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NEFROPATIA DIABÉTICA
Apresentação: Narriane Chaves P. Holanda, E2Orientador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009..
Introdução
Nefropatia Diabética
• Def.: Aumento da excreção de proteína urinária → redução da
TFG
• Nefropatia Diabética (ND) sem albuminúria
• 10% têm ↓ TFG sem micro ou macroalbuminúria
• 20-40% DM tipo 1 e 1/3 DM tipo 2
• 1ª causa de DRCT (EUA)
• 3ª causa de DRCT (Brasil)
• Prevalência variável:
• > Afro-Americanos > Asiáticos > Nativos americanos >
Caucasiano
• Afro-Brasileiros: > progressão DRCT que Europeus
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Browmlee M, Aiello LO, et al. Complications of diabetes mellitus. In: Williams
Textbook of Endocrinology, 11ª ed. Philadelphia, 2008.
Fisiopatologia
Nefropatia Diabética
• Mecanismos ainda pouco esclarecidos (fatores
mecânicos X hemodinâmicos X bioquímicos)
• Deposição ↑ de proteínas da MEC nos glomérulos
• Hiperglicemia → ↑ SRRA → mudanças fisiopatológicas
(hemodinâmicas, hipertrofia, acúmulo de MEC, danos de
podócitos, inflamação intersticial)
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Browmlee M, Aiello LO, et al. Complications of diabetes mellitus. In: Williams
Textbook of Endocrinology, 11ª ed. Philadelphia, 2008.
Fisiopatologia
Nefropatia Diabética
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Fornoni, Alessia. Proteinuria, the Podocyte, and Insulin Resistance.
NEJM. 363(21):2068-2069, November 18, 2010.
Nefropatia Diabética
• Welsh et al: ativação do receptor da I → remodelamento fisiológico da
ação do citoesqueleto + preservação da função e sobrevida dos podócitos
• Camundongos: ausência de Recp I → apagamento podocitário,
estreitamento da MBG e disfunção/morte celular → proteinúria.
• Melhora na sensibilidade à I → boa função podocitária (Jauregui et al., 2009; Welsh
and Coward, 2010; Welsh et al., 2010).
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
Fisiopatologia
Nefropatia Diabética
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
História Natural
Nefropatia Diabética
• Nem toda microalbuminúria evolui para macro
• Estudos recentes: 30-45% dos pcts com microalbuminúria
→ proteinúria franca em 10 anos. Alguns →
normoalbuminúria (controle da PA e glicose)
• Curta duração da microalbuminúria
• HbA1c < 8%
• PAS < 115 mm Hg
• CT <198 mg/dl e TGs <145 mg/dl
• Macroalbuminúria: TFG ↓ 1.2 ml/min/mês no DM I e 0.5
ml/min/mês ou estável por longo período no DM II (menos
previsível)
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
História Natural – Estágios da ND
Nefropatia Diabética
Carcterísticas Tempo de DM Alt. Estruturais
Estágio I
(Inicial)
Hipert. Renal
↑ TFG
Diagnóst. ↑ Renal
↑ Glomerular
Estágio II
(Silenciosa)
Microalbum. pós
exercícios
2-3 anos Espessamento MB e
Mesângio
Estágio III
(Nefp. Incipiente)
Microalbum.
Persistente
7-15 anos Esclerose Glomerular
Estágio IV
(Nefrop. Clínica)
Albuminúria
HAS
10-30 anos Glomeruloesclerose
difusa/nodular
Estágio V
(DRET)
ClCr<10mL/m
Cr>10 mg/dL
20-40 anos Glomeruloesclerose
disseminada
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Gross JL, de Azevedo MG, et al. Diabethic Nephropaty. Diabetes Care, 2005, 28:164-76
Fatores de Risco
Nefropatia Diabética
Fatores Ambientais
– Controle glicêmico
inadequado
– Duração do DM (raro se >
30 anos)
– Microalbuminúria
– HAS
– Tabagismo
– Hipercolesterolemia
Fatores Genéticos
– Apenas 30-40% afetada
– Tendência à agregação
familiar
– > risco se história familiar
(+)
– Diferenças entre raças
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
Diagnóstico
Nefropatia Diabética
Sumário de Urina
• Medida de albumina (mg/L ou Alb/Cr - mg/g): custo efetiva
•Se normal: utilizar método imunoturbidimétrico para
medida da microalbuminúria
• Se anormal → 2-3 amostras com intervalos de 3-6m
(variabilidade da EAU)
• Não realizar screening se:
• Dipstick (semi-quantitativa): se quantitativo indisponível
• Hematúria,
• Dça sist. aguda,
• Febre, exercício extenuante,
• Descontrole glicêmico,
• HAS e ICC descompensada
• Bacteriúria??
