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NEFROPATIA DIABÉTICA

Apresentação: Narriane Chaves P. Holanda, E2Orientador: Francisco Bandeira, MD, PhD, FACE

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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009..

Introdução

Nefropatia Diabética

• Def.: Aumento da excreção de proteína urinária → redução da

TFG

• Nefropatia Diabética (ND) sem albuminúria

• 10% têm ↓ TFG sem micro ou macroalbuminúria

• 20-40% DM tipo 1 e 1/3 DM tipo 2

• 1ª causa de DRCT (EUA)

• 3ª causa de DRCT (Brasil)

• Prevalência variável:

• > Afro-Americanos > Asiáticos > Nativos americanos >

Caucasiano

• Afro-Brasileiros: > progressão DRCT que Europeus

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Browmlee M, Aiello LO, et al. Complications of diabetes mellitus. In: Williams

Textbook of Endocrinology, 11ª ed. Philadelphia, 2008.

Fisiopatologia


• Mecanismos ainda pouco esclarecidos (fatores

mecânicos X hemodinâmicos X bioquímicos)

• Deposição ↑ de proteínas da MEC nos glomérulos

• Hiperglicemia → ↑ SRRA → mudanças fisiopatológicas

(hemodinâmicas, hipertrofia, acúmulo de MEC, danos de

podócitos, inflamação intersticial)

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Browmlee M, Aiello LO, et al. Complications of diabetes mellitus. In: Williams

Textbook of Endocrinology, 11ª ed. Philadelphia, 2008.

Fisiopatologia


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Fornoni, Alessia. Proteinuria, the Podocyte, and Insulin Resistance.

NEJM. 363(21):2068-2069, November 18, 2010.


• Welsh et al: ativação do receptor da I → remodelamento fisiológico da

ação do citoesqueleto + preservação da função e sobrevida dos podócitos

• Camundongos: ausência de Recp I → apagamento podocitário,

estreitamento da MBG e disfunção/morte celular → proteinúria.

• Melhora na sensibilidade à I → boa função podocitária (Jauregui et al., 2009; Welsh

and Coward, 2010; Welsh et al., 2010).

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Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

Fisiopatologia


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História Natural


• Nem toda microalbuminúria evolui para macro

• Estudos recentes: 30-45% dos pcts com microalbuminúria

→ proteinúria franca em 10 anos. Alguns →

normoalbuminúria (controle da PA e glicose)

• Curta duração da microalbuminúria

• HbA1c < 8%

• PAS < 115 mm Hg

• CT <198 mg/dl e TGs <145 mg/dl

• Macroalbuminúria: TFG ↓ 1.2 ml/min/mês no DM I e 0.5

ml/min/mês ou estável por longo período no DM II (menos

previsível)

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História Natural – Estágios da ND


Carcterísticas Tempo de DM Alt. Estruturais

Estágio I

(Inicial)

Hipert. Renal

↑ TFG

Diagnóst. ↑ Renal

↑ Glomerular

Estágio II

(Silenciosa)

Microalbum. pós

exercícios

2-3 anos Espessamento MB e

Mesângio

Estágio III

(Nefp. Incipiente)

Microalbum.

Persistente

7-15 anos Esclerose Glomerular

Estágio IV

(Nefrop. Clínica)

Albuminúria

HAS

10-30 anos Glomeruloesclerose

difusa/nodular

Estágio V

(DRET)

ClCr<10mL/m

Cr>10 mg/dL

20-40 anos Glomeruloesclerose

disseminada

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Gross JL, de Azevedo MG, et al. Diabethic Nephropaty. Diabetes Care, 2005, 28:164-76

Fatores de Risco


Fatores Ambientais

– Controle glicêmico

inadequado

– Duração do DM (raro se >

30 anos)

– Microalbuminúria

– HAS

– Tabagismo

– Hipercolesterolemia

Fatores Genéticos

– Apenas 30-40% afetada

– Tendência à agregação

familiar

– > risco se história familiar

(+)

– Diferenças entre raças

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Diagnóstico


Sumário de Urina

• Medida de albumina (mg/L ou Alb/Cr - mg/g): custo efetiva

•Se normal: utilizar método imunoturbidimétrico para

medida da microalbuminúria

• Se anormal → 2-3 amostras com intervalos de 3-6m

(variabilidade da EAU)

• Não realizar screening se:

• Dipstick (semi-quantitativa): se quantitativo indisponível

• Hematúria,

• Dça sist. aguda,

• Febre, exercício extenuante,

• Descontrole glicêmico,

• HAS e ICC descompensada

• Bacteriúria??

