIJAcitokini

PR

ERmikrovaskul.

fragilnost

• asinkrone promjene E i hemostaze• fibrinoliza / hemostaza

AR

• disregulacija receptiviteta

Zašto PALM – COEIN?RANIJE NAZIVLJE• široko i nekonzistentno• heterogeno i općenito• neprecizno• ne upućuje na uzrok• zbunjujuće

otežani ineujednačeni

principi- dijagnostika

- liječenje

• olakšati i pojednostavniti dijagnostiku

• mogućnost postojanja više uzroka krvarenja - oznake

• lakša analiza i usporedba pacijentica

• uniformna klinička praksa i liječenje

Nenormalna krvarenja iz maternice: FIGO nomenklatura

odustaje se od naziva

• disfunkcijska u. krvarenja

• funkcijska u. krvarenja

• epimenorrhoea

• menorrhagia

• metrorrhagia

• menometrorrhagia

• hypermenorrhea

• hypomenorrhea

• oligomenorrhea

• polymenorrhea

• polymenorrhagia

osobine menstruacije / ciklusa

• učestalost (dana)

česte < 24

normalne 24-38

rijetke > 38

• pravilnost regularnost (12mj) dana

bez krvarenja

regularne ± 2-20

Iregularne > 20

• trajanje (dana)

produljene > 8

normalne 4,5-8

kratko <4,5

• volumen MBL (ml)

obilne > 80

normalne 5-80

slabe < 5

FIGO Menstrual Disorders World Group, 2011.

FIGO klasifikacija: sustav NKM (AUB)

P A L M C O E I N-• polip – AUB-P

• adenomioza – AUB-A

• leiomyoma – AUB-L

• malignost – hiperplazija – AUB-M

• coagulopatije – AUB-C

• ovulacijski poremećaji – AUB-O

• endometrij – AUB-E

• iatrogene – AUB-I

• ne-klasificirana-AUB-N

FIGO, 2011.

Nenormalna krvarenja iz maternice: FIGO klasifikacija

AKUTNAzahtijevaju

hitnost

KRONIČNA

u zadnjih 6 mj.

NENORMALNA KRVARENJA

• učestalost

> 35 dana

< 21 dan

• nepravilna

> 20 dana

razlike u 1g

• trajanje

> 8 dana

< 2 dana

• obilna HMB

> 80 ml

- hematin, PCAB

• intermenstrualna

ovulacijskacerviksendom. polip

FIGO, 2011.

• HMB - heavy menstrual bleeding• IMB - intermenstrual bleeding• BTB - breaktrough bleeding

Nenormalna krvarenja iz maternice: AUB/NKM• 30% žena reprodukcijske dobi• 50% žena u perimenopauzi

nenormalna krvarenja iz materniceAUB / NKM

nestrukturna strukturna

AUB-C AUB-O AUB-E AUB-I AUB-N AUB-P AUB-A AUB-L AUB-M

disfunkcijska DUB 50% organska 50%

ovulacijska 20% anovulacijska 80%

• hormoni• endometrij

• PCOS• ↕ tj. težine• tjelovježba• stres• hiper PRL

• ovisnost o dobi• dijagnostika

AUB način krvarenja

cikličkapredvidiva nepredvidiva

HMBmenoragija

AUB-A

AUB-L

AUB-C

AUB-E

interme-nstrualno

AUB-P

AUB-I

HMBmenoragija

AUB-O

AUB-M

akutna

pojavnost

smetnje

NAJČEŠĆA

ETIOLOGIJA

Munro, 2010.

akutna

nenormalna krvarenja iz uterusa3 razine dijagnostike

subjektivnaocjena

objektivnaocjena

dobBMI

primarna obrada

anamnezaginekološki

pregledPAPA

HCG UZV KKS

sekundarna obrada

sono HSGupalaC / E

testovi anemije koagulacija

P4

tiroideja

tercijarna obrada

biopsija frakc.kiretaža

histeroskopija

testovijetre

T

E

R

A

P

I

J

A

trombofilije

MR

P A L M strukturne – organske promjene maternice

PP - polip

AA - adenomiozaLL – leiomioma

MM – premaligne i maligne lezije endometrija

• vizualna dijagnostika• PHD

Polip endometrija – AUB-P/NKM-P• 50-60% polipa u žena 40-50 g.• 10-25% nalaz kod kiretaže• AUB – 30% uz polip