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
Diagnóstico
Nefropatia Diabética
Quando investigar?
• Diagnóstico de DM tipo 2
• DM tipo 1: 3-5 anos pós diagnóstico ou mais precoce
se adolescente ou pobre controle glicêmico
• Se albuminúria Nl → controle anual
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Adaptado de: Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
Diagnóstico
Nefropatia Diabética
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
Diagnóstico
Nefropatia Diabética
• Alguns: ↓ TFG + EAU normal → calcular TFG rotineiramente
• National Kidney Foundation: MDRD
GFR (ml/min/l.73 m2) = 186 × {serum creatinine (mg/dl) -
1,154 × idade em anos -0,203 × (0.742 se feminino) ×
(1.21 se Afro-Americano)}
• Cockroft-Gault: menos precisa
• ClCr (ml/min) = [140 – idade em anos] × peso (kg)/
[72 × creatinina sérica (mg/dl)] × 0.85 (feminino)
• Valor de referência: 90 to 130 ml/min/l.73 m2 (↓10
ml/min/dec. se > 50 anos)
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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.
Diagnóstico
Nefropatia Diabética
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UpToDate, versão 17.1, 2009.
Diagnóstico
Nefropatia Diabética
• Quando suspeitar de outra causa para a DR?
• Ausência de retinopatia
• DM de curta duração
• Declínio rápido da TFG
• ↑ rápido da albuminúria
• Se necessário: biópsia renal
• DM tipo 2: 12 - 38%
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Terapêutica
Nefropatia Diabética
• Controle da hiperglicemia (HbA1C <7.0%)
• Controle Pressórico (PA <= 120 x 75 mmHg – ADA ???)
• Controle da DLP (LDL < 100mg/dl / <70 mg/dl)
• Cessar tabagismo (Stegmayr, 1990)
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Terapêutica – Controle Glicêmico
Nefropatia Diabética
• DCCT e UKPDS: insulinoterapia intensiva → ↓ em 35 - 50%
micro e macroalbuminúria (Araki et al., 2005; Ismail-Beigi et al,
2010.; Strojek et al., 1995)
• Pode ocorrer reversão da DN estabelecida
• Proteinúria instalada → controle da PA é o pp determinante da
↓ progressão
• Metas (ADA):
• HbA1c < 7%
• GJ: 90 – 130 mg/dl
• GPP < 180 mg/dl
Controle intensivo x convensional
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Terapêutica – Controle Pressórico
Nefropatia Diabética
• ↓ PAS e PAD: ↓ micro e macroalbuminária (Chobanian et al.,
2003; Cushman et al., 2010; Schrier et al., 2007).
• Bloqueadores do SRAA → ↓ PIG / hiperfiltração e excreção de
albumina (DM1 and DM2)
• Prevenção 1ª de ND em normotensos
• DM tipo 1 normotensos: melhora discreta na biópsia renal
(Mauer et al., 2009)
• DM tipo 1 e 2: uso de BRA por 5a → sem efeito na
↓progressão para microalbuminúria (Bilous et al., 2009).
•Sem evidência suficiente para uso
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Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria
in Type 2 DiabetesN Engl J Med 2011; 364:907-917March 10, 2011.
METHODS: In a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial, we assigned 4447
patients with type 2 diabetes to receive olmesartan (at a dose of 40 mg once daily) or
placebo for a median of 3.2 years. The primary outcome was the time to the first onset of
microalbuminuria. The times to the onset of renal and cardiovascular events were
analyzed as secondary end points.
