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23.02.2017
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Nahrungsmittelallergien-
Nahrungsmittelintoleranzen
Lili Kazemi-Shirazi
Klinik für Innere Medizin III
Abt. für Gastroenterologie & Hepatologie
Medizionische Universität Wien
Klinische Abteilung für
Gastroenterologie und Hepatologie
Univ.Klinik für Innere Medizin III
LABORS.AT
ThermoFischer Scientific
Mittwoch, 22. Februar 2017
Wien
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Allergie
Erworbene
Überreaktion des
Immunsystems;
Toleranz möglich
Intoleranz
Überempfindlichkeit
ohne Beteiligung des
Immunsystems
Beispiel Milchunverträglichkeit
Kuhmilchallergie: Laktoseintoleranz:
→Sojamilch →Laktosefreie Produkte
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Turnball JL et al, APT 2015
IgE vs non-IgE mediierte vs gemischte NM-Allergien Cave Anaphylaxie!
Subakut-
chronisch
v.a. Haut, GI
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IgE-mediierte NM-Allergie
• 6-8% der Kinder
– Kuhmilch, Ei, Soja, Erdnuss, Nüsse, Fisch,
Schalentiere, Weizen
• 3-4% der Erwachsenen
– Primär: selten
• Erdnuss, Nüsse, Fische, Schalentiere
– Sekundär: häufig, Kreuzallergie mit Pollen
• Orales Allergie Syndrom (OAS)
• Birke: Äpfel, Nüsse
• Beifuß: Sellerie, Karotte, Gewürze
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UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015
Orales Allergie Syndrom (OAS) Pollen-food allergy syndrome (PFAS)
Kazemi-Shirazi et al, Int Arch Allergy Immunol 2002
Kazemi-Shirazi L et al, JACI 2000 6
Mechanismus: Kreuzallergie (homologe Proteine/Epitope)
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Betroffene Organsysteme bei Typ I Allergie
Haut
Auge
GI Trakt
Atemwege
Herzkreislauf
NM-Allergie: Symptome
• Nach Zufuhr von Nahrungsmitteln
• Symptome
– Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerz, Durchfall
– Flush, Pruritus, Urtikaria, Angiödem
– Giemen
– Benommenheit,Synkope
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UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015
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Anaphylaxie: Definition und Ursachen
• schwere, lebensbedrohliche, generalisierte od. systemische Überempfindlichkeitsreaktion
• Am häufigsten:
– Wespen-, Bienenstich
– Medikamente
– Nahrungsmittel • Sonderform (selten):
Food dependent exercise-induced anaphylaxis
• Tryptase Erhöhung
UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015
Ring et al; Allergo J 2007; 16: 420–34
(Schleim)Haut GI-Trakt Atemwege Herz/Kreislauf
I Juckreiz, Urtikaria
Flush, Angioödem - - -
II Juckreiz, Urtikaria
Flush, Angioödem
Nausea
Krämpfe
Rhinitis
Heiserkeit
Laryng. Dyspnoe
Tachykardie
Anstieg ≥ 20/min
Blutdruckabfall ≥ 20
mm Hg
III Juckreiz, Urtikaria
Flush, Angioödem
Erbrechen
Defäkation
Larynxödem
Bronchospasmus
Zyanose
Schock
Bewusstlosigkeit
IV Juckreiz, Urtikaria
Flush, Angioödem
Erbrechen
Defäkation
Atemstillstand oder
Herz-/Kreislaufstillstand
Einteilung der Grade der Anaphylaxie nach Ring und Mesmer
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gesamt
Herz-Kreislauf
72% Atmung
68%
GI-Trakt
40%
Haut
84%
0
500
1000
1500
2000
2500
Beteiligung verschiedener Organsysteme bei anaphylaktischen Reaktionen
(2012 Patienten aus Deutschland, Österreich, Schweiz)
Worm M, Allergy 2012
Diagnostik bei NM-Allergie • Anamnese
– Das Wichtigste!
• Hauttest – Pricktest mit kommerziellen Extrakten
– Prick-by-prick mit frischen NM
• In vitro Tests (Ergebnis in kUA/L)
– Immunoassays (RAST, FEIA)
– Messung Gesamt-IgE im Serum
– Nachweis NM-spezifischer IgE im Serum
– Komponenten-spezifische Tests • zB:Erdnuss: Ara h 2 (stabil, schwere Reaktion), Ara h 8 (labil)
• Ernährungsprotokoll
• Eliminationsdiät – Entfernen einzelner NM, „oligoantigen“, Elementardiät
• Provokation (Spezialfragestellung; cave Anaphylaxie! )
Auswahl und
Interpretation
in Kontext zu Klinik!
UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015
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Hauttest oder in vitro Test?