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Diagnóstico


Quando investigar?

• Diagnóstico de DM tipo 2

• DM tipo 1: 3-5 anos pós diagnóstico ou mais precoce

se adolescente ou pobre controle glicêmico

• Se albuminúria Nl → controle anual

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Adaptado de: Themis Zelmanovitz et al. Diabetic nephropathy, Diabetology and Metabolic, 2009.

Diagnóstico


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Diagnóstico


• Alguns: ↓ TFG + EAU normal → calcular TFG rotineiramente

• National Kidney Foundation: MDRD

GFR (ml/min/l.73 m2) = 186 × {serum creatinine (mg/dl) -

1,154 × idade em anos -0,203 × (0.742 se feminino) ×

(1.21 se Afro-Americano)}

• Cockroft-Gault: menos precisa

• ClCr (ml/min) = [140 – idade em anos] × peso (kg)/

[72 × creatinina sérica (mg/dl)] × 0.85 (feminino)

• Valor de referência: 90 to 130 ml/min/l.73 m2 (↓10

ml/min/dec. se > 50 anos)

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Diagnóstico


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UpToDate, versão 17.1, 2009.

Diagnóstico


• Quando suspeitar de outra causa para a DR?

• Ausência de retinopatia

• DM de curta duração

• Declínio rápido da TFG

• ↑ rápido da albuminúria

• Se necessário: biópsia renal

• DM tipo 2: 12 - 38%

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Choudhury, D. Diabetic Nephropathy — A Multifaceted Target of New Therapies

Discovery Medicine. Nov, 2010

Terapêutica


• Controle da hiperglicemia (HbA1C <7.0%)

• Controle Pressórico (PA <= 120 x 75 mmHg – ADA ???)

• Controle da DLP (LDL < 100mg/dl / <70 mg/dl)

• Cessar tabagismo (Stegmayr, 1990)

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Terapêutica – Controle Glicêmico


• DCCT e UKPDS: insulinoterapia intensiva → ↓ em 35 - 50%

micro e macroalbuminúria (Araki et al., 2005; Ismail-Beigi et al,

2010.; Strojek et al., 1995)

• Pode ocorrer reversão da DN estabelecida

• Proteinúria instalada → controle da PA é o pp determinante da

↓ progressão

• Metas (ADA):

• HbA1c < 7%

• GJ: 90 – 130 mg/dl

• GPP < 180 mg/dl

Controle intensivo x convensional

THE LANCET

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Terapêutica – Controle Pressórico


• ↓ PAS e PAD: ↓ micro e macroalbuminária (Chobanian et al.,

2003; Cushman et al., 2010; Schrier et al., 2007).

• Bloqueadores do SRAA → ↓ PIG / hiperfiltração e excreção de

albumina (DM1 and DM2)

• Prevenção 1ª de ND em normotensos

• DM tipo 1 normotensos: melhora discreta na biópsia renal

(Mauer et al., 2009)

• DM tipo 1 e 2: uso de BRA por 5a → sem efeito na

↓progressão para microalbuminúria (Bilous et al., 2009).

•Sem evidência suficiente para uso

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Olmesartan for the Delay or Prevention of Microalbuminuria

in Type 2 DiabetesN Engl J Med 2011; 364:907-917March 10, 2011.

METHODS: In a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial, we assigned 4447

patients with type 2 diabetes to receive olmesartan (at a dose of 40 mg once daily) or

placebo for a median of 3.2 years. The primary outcome was the time to the first onset of

microalbuminuria. The times to the onset of renal and cardiovascular events were

analyzed as secondary end points.

