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Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa
Nicola Ferrara, MDDipartimento di Scienze per la SaluteUniversità del Molise
Simposio SIGG-SINInsufficienza Renale Cronica e Nefroprotezione nell’anziano: dalla prevenzione al trattamento
1 Dicembre 2010 – Firenze
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MODIFICAZIONI ETA’ – CORRELATE
MORFO - FUNZIONALI DEL RENE
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JE Martin* and MT Sheaff - J Pathol 2007; 211: 198–205
Reduplication of the internal elastic lamina
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JE Martin* and MT Sheaff - J Pathol 2007; 211: 198–205
Hyaline Arteriosclerosis
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GFR Decreases As a Part of “Normal” Aging? often attributed to Lindeman J Am Geriat Soc 33:278-285, 1985
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Clearance della creatinina secondoCockroft e Gault
CCr (uomo) = (140 – età) x peso corporeo [Kg]
PCr [mg/dl] x 72
CCr (donna) = (140 – età) x peso corporeo [Kg] x 0.85PCr [mg/dl] x 72
Cockroft and Gault. Nephron 1976, 16: 31Gault. Nephron 1992, 62: 249
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Clearance della creatinina secondo la formula “Modification of Diet in Renal Disease”
GFR =186 X (Pcr/88.4)-1.154 X età-0.203
X 1.212 (se di razza nera) X 0.742 (se di sesso femminile)
Hallan S et all. Am J Kidney Dis 2004, 44:84
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Corbi , Acanfora , Iannuzzi, Longobardi, Cacciatore, Rengo, Ferrara Rejuvenation Res. 2008;11(1):129-38
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Baseline eGFR threshold below which risk for ESRD exceeded risk for death for each age group.
O'Hare et al. J Am Soc Nephrol 18: 2758–2765, 2007
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Corbi , Acanfora , Iannuzzi, Longobardi, Cacciatore, Rengo, Filippelli, Ferrara Rejuvenation Res. 2008;11(1):129-38
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Corbi , Acanfora , Iannuzzi, Longobardi, Cacciatore, Rengo, Filippelli, Ferrara Rejuvenation Res. 2008;11(1):129-38
Hypermagnesemia and cognitivity in elderly
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Corbi , Acanfora , Iannuzzi, Longobardi, Cacciatore, Rengo, Filippelli, Ferrara Rejuvenation Res. 2008;11(1):129-38
Hypermagnesemia and disability in elderly
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Corbi , Acanfora , Iannuzzi, Longobardi, Cacciatore, Rengo, Filippelli, Ferrara Rejuvenation Res. 2008;11(1):129-38
Hypermagnesemia predicts mortality in elderly
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RENE E PRESSIONE ARTERIOSA
UN RAPPORTO DIALETTICO
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Spectrum of pressure/flow relationships in renal vascular bed in hypertension
Bidani et al. Hypertension. 2004;44:595-601
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Danno d’organo ed eventi clinici nell’ipertensione
IpertensioneIpertensione
Disfunzione endoteliale (ATS)Ipertrofia & fibrosi vascolare
Disfunzione endoteliale (ATS)Ipertrofia & fibrosi vascolare
VasculopatieVasculopatie
GFR, creatininemia, microalbuminuria,
proteinuria, insufficienza renale
GFR, creatininemia, microalbuminuria,
proteinuria, insufficienza renale
Ipertrofia del ventricolo sinistro,rimodellamento, fibrosi,
infarto, scompenso
Ipertrofia del ventricolo sinistro,rimodellamento, fibrosi,
infarto, scompenso
GFR = tasso di filtrazione glomerulare
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Fattori che possono determinare Fattori che possono determinare ipertensione nellipertensione nell’’Insufficienza RenaleInsufficienza Renale
••IperattivitIperattivitàà del sistema reninadel sistema renina--angiotensinaangiotensina••IperattivitIperattivitàà del sistema simpaticodel sistema simpatico••Sovraccarico cronico di volumeSovraccarico cronico di volume
Effetti proinfiammatori eEffetti proinfiammatori eGrowhtGrowht--promotingpromoting
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Fattori che possono determinare Fattori che possono determinare ipertensione nellipertensione nell’’Insufficienza RenaleInsufficienza Renale
••IperattivitIperattivitàà del sistema reninadel sistema renina--angiotensinaangiotensina••IperattivitIperattivitàà del sistema simpaticodel sistema simpatico••Sovraccarico cronico di volumeSovraccarico cronico di volume
Effetti proinfiammatori eEffetti proinfiammatori eGrowhtGrowht--promotingpromoting
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Mori et al. Hypertension. 2004;43:752-759
Mechanism of pressure-induced renal injury.
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Mori et al. Hypertension. 2004;43:752-759
Mechanism of pressure-induced renal injury.
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Adaptive changes in remnant nephrons after subtotal nephrectomy
Whitworth et al. Ann Acad Med Singapore 2005;34:8-15
Pgc: Glomerular capillary pressure GBM: Glomerular Basement Membrane
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Effect of angiotensin II and ET-1 on the glomerular wall.