• nema podkategorija – prema broju, veličini, smještaju

• spontani nestanak – 70% polipa < 10mm• isključen je polipoidni endometrij

• UZV• sono HSG• HSC

Adenomioza: patofiziologija

Šimunić, 2013.

invaginacija BEheterotopičan E

u miometrijuokolna hiperplazija

gl. mišićalokalni

hiperestrinizam

funkcionalni endometrij

EMI

<2mm

ER IL P4MMPICAM

bazalni endometrij ER P4E2 2mm

FR TGF E2 TNF

P4RA17HSDAROM

>2,5mmIGF FR P4

IL-1VEGF

NF-kBFe

Fe

FeIL

COX-2MMP

lakune

Bcl2

NGF

živci

miometrij

bez submukozesupendometrijskimiometrij (5mm)• junctinal zonejunctional zone

Miom uterusa: AUB-L / NKM-L

• najčešći benigni tumor u žena (≥ → 30-40%)

• hormonska ovisnost

• E2/P4• dominiraju ER i P4RA• mitogeni izravno → FSH, LH, PRL• P4 → ↑ BcL2 (inhibitor apoptoze)

• citokini i FR / enzimi• MMP-11 / TGF-β / VEGF → angiogeneza• IGF / FGF

Klasifikacija mioma

• primarna• postoji li miom• UZV

• sekundarna• dodiruje li endometrij – SM → AUB/NKM• ne dodiruje – ostali – O• UZV, sono HSG, HSC

• tercijarna• SM submukozni → 0, 1, 2• ostali → 3, 4, 5, 6, 7, 8• hibridni L → 2-5

intramuralni

100% intramuralni dodiruje endometrij

pendikularni intrakavitarni

< 50% intramuralni

≥ 50% intramuralni

leiomioma

S - submukozni 0/1/2

0 – ostali 3 - 8

deformira serozu i endometrij

subserozni ≥ 50% IM

pendikularni subserozni

subserozni < 50% IM

drugo cervikalni infraligamentarni

parazitski

34

2

1

0

6

5

7

8

kavum

Tercijarna klasifikacija mioma

8

7

6

5

2-54

3

2

1

0

2-5

Nenormalna krvarenja iz maternice – AUB: nestrukturne

C O E I NC O E I NCCoagulopatije

OOvulacijske

EEndometrijske

IIatrogene

NNedefinirane

AUB-C: koagulopatije

• uglavnom kao HMB-C

• urođene• stečene• jatrogene (AUB-I)

• 20% juvenilnih HMB• 13% svih HMB

• 11% HMB – v.Wilebrand• tip 1 (60-80%)→ HMB• tip 2 – modrice• tip 3 – obilno k. uz povredu

HMB-C: probir na supkliničke koagulopatije

• početni anamnestički probir

1 Obilne menstruacije od

menarhe

2 Jedno od navedenog• postpartalno krvarenje

• obilno krvarenje kod operacije

• obilno krvarenje kod zubara

3 Dva od navedenog• hematom 1-2x mj.

• epistaksa 1-2x mj.

• često krvarenje iz desni

• obiteljska anamneza krvarenja

KKS (E, Hb, Hct, Trc)

+

• početni laboratorijski probir

1. parcijalno tromboplastinsko

vrijeme - PTV

2. protrombinsko vrijeme – PT

3. aktivirano – APTV

4. fibrinogen

probir za genske ili stečene trombofilije

AUB-O: disfunkcija ovulacija

• najčešće AUB – 70%• kronične• hitne• AUB-E• AUB-M

• ovulacijske 20%• anovulacijske 80%

LUTEAL PHASE DEFECT, LPDPROLONGIRANA REGRESIJA ŽUTOG TIJELA

LUTEAL OUT-OF-PHASE (LOOP) • LUTEAL PHASE DEFECT

– smanjeno stvaranje P4 (na donjoj granici) - kraća luteinska faza ( <11 d)- polimenoreja, sterilitet, rani spontani pobačaji