RESULTS: Microalbuminuria developed in 8.2% of the patients in the olmesartan group

(178 of 2160 patients who could be evaluated) and 9.8% in the placebo group (210 of

2139); the time to the onset of microalbuminuria was increased by 23% with olmesartan

(hazard ratio for onset of microalbuminuria, 0.77; 95% confidence interval, 0.63 to 0.94;

P=0.01).

CONCLUSIONS: Olmesartan was associated with a delayed onset of microalbuminuria,

even though blood-pressure control in both groups was excellent according to current

standards. The higher rate of fatal cardiovascular events with olmesartan among patients

with preexisting coronary heart disease is of concern. (Funded by Daiichi Sankyo;

ClinicalTrials.gov number, NCT00185159.)

http://www.nejm.org/toc/nejm/364/10/

http://clinicaltrials.gov/show/NCT00185159

http://clinicaltrials.gov/show/NCT00185159

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Tratamento da Dislipidemia


• LDL ox + ác. Graxos livres → ↑ ROS → piora da DN

• Estatinas: anti-inflamatórios e anti-oxidantes nas cél tubulares

e mesangiais → ↓ ND em modelos experimentais (Usui et al.,

2003)

• Estudos em humanos: ↓ microalbuminúria (Fried et al., 2001)

• Análise 2ª do CARDS Trial: não houve ≠ na incidência ou

regressão da albuminúria, com modesto benefício na TFG no

grupo estatina (Colhoun et al., 2009)

• Fibratos (Fenofibrato): ↓ microalbuminúria e progressão para

macroalbuminúria (Ansquer et al., 2005; Keech et al., 2007)

N Engl J Med 2005; 353:238-48

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Terapêutica – Restrição Protéica


• ↓ PIG, hiperfiltração e retardar progressão da ND

• Resultados discordantes em humanos

• ADA:

• 0,8 g/Kg/dia (ND com alteração discreta da TFG)

• 0,6 g/Kg/dia (ND avançada)

• Cuidado: risco de desnutrição!

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Terapêutica – Outras medidas


• Restrição de sódio (HAS + edema)

• Diuréticos (se retenção hídrica)

• Eritropoetina

• Cessar tabagismo

•↑ peso: efeito indepedente na proteinúria (DM2) (Rossi et

al., 2010)

• Perda de peso → diminuição da excreção de proteína

urinária (Saiki et al., 2005)

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Perspectivas Terapêuticas


• Inibidores da formação de AGEs (prod finais de glicolIzação

avançada): ↓ inflamação, stress oxidativo

• Piridoxamina: inibe proteínas pré-glicadas + bloqueio da

formação de proteínas de lipoxidação avançada (Turgut and

Bolton, 2010)

• S-benzoilltiamina monofosfato: ↓ formação AGE e PKC

(Turgut and Bolton, 2010)

• Ruboxistaurina (inibidoR da PKC: ↓ microalbuminúria no

DM 2 (Tuttle et al., 2005)

• Pentoxifilina: efeito anti-inflamatório, ↓ proteinúria no DM

(McCormick et al., 2008);

• Estudos maiores são necessários para melhor definição

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Perspectivas


• Inibidores TGF-β: ↓ fibrose renal em roedores(Decleves and Sharma, 2010; Turgut and Bolton, 2010)

• Antagonistas da Grelina (Dolan et al., 2005)

• Inibidores do VEGF: ↓ DN (Sung et al., 2006)

•Terapias ainda não testadas em humanos

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UpToDate, versão 17.1, 2009.

Quando encaminhar ao nefrologista?


• ADA:

• ClCr < 70 mL/min/ 1,73m2

• Cr > 2,0 mg/dL

• Dificuldade de manuseio da HAS e hipercalemia

• ClCr < 20 mL/min/ 1,73m2

• Afastar fatores descompensadores da função renal

Terapia Renal Substitutiva

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