Haut Test
• Meist sensitiver
• Billiger
• Ergebnis sofort verfügbar
In vitro Test
• Breit verfügbar
• Durch Antihistaminika nicht
beeinflusst
• Nützlich bei Pat. mit schwerer
Anaphylaxie
(Risiko durch Hauttest!)
• Schwere atopische
Dermatitis, Dermographismus
Positiver Haut-od. in vitro Test alleine ≠ Allergie,
sondern Sensibilisierung, daher ANAMNESE!
UpToDate®; Turnball JL et al, APT 2015
IgG oder IgG4 basierten Tests
• Nicht validiert
• Typisch: multiple positive Ergebnisse
• Kann normale Immunantwort gegenüber
NM repräsentieren
• Hinweis auf Toleranz
Beyer K, Teuber SS, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005
Aalberse RC et al, Clin Exp Allergy. 2009
Hochwallner H et al, Allergy 2011
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NM-Allergie: Therapie
• Allergenvermeidung
• Oft theoretisch einfacher als in der Praxis
• Etikettierung beachten
• Orale/sublinguale Immuntherapie
UpToDate®
Turnball JL et al, APT 2015
Eosinophile Ösophagitis (EoE)
Kia and Hirano, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015
Lucendo AJ, UEJ Journal 2017
• Chronische, immun-mediierte ösophageale Erkrankung
• ösophageale Symptome und eosinophile Entzündung - Leitsymptome : Dysphagie, NM-Bolus, Brustschmerz
• Ausschluss anderer Ursachen für ösophageale Eosinophilie
Mindestens 6 Biopsien !
Histo für Diagnose und Monitoring!
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Eosinophile Ösophagitis (EoE)
Kia and Hirano , Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015
GERD oder PPI-REE oder EoE?
Molina-Infante J, Gut 2016
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Lucendo AJ, UEJ Journal 2017
„empiric
6 food ED“
„Gluten (Weizen) -
Unverträglichkeit“
Zöliakie (immun-mediiert)
Weizen-
Allergie (IgE-mediiert)
NCWS
(NCGS)
Dermatitis
Herpetiformis (immun-mediiert)
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Zöliakie: Chamäleon der Inneren Medizin
• Prävalenz: • Europäer: 1:100-1:500 je nach Studien, also etwa 1%
• Auftreten aber auch in Nordafrika, Naher Osten ,
Indien, China
• Kindesalter: <50%
• Erwachsenenalter: >50%
– auch bis 80 L.J.
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Pathogenese
• Eine Autoimmunerkrankung – Autoantigen: Tissue Transglutaminase (TG2), ein
Enzym im Endomysium
• Bei genetisch prädisponierten Individuen – HLA (DQ2 und DQ8 )- und non-HLA Gene
• Trigger: Umweltfaktoren – Gluten (Proteingemisch in Samen von Getreide)
• Weizen, Gerste, Roggen, Hafer
– Stillen, Infekte, Medikamente
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Diagnose der Zöliakie
• Klinische Symptome
• Zöliakie assoziierte Antikörper (Serologie)
• HLA DQ2/DQ8 (Genetik)
• Histologie (Duodenalbiopsien)
23 Husby S, Murray AJ, Mayo Clin Proc 2013
Klinische Manifestationen
• Blähungen
• Stuhlveränderungen
• Gewichtsverlust
• Bauchschmerzen
• Eisenmangelanämie
• Osteopenie (↓ Vitamin D und Calcium; ↑ AP)
• Neuropsychiatrisch (↓ B Vitamine) – Kopfschmerzen, Depression, periphere
Neuropathie, Ataxie, Epilepsie, Angststörung
• Extremform: Zöliakie Krise!
• Bis 60% keine typische Symptomatik! – Müdigkeit, Erhöhte Transaminasen, Eisenmangel
– asymtomatisch
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Zöliakie: Subklinische Erkrankung
Diagnose wichtig aus folgenden Gründen:
• Zöliakie assoziierte Komplikationen
• Nährstoffdefizite
• Auftreten von mit Zöliakie assoziierten Autoimmunerkrankungen – v.a. gemeinsame genetische Prädisposition
• Screening von Familienangehörigen
Zöliakie Serologie
– IgA endomysiale Ak (IgA EMA): Immunfluoreszenz
– IgA tissue transglutaminase Ak (IgA tTG): ELISA
– Gesamt IgA ↓ >>> IgG EMA, IgG TTG
– Anti-Gliadin-Ak (IgA AGA, IgG AGA): „out“ für Routine
• Häufig falsch positiv (15-20%!)