– UZROCI: displazija folikula, insuficjentni LH peak, poremećaj LH impulsa nakon LH peak-a

– TERAPIJA: ciklički DYDRO ili mikronizirani progesteron

• PROLONGIRANA REGRESIJA ŽUTOG TIJELA– sekrecijski endometrij 5-6 dan ciklusa– ciklus redovit, krvarenja dugotrajna– TERAPIJA: OHK

• LUTEAL OUT-OF-PHASE - LOOP– razvoj folikula za vrijeme lutealne faze– uglavnom perimenopauzalno– TERAPIJA: OHK

AUB-E: endometrijski uzroci• lokalne molekularne promjene

• poremećena vazokonstrikcija

• pojačana fibrinoliza

• genetski čimbenici

• EBAF / LEFTY-A

→ izostaju fiziološke promjene – menstruacija→ AUB-E (IMB) → HMB-E

ranije ovulacijska DUB

AUB-I: iatrogeni uzroci• najčešće BTB

• hormonska kontracepcija• KOK• samo progestagenska• LNG-IUS

• hormonsko nadomjesno liječenje• ostali steroidi – androgeni• antibiotici anti TBC, antifungici• antikoagulansi• lijekovi koji inhibiraju ovulaciju – psihofarmaci• tamoksifen

↑ P4 / LNG-IUS → privremeno ↑ 17βHSD-2 (E2→E1)• niski E2 fragilne žile

AUB-N: neklasificirane• često su HMB

• arterio-venozne malformacije

• površne žile tanke stijenke – fragilne

• poslije traume – kirurgija, kiretaža

• kronični endometritis – poremećaj angiogeneze

• IMB

• HMB

Kako označavati uzroke AUB?

P0A1L1(SM)M – C0O0E0I0N0

P1A0L1(0)M0 – C0O1E1I0N0

IMB-P HMB-E/OBTB-I

IMB-P,A

Liječenje nenormalnih krvarenja: opće mjere

• postizanje optimalnog ITM (20-25 kg/m2)

• mršavljenje

• debljanje

• korekcija poremećaja hranjenja

• izbjegavanje prekomjerne tjelovježbe

• prekid pušenja duhana i korištenja droga

• izbjegavanje stresa

• otkrivanje i liječenje bolesti i organskih uzroka

Abnormal uterine bleeding – AUB: postupnik liječenjanenormalna krvarenja

iz maternice - A U B

anamneza, KKS, Hb, Htc, HCG- obilnost- fizikalni i ginekološki pregled

UZV

trudnoća

nije trudnoćahemodinamski nestabilna hemodinamski stabilna

akutna AUB kronična AUB

• nadoknada tekućine• tranfuzija (30%) -hormoni trombofilija

- koagulogram - sono HSG- biopsija - MR - HSC

proširena obrada

hormonsko liječenje

disfunkcijskoAUB-C/O/E

organskoAUB PALM-IN

medikamentnoliječenje

kirurškoliječenje

uspješno neuspješno

• dodatna obrada• dijagnoza

• kiretaža• HSC• kirurgija

30%30%

Nenormalna krvarenja iz maternice: akutna - medikamentno liječenje

akutno krvarenje

zaustavljanje krvarenja12 – 48 h

nadoknada tekućinetransfuzija

parenteralno per os• kombinacija E + P4

• premarin 25 mg I.V. /4-6x• premarin I.V. + ag GnRH• proginova E2V• ag GnRH flare → E2 ↑• antagonisti GnRH

dodatak progestagena

• estrofem 6-8mg + P4/3x• KOK → E2V+DNG/CMA 2 pil/3x• ulipristal ac. UPA 30-60 mg• mifepriston 50 mg• IA?• progestageni mega doze

nastavak liječenja 5 tj – više mj.KOK

- E2V+DNG

- produženirežim

Dydrogesteron- kontinuirano

- ciklički20-30 mg/dn

Provera- kontinuirano

- ciklički10-20 mg/dn

LNG - IUSMIRENA

- 5 godina

• izbor preparata ovisan → ovulacijsko / anovulacijsko AUB

visoka doza estrogena → rizik VTE posebno → desmopresin/NOVO 7

Nenormalna krvarenja iz maternice-AUB:HMB menoragijaPOSTUPNIK ZA LIJEČENJE

HMBmenoragija

disfunkcijskaAUB-M/C/O/E/N

organskaAUB-PALM-I

kirurško

LNG-IUS progestageni KOKtranexamična

kiselinaNSAID

neuspješno 2-3 mj.

