Hipoksik İskemik Beyin Zedelenmesi: Neonatal Dönemde Otolog Kordon Kanı ve

Mezanşimal Kök Hücre Uygulamaları

Saadet Arsan

Perinatal Tıp 2017, 28-29 Nisan 2017, İzmir

“Çığlık”

Edward Munch, 1893

HİE (NE)

Hastalık yükü

(4 milyon)

Neonatal ölüm

(1 milyon)

Serebral palsi

NDI

(Zeka, algı,

davranış)

Türkiye: 4. Neonatal ölüm

nedeni (%6)

Engelli Sağlık Kurulları

Medikolegal davalar

• Metabolik hızı yavaşlatır:

O2, ATP tüketimini, CO2

üretimini azaltır

Eksitotoksisiteyi azaltır

SOR üretimini azaltır

Protein sentezini korur

• Ödemi azaltır

• İnflamasyon kaskadını modüle

eder

Pro/anti-apopitotik sinyalleri

değiştirir

Hipotermi: Onaylı tek tedavi (2005)

Hipotermi için hasta seçimi: I ≥35 hafta, ≤PN 6 saat

II ≥1 Kriter:

1. 10. dak Apgar <5

2. DS’nda uzamış resusitasyon (10. dakikada kalp masajı ve/veya

ETT/maske ile solunum desteği)

3. pH <7.0 (Kordon veya 1. saat)

4. BE <-12 mmol/L (Kordon veya 1. saat)

III Orta-Ağır ensefalopati bulguları (≥1)

1. Letarji

2. Stupor/Koma

3. Hipo/hipertoni

4. Anormal reflexler

5. Emme zayıflığı/yokluğu

6. Konvülsiyon

7. Hiperirritabilite

8. aEEG’de bozuk zemin aktivitesi ve/veya nöbet aktivitesi

Dışlama kriterleri:

1. <35 hafta

2. >6 saat

3. Aktif kanama eşliğinde koagülopati

4. Letal konjenital anomali

ECMO

HFO

HİPOTERMİ

CFM

Güvenlilik:

McAdams RM, Juul SE, Clin Perinatol 2016; 43; 485-500

Güvenli & Nöroprotektif

• 18-22 ay: Ölüm ve NDI’da %25 azalma

• HİE II: %32

• HİE III: %18

• 6-8 yaş sağ kalanlarda:

• IQ>85

• Kognitif işlevler ve WeeFIM daha iyi (p<0.001) (RR: 1.60) (NNT: 7-10)

Yeterli değil!

• Yeni adjuan tedavi yaklaşımları gerekli

Pediatrics 2014;133:1146–1150

N Engl J Med 2014;371:140

Seminars in Perinatology 2016; 40: 385

Enerji

deplesyon fazı

İskemi-

reperfüzyon

fazı

Gecikmiş hasar

fazı

Dixon BJ et al., Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22368-22401

Kök hücre

• Fetal yaşamda: • Organogenez

• Doku gelişimi

• Yaşam boyu: • Organ/doku onarımı

• Rejenerasyon

• Kendini yeniler, çoğalır

• Farklı hücre tiplerine dönüşebilir

STEPS:

“Stem cell Therapeutics

as an Emerging Pradigm

for Stroke” (NIH-FDA)

Baby STEPS’in zamanı

gelmedi mi?

Dixon BJ et al., Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22368-22401

Nöroprotektif

Nörorejenerati

f

Nörolojik ve

işlevsel

sonuçlar iyi

• Temini kolay

(Günde 350 000 doğum)

• Progenitor hücreler

• Hücre farklılaşması <%5:

Somatik mutasyon ve

tümör gelişim olasılığı

• GVHD

• Engrafman <%5

Etki mekanizması (Otolog/Allojeneik)

MKH’ler alıcının beyninde

uzun süre canlı kalmaz

Hasarlanan hücrelerin

yerine diferansiye olmaz

Engrafman gerçekleşmez

Hücreden arındırılmış

medyanın (MKH-CdM)

parakrin etkisiyle alıcının

parakrin hücrelerinin

onarım sürecini hızlandırır:

Yeniden programlama

ile anti-inflamatuar

mediatörlerde (VEGF,

TGFβ, IL1ra)

Endojen KH

aktivasyonu

Ekzozomlar

(Sinyalozomlar)!

Mitsialis SA and Kourembanas S, Seminars in Perinatol 2016; 40: 138

• 2009-2010 Duke University NICU

• Kordon kanı bankası ve rutin bağış onamı (+)

• Hipotermi endikasyonu konan HİE olguları

• 23 HT + Otolog KH vs 83 HT

• Otolog KK: Kryoprezerve edilmemiş, RBC azaltılmış,

1-5x107 hücre/doz

• Doz öncesi hidrokortizon (1mg/kg)

• Mümkünse ilk 12 saat içinde başlanarak, 24 saat

arayla toplam 3 doz, İV (15-20 dk infüzyon)

• Ölüm: %0 vs %13, Nöbet: %17 vs %30

• 1 yaşında 3 alanda Bayley III >85: %72 vs %41

• Otolog KK’nın toplanması, hazırlanması ve

uygulanması mümkün ve güvenlidir.

J Pediatr 2014; 164: 973

NCT01962233

NCT00593242

NCT01506258

• 0.5 x 106

• 20 x 106

Etkin doz (Hücre sayısı)

• İV

• İntraventriküler

• İntranazal (Hızlı ve uzun süreli etki)

Nereden verilmeli?

• Olabildiğince erken

• Terapötik pencere (+): >10. gün??

Ne zaman verilmeli?

Kaynaktan alındığında

hücre sayısı az

İn-vitro kültür ortamında

uzun sürede çoğaltılabiliyor

Ciddi teknoloji, alt yapı

ve deneyim gerektiriyor

Maliyeti yüksek

Göbek kordonunun:

Geç klemplenmesi (≥60 san) (DCC)

Sağılması (Milking)

(ILCOR, AAP NRP 2010-)

İVH, NEK, Hipotansiyon

Serebral O2 daha iyi

Demir eksikliği daha

Neden hala uygulanmıyor?

Postpartum kanama?

Rh(rh) risk artışı?

Vakitsizlik/Alışkanlık?

180 saniye beklenmesi:

75 ml transfüzyon

1100-45000 MKH ve CD34+ progenitör hücre

Plasental transfüzyon

J Pediatr Hematol Oncol 2014;36:e493–e498

JAMA Pediatr. 2015;169(1):18-25

Neural Regen Res 2015; 10: 1359

Doğum salonunda plasental transfüzyon

DCC I-UCM: “Milking”=Sağma

C-UCM: “Milking”=Sağma DCC ve PPV vs DCC

State of the Art: Placental Transfusion, Journal of Perinatology (2017) 37, 105–111

Otolog kordon kanı uygulamaları

Son söz: 1. HİE olguları için kök hücre tedavisi ve plasental

transfüzyon önemli bir umut ışığı

2. Kök hücre tedavisi için en uygun kaynak kordon

kanı

3. Kordon kanı bankacılığının desteklenmesi HİE

açısından önem taşıyor

4. Doğum salonunda plasental transfüzyon standart

bir uygulama haline getirilmeli

5. Alanda bilgi üretimi için standartları uygun

merkezler elele vermeli