– Ak gegen Deamidiertes Gliadin Peptid (IgA DGP, IgG DGP)
• 2. Generation AGA Test
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höchste diagnostische Genauigkeit
Antikörper Sensitivität Spezifizität
IgA EMA 85-98% 97-100%
IgA tTG 90-98% 95-97%
IgA DGP 94% 99%
IgG DGP 92% 100%
höchste diagnostische Genauigkeit
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HLA-DQ2 und HLA-DQ8
• Fast alle Patienten mit Zöliakie DQ2/DQ8+ – DQ2+: 95%; DQ8+: Rest
• Aber auch 30-35% der Bevölkerung – Nur 2-5% davon entwickeln Zöliakie
– HLA Haplotypen notwendig, aber nicht ausreichend, um Zöliakie zu entwickeln
• Wertigkeit von DQ2 und DQ8: wenn negativ, Zöliakie ausgeschlossen – Hoher negative predictive value
Gesundes Duodenum
Duodenum bei Zottenatrophie
Marsh 3c
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Management:Gluten freie Diät (GFD)
• Strikte lebenslange glutenfreie Diät – verboten:
• Weizen-, Roggen-, Gerste-, Dinkel-,Grünkern-, Kamutprodukte
– erlaubt: • Reis-, Mais-, Kartoffelmehl, Quinoa, Amarant
– Eher erlaubt (rein) • Hafer
– Probleme: • Backpulver, Bier, Fertigprodukte, Abschmecken von glutenhältigen
Soßen,Gasthausessen, Bäcker (die keine Spezialbäcker)
– Empfehlenswert: • Beratung durch Diätassistentin, Mitgliedschaft bei ARGE Zöliakie
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KEINE Gluten-freie Diät (GFD) VOR
serologischer und endoskopischer
Diagnosesicherung!
Non-Celiac wheat sensitivity (NCWS) (Non-Celiac gluten sensitivity; NCGS)
• Zöliakie ausgeschlossen
– Serologie neg., Duodenal-Bx normal
• Weizenallergie ausgeschlossen – neg. IgE und Hautpricktest
• Beschwerden bessern sich trotzdem unter GFD
• Prävalenz 0.55-6% der Bevölkerung
• Überlappung mit RDS?
• Mögliche Rolle von Amylase-Trypsin Inhibitoren (ATIs) – Sind Getreideproteine
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Volta U et al, Cellular & Molecular Immunology 2013
DiGiacomo DV et al, Scand J Gastroenterol 2013
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Zöliakie NCWS Weizenallergie
Intervall von Gluten
Exposition bis
Symptombeginn
Tage-Wochen Stunden-Tage Minuten-Stunden
Pathogenese
Autoimmunität
(erworbene Immunität)
Angeborene
Immunität
Allergische
Immunantwort
HLA
HLA DQ2/DQ8 - -
Autoantikörper
Fast immer Keine Keine
Enteropathie
Fast immer Keine Keine
Symptome
Intestinal und
extraintestinal
Intestinal und
extraintestinal
Intestinal und
extraintestinal
Komplikationen
Komorbiditäten,
Langzeitkomplikationen
? Anaphylaxie
Adaptiert nach Schuppan D, UEGW 2016
Functional Bowel Disorders (FBD)
Lacy BE, Gastro 2016
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FODMAP reduzierte Diät bessert RDS Symptome
• Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides And Polyols
• FODMAPS umfassen:
– Fruktane (zB in Gemüse, Getreide), Galaktane (zB
Hülsenfrüchte), Laktose, Fruktose, Polyole (zB Sorbit, Xylit)
• Reduktion von schlecht absorbierbaren Kohlenhydrate
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Gibson & Shepherd , Am J Gastroenterol 2012 Halmos EP, Gastro 2014
Chron. Entz. Darmerkrankung (CED) oder RDS? CED: von Entzündung bis zur irreversiblen Schädigung
Pariente et al, IBD 2011
Point of no return!
Ziel: Mukosale Heilung
ZEIT IST DARM!!
Colitis ulcerosa
M. Crohn
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RDS vs CED: Fäkales Calprotectin (FC)
Calcium-bindendes Protein neutrophiler Granulozyten • Anstieg: Granulozyten gelangen durch Darmwand ins Darmlumen
(gestörte Barriere)
• ELISA
• Normalwert: <(50)-100 µg/g (Sensitivität: 97%; Sepzifität: 59%)
Marker für intestinale Inflammation (gesamter GI Trakt!) • Unterscheidung CED von funktionellen Störungen
– Normal: Reizdarm
– Erhöht: CED, Infektionen, CRC, NSAR, Magenulcus
• Reduktion unnötiger Endoskopien
• Differenzierung aktive vs inaktive CED
Marker für mukosale Heilung • Monitoring von Therapieerfolg
• Postoperatives Rezidiv
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Henderson P et al, Am J Gastroenterol 2012
Jensen MD et al, Scand J Gastroenterol 2011
Schoepfer AM et al, Am J Gastroenterol 2010
Gisbert JP et al, Inflamm Bowel Dis 2009
Wright EK et al, Gastro 2015
Laktoseintoleranz
• Häufig – Prävalenz: 7-20% Kaukasier; 65-75% Afrikaner; bis 90% in Ostasien
• Laktase (Enzym) im Dünndarm – Spaltet Laktose (Disaccharid) in Glukose+Galaktose
(Monosaccharide>werden absorbiert)
• Laktasemangel – Laktose wird nicht in Dünndarm absorbiert>gelangt in
Dickdarm>Substrat für Bakterien>Beschwerden
• Symptome: – abdominell Krämpfe, Blähungen, Flatulenz, Diarrhoe
– DD: Reizdarm!