LNG - IUS

neuspješno

HSCablacija endom.

destruktivne metode

histerektomija

privremenoag GnRH

UPA?

Način liječenja AUB

privremeno

Akutna AUB• Estrogeni• E+P• KOK• anal. GnRH• SPRM

• priprema za op.• LNG-IUS• anal. GnRH

dugotrajnoKronična AUB

• LNG-IUS• progestageni• KOK• kauzalno

definitivnoKirurgija

• ablacija E• destrukcija E• histerektomija

Učinkovitost liječenja HMB

MEDIKAMENTNO KIRURŠKI

Lijek Pad MBL Zahvat Pad MBL

LNG-IUS 95% kiretaža 95%

Gestageni kont. 80% polipektomija 90%

KOK 60-70% miomektomija 90%

AgGnRH 90% embolizacija 70%

NSAID 40% ablacija E 90-95%

Antifibrinolitici 50% histerektomija 100%

AUB-C: posebnosti liječenja• multidisciplinarni pristup – posebni centri

• razmotriti i druge konkurentne uzroke AUB

• obiteljska pojavnost

• ponekad i pristup kao za HMB-E ili O

• antifibrinolitici

• KOK s 50μg EE2

• progestageni

• LNG-IUS

• ag GnRH

• desmopresin

• ablacija endometrija

Kako odabrati lijek za AUB:progestageni?Akutna AUB→ dodatak

Kronična AUB

anovulacijsko

ovulacijsko

AUB – sva ostala→ pokušaj liječenja

2-3 mj.MBL - 51%

kraće - 36% (3d)

1. linija

LNG-IUS• insercija – nulipare• krvarenja• amenoreja

didrogesteron 20-30mg/dn• ciklički 10-14 d• kontinuirano – long.c.→ poželjna snaga→ minimalno nuspojava 5-10%→ bez štetnih efekata

Medroksiprogesteron MPA 10-20 mg• ciklički 10-14 d• kontinuirano – long.c.• depo 150 mg→ češća atrofija E→ nuspojave 20-30%→ glukokortikoidno, androgeno→ IR

ostali• slabiji odabir / utrogestan?Munro, 2006/2010./Šimunić 2013.

80%

Progestageni (gestageni) i AUB: učinak

• AUB uz ovulaciju

• tanak endometrij – atrofični

UZV ≤ 4mm

→ ciklički progestageni → redovita prijelomna k.→ kontinuirani progestageni → atrofija endometrija

slabijiučinak

manjepotentni

S P R Msnažni

mega doze

RAZNOLIKA UČINKOVITOSTRAZNOLIKA UČINKOVITOST

Gestageni - progestageni: uterotropni učinak

18

16

14

12

10

8

6

4

2

UTEROTROPNI

INDEKS CMA CPA DSG LNG MPA DIDRO NETADIENOGEST

• selektivnost R• inhibic. ovulacije• pravilna transformacija E• receptivnost

uterotropnost→ bolji efekt?

uterotropni indeks

atrofija E → fragilne žileinaktivni – neosjetljivi E

* DIDRO – odabir i kod želje za trudnoćom

1000 ng/g

2,5 ng/g

0,2 ng/mlliječenje

1. linija

2. linija

umjesto op.

Menoragija: umanjen gubitak krvi (MBL)

Milsom, 2005.

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

-90

-100

0

%

9292 4646 3838 2525Mirena Mef. kis. Naproxen Ibuprofen

* smanjenje gubitka menstruacijske krvi nakon 6 mj. terapije

Usporedba učinkovitosti u liječenju menoragije

Irvine,BJOG, 1998.Shabaan,Contr.,2010.

