NEOPLASIA DE RECTO Y METÁSTASIS HEPÁTICAS QUIMIOTERAPIA

Dr Lluis Cirera Servicio de Oncología y Hematología

CÁNCER COLORECTAL

SURGERY

ONCOLOGY/RADIOTHERAPY

IMAGING PATHOLOGY

DIGESTOLOGY

PATIENT

MULTIDISCIPLINARY TEAM (MDT)

ESTUDIO DE EXTENSIÓN (1)

• Tumor primario:

RM, eco-endoscopia

• Tubo digestivo:

Colonoscopia, colono-TAC (tumores estenosantes)

•Órganos no intestinales

TC Tóraco-abdomino-pélvico

ESTUDIO DE EXTENSIÓN (y 2)

• Hígado:

RM hepática con contraste organo-específico (Primovist)

Ecografía hepática ± contraste

Ecografía intra-operatoria

• Enfermedad extra-hepática:

PET, PET-TAC

OTROS ESTUDIOS

• Secreción proteinas de superficie:

CEA, CA 19.9

• Evaluación mutaciones RAS

• Estudio proteinas reparadoras:

MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

CIRUGÍA HEPÁTICA

• Resección R0

• Preservación de ≥ 2 segmentos hepáticos libres de metástasis con circulación venosa y drenaje biliar viables y una función hepática remanente del 30% (20-25%)

CRITERIOS DE RESECABILIDAD

ELECCIÓN QUIMIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA(1)

• Quimioterapia de conversión (enfermedad irresecable) Objetivo: resección (“reconversión”) quirúrgica

• Quimioterapia neoadyuvante (enfermedad resecable y/o potencialmente

resecable) Asociada ó no a quimioterapia complementaria

• Quimioterapia peri-operatoria (enfermedad resecable) Quimioterapia

antes y después de la cirugía

1.- Adam R, The Oncologist 2012

OBJETIVO: RESPUESTA TUMORAL

RESPUESTA TUMORAL

• Respuesta radiológica:

Factor pronóstico

Factor “predictivo” quirúrgico

Evaluación tamaño tumoral: Criterios RECIST

Evaluación cambios morfológicos: Criterios Chun1

• Respuesta patológica:

Factor pronóstico más importante2,3,4

1.- Chun Yun, JAMA 2009 2.- Adam R J Clin Oncol, 2008 3.-Rubbia-Brandt L, Ann Oncol, 2007 4.-Blazer D J Clin Oncol, 2008

Tournigand C, et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237.

Conclusion: no survival advantage to starting either FOLFIRI or FOLFOX6

Median OS (Mos)

10 20 30 40 50

0.25

0.50

0.75

1.00

Pro

bab

ility

FOLFIRI/FOLFOX6 FOLFOX6/FOLFIRI

P = .99

FOLFIRI and FOLFOX6 sequencing trial in advanced CRC: Survival

0 0

ELECCIÓN QUIMIOTERAPIA: PERFIL TOXICIDAD (% Grado III / IV)

• IRINOTECAN (FOLFIRI):

Diarreas (10-14%)

Neutropenia (polimorfismos UGT 1A1)(1,2) (10-28%)

• OXALIPLATINO (FOLFOX) (4-18%):

Parestesias agudas relacionadas con el frío

Neuropatía sensorial periférica:

Dosis acumulativa:650-810 mgs/m2 (8-10 ciclos)(3,4)

Empeora con la anestesia(5)

1.- Innocenti F J Clin Oncol,2004 2.- Falcone A J Clin Oncol, 2007 3.- Cersiosismo RJ Ann Pharmacother, 2005 4.- Andrè T J Clin Oncol, 2009 5.- Gornet JM Ann Oncol, 2002

ELECCIÓN QUIMIOTERAPIA: PERFIL TOXICIDAD

• FOLFOXIRI (triplete):

Suma de toxicidades

Pacientes con PS:0

ELECCIÓN QUIMIOTERAPIA: HEPATOTOXICIDAD1

•Incidencia: 13-100%

•Mortalidad post-operatoria: ≤2%

•Morbilidad post-operatoria: 13-37%

•Tipos:

- Esteatosis simple: Fluoruracilo + Ácido fólico

- Esteato-hepatitis: Irinotecán

- Alteraciones vasculares (dilatación sinusoidal): Oxaliplatino

1.- Lehmann KJ Ann Surg,2012

RESPUESTA “RECIST” Y QUIMIOTERAPIA1-8

1.- Van Cutsem E, J Clin Oncol 2011 5.- Bokemeyer, Ann Oncol 2011 2.- Maughan TS, The Lancet 2011 6.- Douillard JY, J Clin Oncol 2010 3.- Hurwitz, N Engl J Med 2004 7.- Saltz, J Clin Oncol 2009 4.- Songlecos J, Br J Cancer 2006 8.-Falcone A, J Clin Oncol 2007