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Ursachen der Laktoseintoleranz • Primäre Laktosemalabsorption
– Ethnisch (LCT-Gen)
• häufigste Ursache, genetisch regulierte ↓ Laktase Aktivität
• „Lactase non-persistence“: Asien, Afrika
• „Lactase persistence“: Kaukasier
– Hereditärer Laktasemangel
• Sehr selten, autosomal-rezessiv, fehlende Laktase Aktivität
– Frühgeborene
• Sekundäre Laktosemalabsorption
– Dünndarmerkrankungen:
• Zöliakie, Lambliasis, akute Gastroenteritis, M.Crohn-Jejunum,
Bacterial overgrowth
– Schnelle Passage:
• Magen-, Dünndarmresektionen , Kurzdarmsyndrom
Diagnostik der Laktoseintoleranz
• Laktosetoleranz Test (Blut)
– 50g Laktose oral>BZ nach 0, 60 und 120 Min messen
– Positiver Test: Anstieg des BZ<20mg/dl + Symptome
• Laktose-H2-Test (Atemtest)
– 50g Laktose p.o.>vorher und danach Atem H2 messen
– Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm
• Gentest: Laktase Gen (LCT)
– T>C Polymorphismus legt Menge an gebildeter Laktase fest
– LCT-Genotypen: CC, TC, TT
– CC: genetische Anlage für Laktoseintoleranz
– T-Allel: Laktase-Persistenz
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Eur J Gastro Hepatol 2005
• Exzellente Korrelation zwischen
CC Genotyp und positivem H2 Test (97% hatten auch positiven L-H2-Test)
• Korrelation weniger stark zwischen
TC oder TT Genotyp und negativem H2 Test (86% hatten negativen L-H2-Test)
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Therapie der Laktoseintoleranz
Diät : Reduktion/Meiden von Produkten, die Laktose enthalten:
– Milch und Milchprodukte
• Milcheis, Vollmilchschokolade, Käse, ...
– Industrielle Produkte
• Fertigpuddings, Soßen, ...
Laktasepräparate:
Aber nur 50% Verdauung
Einnahme zu den Mahlzeiten
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Fruktoseintoleranz • Häufigkeit
– Bis zu 50% bei Dyspepsie
• Ursache
– Defekt des GLUT-5-Transporters (Jejunalzelle)
– Angeboren oder Erworben
• Diagnose
– Fruktose-H2-Test (25 g Fruktose)
– Positiver Test: Atem-Wasserstoff Anstieg >20 ppm
• Cave: Hereditäre Fruktoseintoleranz (Fruktosämie)!
– Hypoglykämie nach Fruktosekonsum
Therapie der Fruktoseintoleranz
• 2 Formen von Fruktose
– Monosaccharid und Disaccharid (Saccharose=Glucose-Fruktose)
– Absorption als Disaccharid > Monosaccharid
• Wichtig:
– Fruktose-Gehalt
– Welche anderen Zucker werden miteingenommen? • Glukose erleichtert , Sorbit erschwert Fruktose Aufnahme
• Vermeiden von Nahrungsmittel mit hohem Nettogehalt an Fruktose
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Therapie der Fruktoseintoleranz
• Säfte und Früchte mit hohem netto Fruktosegehalt – Äpfel, Birnen, Kirschen, Pflaumen, Datteln
• Getränke mit Fruktose Maissirup
• Honig
• Sorbithältige Kaugummis und Süßigkeiten
(Cave „Zuckerfrei“!)
Histamin-Intoleranz
Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007
Mangel an
Diamine Oxidase
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Histamin medierte Symptome
Mainz and Novak, Am J Clin Nutr 2007
Take home Messages
• NM-Allergie: selten, Immunsystem beteiligt
– Anamnese das Wichtigste!
– In vitro Diagnostik und Hauttest hilfreich
– Anaphylaxie: Tryptase
• NM-Intoleranz: häufig, Enzymmangel, Transporterdefekt
– H2 Tests, LCT-Gen
• An EoE denken!
• Zöliakie Screening: EMA und TTG (DGP)
• Funktionelle vs organische Darmerkrankung: Calprotectin