Hypertension. 2006;48:834-837
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Effect of angiotensin II and ET-1 on the glomerular wall.
Hypertension. 2006;48:834-837
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IL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA
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Sistema-renina-angiotensina-aldosterone
AngiotensinogenoAngiotensinogeno
Vie non-ACE(e.g., chimasi)
• Vasocostrizione• Proliferazione cellulare• Ritenzione di Na/H2O• Attivazione simpatica• Aldosterone
renina Angiotensina IAngiotensina I
Angiotensina IIAngiotensina II
ACE
Bradichinina Frammentiinattivi
• Vasodilatazione• Inibizione della
proliferazione• Chinine
AT2
AT1
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IL SISTEMA NERVOSO
ADRENERGICO
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Interactions between Sympathetic Nervous System (SNS), RAS and Endothelin System (ETS) in regulating BP
29Wenzel et al. Antihypertensive Drugs and the Sympathetic Nervous System.J of Cardiovascular Pharmacology. 35:S43-S52, 2000
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Klein et al. J Am Soc Nephrol 12: 2427–2433, 2001
Age and Muscle Sympathetic Nerve Activity
○ controls (r 0.66; P 0.001); ● PKD (r 0.65; P 0.001). Regression line of PKD was steeper than the one of controls (P 0.01).
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Changes in MAP and Muscle Sympathetic-Nerve Activity in Patients with Chronic Renal Failure
Ligtenberg et al. N Engl J Med 1999;340:1321-8
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DALLA FISIOPATOLOGIA
ALLA EPIDEMIOLOGIA
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Trends in incident rates of ESRD, by primary diagnosis(adjusted for age, gender, race).
Source: United States Renal Data System. 2002.JNC 7° Hypertension 2003;42;1206-1252
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Cumulative Incidence of ERSD according to Blood-Pressurein 332,544 Men Screened for MRFIT.
Klag et al. N Engl J Med 1996;334:13-8
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Risk of a decline in kidney function according to BP in SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)
Young et al. J Am Soc Nephrol 13: 2776–2782, 2002
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Risk of a decline in kidney function according to BP in SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)
Young et al. J Am Soc Nephrol 13: 2776–2782, 2002
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Risk of a decline in kidney function according to BP in SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program)
Young et al. J Am Soc Nephrol 13: 2776–2782, 2002
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IL RUOLO DELLA ALBUMINURIA
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Basi et al. Am J Kidney Dis 47:927-946, 2006
Relationship between RAAS and albuminuria.
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Basi et al. Am J Kidney Dis 47:927-946, 2006
Relationship between RAAS and albuminuria.
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Urine Albumin Excretion
Normal albumin excretion
Microalbuminuria
Proteinuira
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Category 24 hour collection(mg/24h)
Timed collection(µg/min)
Spot collection(µg/mg Cr)
Normal < 30 < 20 < 30
Microalbuminuria 30-299 20-199 30-299
Clinical albuminuria
≥ 300 ≥ 200 ≥ 300
Because of variability in urinary albumin excretion, 2 of 3 specimens over3-6 should be abnormal before considering diagnostic threshold positiveFalse positive: exercise < 24 hours, fever, CHF, marked hyperglycemia, marked HTN, pyuria and hematuria.
Definitions of abnormalities in albumin excretion
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Prevalence of Microalbuminuria: Hypertension and Diabetes
0
5
10
15
20Prevalence (%)
Non DMNon HBP
HBP HBPDM
6.6
11.5
16.4
Hillege, J Intern Med 20001
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Crude association between systolic blood pressure and annual decrease in eGFR
(A) patients without albuminuria (B) patients with albuminuria
Vlek et al Am J Kidney Dis 2009; 54(5):820-829
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Hypertensive Patients with (○) and without (●) microalbuminuria.