RESULTS: Microalbuminuria developed in 8.2% of the patients in the olmesartan group
(178 of 2160 patients who could be evaluated) and 9.8% in the placebo group (210 of
2139); the time to the onset of microalbuminuria was increased by 23% with olmesartan
(hazard ratio for onset of microalbuminuria, 0.77; 95% confidence interval, 0.63 to 0.94;
P=0.01).
CONCLUSIONS: Olmesartan was associated with a delayed onset of microalbuminuria,
even though blood-pressure control in both groups was excellent according to current
standards. The higher rate of fatal cardiovascular events with olmesartan among patients
with preexisting coronary heart disease is of concern. (Funded by Daiichi Sankyo;
ClinicalTrials.gov number, NCT00185159.)
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Tratamento da Dislipidemia
Nefropatia Diabética
• LDL ox + ác. Graxos livres → ↑ ROS → piora da DN
• Estatinas: anti-inflamatórios e anti-oxidantes nas cél tubulares
e mesangiais → ↓ ND em modelos experimentais (Usui et al.,
2003)
• Estudos em humanos: ↓ microalbuminúria (Fried et al., 2001)
• Análise 2ª do CARDS Trial: não houve ≠ na incidência ou
regressão da albuminúria, com modesto benefício na TFG no
grupo estatina (Colhoun et al., 2009)
• Fibratos (Fenofibrato): ↓ microalbuminúria e progressão para
macroalbuminúria (Ansquer et al., 2005; Keech et al., 2007)
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Nefropatia Diabética
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Terapêutica – Restrição Protéica
Nefropatia Diabética
• ↓ PIG, hiperfiltração e retardar progressão da ND
• Resultados discordantes em humanos
• ADA:
• 0,8 g/Kg/dia (ND com alteração discreta da TFG)
• 0,6 g/Kg/dia (ND avançada)
• Cuidado: risco de desnutrição!
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Terapêutica – Outras medidas
Nefropatia Diabética
• Restrição de sódio (HAS + edema)
• Diuréticos (se retenção hídrica)
• Eritropoetina
• Cessar tabagismo
•↑ peso: efeito indepedente na proteinúria (DM2) (Rossi et
al., 2010)
• Perda de peso → diminuição da excreção de proteína
urinária (Saiki et al., 2005)
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Perspectivas Terapêuticas
Nefropatia Diabética
• Inibidores da formação de AGEs (prod finais de glicolIzação
avançada): ↓ inflamação, stress oxidativo
• Piridoxamina: inibe proteínas pré-glicadas + bloqueio da
formação de proteínas de lipoxidação avançada (Turgut and
Bolton, 2010)
• S-benzoilltiamina monofosfato: ↓ formação AGE e PKC
(Turgut and Bolton, 2010)
• Ruboxistaurina (inibidoR da PKC: ↓ microalbuminúria no
DM 2 (Tuttle et al., 2005)
• Pentoxifilina: efeito anti-inflamatório, ↓ proteinúria no DM
(McCormick et al., 2008);
• Estudos maiores são necessários para melhor definição
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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies
Discovery Medicine. Nov, 2010
Perspectivas
Nefropatia Diabética
• Inibidores TGF-β: ↓ fibrose renal em roedores(Decleves and Sharma, 2010; Turgut and Bolton, 2010)
• Antagonistas da Grelina (Dolan et al., 2005)
• Inibidores do VEGF: ↓ DN (Sung et al., 2006)
•Terapias ainda não testadas em humanos
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UpToDate, versão 17.1, 2009.
Quando encaminhar ao nefrologista?
Nefropatia Diabética
• ADA:
• ClCr < 70 mL/min/ 1,73m2
• Cr > 2,0 mg/dL
• Dificuldade de manuseio da HAS e hipercalemia
• ClCr < 20 mL/min/ 1,73m2
• Afastar fatores descompensadores da função renal
Terapia Renal Substitutiva