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

-90

-100

0

%

87%87% 69%69% 52%52%Mirena Gestageni K O K

* umanjeni gubitak krvi menstruacijom - MBL

bazalno > 100 ml

Akutna AUB

Kronična AUB

anovulacijsko

ovulacijsko

1. linija

sva ostala

Kako odabrati lijek za AUB: OHK - KOK

K O KE2V + DNG/CMAEE2 + DRSP/GSD/DSG + LNG /CPA• ciklički• produženi režim• prema indikacijama

• rizici i KI, nuspojave• dob• kontracepcija• dismenoreja• endometrioza

dugotrajno

/ EE2

srednja doza E2 30-50μg

Kako odabrati lijek za AUB: NSAID/antifibrinolitici

Kronična AUB

• AUB – A• AUB – L• AUB – O• AUB – C• AUB – N / I

1. linija

PREDNOST

• samo u vrijeme krvarenja• reprodukcija

učinkovitost

30 – 50%

nuspojave

Kako odabrati lijek za AUB: analozi GnRH

Akutna AUB

• dodatna th• samostalna

Kronična AUB

3. linija

priprema za op.

ag GnRH• depo 3,5 mg/mj.• flare up - ↑ E2

• 4-6 mj.• add back th

• Tibolone• HNL

antag GnRH• depo 3 mg/mj.• 4-6 mj.• brzo djelovanje• add back th (eventualno)

Probojna krvarenja – Breakthrough b. - BTB• najčešća AUB-I u prva 3 mj. korištenja

OHK - KOK 10-30%• produžiti korištenje 24/4 26/2 produljeno• drugi gestageni• povisiti / dodati estrogene

OHK – POP/depoP 30-40%• dodati privremeno estrogene• KOK jedan ciklus• NSAID• SPRM

LNG - IUS 30%• dodati privremeno estrogene• NSAID

HNL 10-20%• povisiti dozu ili promijeniti gestagen, trajanje gestagena• smanjiti ili povisiti dozu estrogena

• nepravilno korištenje• malapsorpcija • ekspulzija IUD-a• interakcije• trudnoća• pušenje cigareta• bolesti jetre• STD – upale

• klamidija• UZV

• endometrij• ciste

>4-6 mj. – druga patologija

Nenormalna krvarenja iz maternice : nuspojave i rizici lijekova

estrogeni progestageni ag GnRH Mirena

• VTE

• MU

• mučnine

• povraćanje

• edemi

• mastodinija

KI – 15% popul.

• glavobolje,edemi• porast TT• akne• mastodinija• spoting• dojka• depresija• metaboličke

• simptom M

• suhoća

• UGA

• osteoporoza

• insercija• ozljede• expulzija• krvarenja• ciste j.• progestagenske• amenoreja

vrsta i doza P 3mj 6mj duže 3mj 12mj

10% 30% 10% 30% 30% 10%

doza E

ZAKLJUČCI:ZAKLJUČCI:• nenormalna krvarenja iz maternice su najčešći problem u ginekologiji• nenormalna krvarenja iz maternice nastaju zbog:

• poremećene aktivnosti steroidnih hormona u endometriju• enzimske autodigestije• patofiziološke vazoaktivnosti• mikrovaskularne fragilnosti• stromo-epitelne asinkronije i različitosti fokalnih lezija• disregulirane hemostaze

• različitost patofiziologije uvjetuje i liječenje koje se temelji na podrobnoj dijagnostici

II

ZAKLJUČCI:ZAKLJUČCI: IIII

• dijagnostika i liječenje ovise o žurnosti,

dobi pacijentica i reprodukcijskim željama

• u prvoj liniji medikamentnog liječenja su:

• progestageni, KOK, LNG-IUS

• manje učinkoviti su NSAID / antifibrinolitici

• kirurško liječenje je odabir u AUB uz:

• polip i submukozni miom (primarno)

• akutne, kronične i strukturne AUB refraktorne na

medikamentno liječenje (sekundarno)