Adapted from Bianchi et al, American J of Hypertension,1994: 7:23-29
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Cardiovascular Mortality and Urine Albumin Excretion
Circulation 2002;106:1777
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Microalbuminuria and Mortality
PREVEND study (Ciculation 2002;106:1777)2-fold increase in urine albumin
RR 1.29 for CV mortalityRR 1.12 for non-CV mortality
Independent of all classical CVD risk factors
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LIFE StudyContinuous Relation of Albuminuria to Primary Outcome
Wachtell K et al., Ann Intern Med. 2003; 139:901-906
Adjusted for LV mass, age, gender, smoking, serum creatinine, race, study treatment allocation
0
1.5
3
Adju
sted
haz
ard
ratio
*
0.5
2
<2.21
Decile of urine albumin-creatinine ratio (mg/g)
2.5
1
2.21-3.6
3.6-5.2
5.2-7.3
7.3-10.3
10.3-14.8
14.8-22.4
22.4-38.2
38.2-83.4
>83.4
CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206
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LIFE StudyReduction in Albuminuria Translates to Reduction in
Cardiovascular Events in Hypertensive Patients
Ibsen H et al., Hypertension 2005; 45:198-202
CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206
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LIFE StudyReduction in Albuminuria Translates to Reduction in
Cardiovascular Events in Hypertensive Patients
Ibsen H et al., Hypertension 2005; 45:198-202
CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206
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LIFE StudyReduction in Albuminuria Translates to Reduction in
Cardiovascular Events in Hypertensive Patients
Ibsen H et al., Hypertension 2005; 45:198-202
CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206CV death, fatal/non fatal stroke, fatal/non fatal MI; n=8206
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RUOLO DELLA TERAPIA
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19901990
19801980
ANTIHYPERTENSIVE DRUGSANTIHYPERTENSIVE DRUGS
DiureticsDiuretics
GuanethidineGuanethidine
Reserpine19601960
MethyldopaMethyldopa
ClonidineClonidine
PrazosinPrazosin β -blockersβ -blockers19701970
Ca++-antagonistsCa++-antagonists
ACE inhibitorsACE inhibitors
Angiotensin IIreceptors antagonist
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Clinical Trial and Guideline Basis for Compelling Indications for Individual Drug Classes
JNC 7° Hypertension 2003;42;1206-1252
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Clinical Trial and Guideline Basis for Compelling Indications for Individual Drug Classes
JNC 7° Hypertension 2003;42;1206-1252
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Clinical Trial and Guideline Basis for Compelling Indications for Individual Drug Classes
JNC 7° Hypertension 2003;42;1206-1252
![Page 58: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/58.jpg)
Clinical Trial and Guideline Basis for Compelling Indications for Individual Drug Classes
JNC 7° Hypertension 2003;42;1206-1252
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UAE before and 4 and 8 weeks after treatment with enalapril, nitrendipine, diuretics, or atenolol
Bianchi et al. American Journal of Kidney Diseases, 1999; 34: 973-995
*P < 0.01.
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55% of patients 55% of patients (Immediate decrease in UAE (Immediate decrease in UAE
by 4 weeks)by 4 weeks)
160 mg160 mg ‐‐49%49%
320 mg320 mg ‐‐52%52%
640 mg640 mg ‐‐52%52%
45% of patients 45% of patients (No change in UAE(No change in UAE
by 4 weeks)by 4 weeks)
160 mg160 mg +5%+5%
320 mg320 mg +1.5%+1.5%
640 mg640 mg ‐‐19.5%19.5%
DROPDROP% Median Change in UAE% Median Change in UAE
Hollenberg, J Hypertens. 2007 Sep;25(9):1921-6Hollenberg, J Hypertens. 2007 Sep;25(9):1921-6
Valsartan Dose
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Studies evaluating treatment effects: impact on albuminuria, including both cardiovascular and renal
studies
Basi et al. Am J Kidney Dis 47:927-946
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Studies evaluating treatment effects: impact on albuminuria, including both cardiovascular and renal
studies
Basi et al. Am J Kidney Dis 47:927-946
![Page 63: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/63.jpg)
Studies evaluating treatment effects: impact on long-term renal outcomes
Basi et al. Am J Kidney Dis 47:927-946
![Page 64: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/64.jpg)
Studies evaluating treatment effects: impact on long-term renal outcomes
Basi et al. Am J Kidney Dis 47:927-946
ACE-I
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Change in risk for renal outcomes associated with treatment-induced decreases in albuminuria.
Basi et al. Am J Kidney Dis 47:927-946
![Page 66: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/66.jpg)
Mann et al. Lancet 2008; 372: 547–53
Relative risk for primary renal outcome in subgroupsComparison of ramipril and telmisartan.
![Page 67: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/67.jpg)
Mann et al. Lancet 2008; 372: 547–53
Relative risk for primary renal outcome in subgroupsComparison of ramipril and telmisartan.
![Page 68: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/68.jpg)
Mann et al. Lancet 2008; 372: 547–53
Relative risk for primary renal outcome in subgroupsComparison of ramipril and telmisartan.
![Page 69: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/69.jpg)
Mann et al. Lancet 2008; 372: 547–53
Relative risk for primary renal outcome in subgroupsComparison of ramipril and telmisartan plus ramipril.
![Page 70: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/70.jpg)
Mann et al. Lancet 2008; 372: 547–53
Relative risk for primary renal outcome in subgroupsComparison of ramipril and telmisartan plus ramipril.
![Page 71: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/71.jpg)
Mann et al. Lancet 2008; 372: 547–53
Kaplan-Meier curves for primary renal outcome (dialysis, doubling of serum creatinine, and death),
![Page 72: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/72.jpg)
Mann et al. Lancet 2008; 372: 547–53
Kaplan-Meier curves for secondary renal outcome (dialysis and doubling of serum creatinine)
![Page 73: Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa · Nefroprotezione nell’ipertensione arteriosa Nicola Ferrara, MD Dipartimento di Scienze per la Salute Università del Molise Simposio](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022040623/5d47914c88c9934e298b72a7/html5/thumbnails/73.jpg)
• Valutazione delle comorbilità
• Valutazione multidimensionale
• Utilizzo di farmaci efficaci sul danno d’organo e sugli end points primari
• La massima riduzione possibile della pressione arteriosa con la terapia meglio tollerata dal paziente
Criteri di scelta della terapia antipertensiva per la prevenzione del danno renale
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