QUIMIOTERAPIA

FOLFIRI 40-46%

FOLFOX (XELOX) 34-57%

FOLFOXIRI 45-65%

ELECCIÓN AGENTE BIOLÓGICO

ELECCIÓN AGENTE BIOLÓGICO

• Mutación RAS (factor predictivo):

Heterogeneidad intertumoral (Tumor primario/metástasis)(1)

Heterogeneidad temporal(2,3,4)

• Mutación BRAF (factor pronóstico) (10% Kras WT):

Mal pronóstico

Subgrupo de pacientes a los que se recomienda tratamiento sistémico independiente resecabilidad de la enfermedad sistémica

1.- Gerlinger M, N Engl J 2012 2.- Diaz LA, Nature 2012 3.- Misale S, Nature 2012 4.- Montagut C, Nat Med 2012

ELECCIÓN AGENTE BIOLÓGICO: Anti-EGFR

• CETUXIMAB: AcMo IgG1, quimérico, reacción transfusional:1-2%

• PANITUMUMAB: AcMo IgG2, humano, reacción transfusional: <1%

•TOXICIDAD CUTÁNEA GRADO III / IV: 3-10%

RESPUESTA “RECIST”1-8

1.- Van Cutsem E, J Clin Oncol 2011 5.- Bokemeyer, Ann Oncol 2011 2.- Maughan TS, The Lancet 2011 6.- Douillard JY, J Clin Oncol 2010 3.- Hurwitz, N Engl J Med 2004 7.- Saltz, J Clin Oncol 2009 4.- Songlecos J, Br J Cancer 2006 8.-Falcone A, J Clin Oncol 2007

QUIMIOTERAPIA + Anti-EGFR

FOLFIRI 40-46% 57-65%

FOLFOX (XELOX) 34-57% 57-64%

FOLFOXIRI 45-65% -

ELECCIÓN AGENTE BIOLÓGICO: Anti-angiogénicos

• BEVACIZUMAB: AcMo (VEGF-A)

•AFLIBERCEPT: Proteina fusión recombinante humana (VEGF-A, VEGF-B, PIGF)

•REGORAFENIB: inhibidor multikinasa oral (KIT,PDGFR,RET,FGFR,VEGFR1-3)

NO FACTOR PREDICTIVO

ELECCIÓN AGENTE BIOLÓGICO: Anti-angiogénicos

• BEVACIZUMAB1-6:

Hipertensión arterial: 5-10%

Sangrado: 4%

Perforación gastrointestinal:2%

Tromboembolismo arterial: 2%

NSABP-C10 (FOLFOX6 + Bevacizumab): 17% pacientes presentaron complicaciones tumor primario

Protección tejido hepático de la hepatotoxicidad oxaliplatino

1.- Hurwitz HI, Oncologist 2011 4.- Meyerhardt JA, J Clin Oncol 2012 2.- McCahill, J Clin Oncol 2012 5.- Kozloff M, Oncologist 2009 3.-Nalluri SR, JAMA 2008 6.- Ribero, Cancer 2007

RESPUESTA “RECIST”1-14

1.- Van Cutsem E, J Clin Oncol 2011 6.- Bokemeyer, Ann Oncol 2011 11.- Heinemann,(FIRE-3) ASCO 2013 2.- Maughan TS, The Lancet 2011 7.- Douillard JY, J Clin Oncol 2010 12.- Schwartzberg L, (PEAK), J Clin Oncol 2013 3.- Hurwitz N, Engl J Med 2004 8.- Saltz, J Clin Oncol 2009 13- Naughton A, (CALGB 80405) ASCO 2013 4.- Songlecos J, Br J Cancer 2006 9.-Falcone A, J Clin Oncol 2007 14.- Masi, Lancet Oncology 2010 5.- Gruenberg, J Clin Oncol 2008 10.- Bridgewater, (OLIVIA) ECC 2013

QUIMIOTERAPIA + Anti-EGFR + BEVACIZUMAB

FOLFIRI 40-46% 57-65% 45-60%

FOLFOX (XELOX) 34-57% 57-64% 45-60%

FOLFOXIRI 45-65% - 77-80%

ELECCIÓN TRATAMIENTO

• QUIMIOTERAPIA CONVERSIÓN (enfermedad irresecable):

Pacientes seleccionados: FOLFOXIRI +/- BEVACIZUMAB

FOLFOX / FOLFIRI + Anti-EGFR / Bevacizumab

• QUIMIOTERAPIA NEOADYUVANTE (enfermedad potencialmente

resecable):

FOLFOX / FOLFIRI + Anti-EGFR / Bevacizumab

ELECCIÓN TRATAMIENTO

• QUIMIOTERAPIA PERI-OPERATORIA (enfermedad resecable):

FOLFOX (≤ 3 metástasis hepáticas)1

Contraindicación anti-EGFR ? (KRAS exon 2 WT)2

Pacientes con > 3 metástasis y BRAF mutado:

Quimioterapia neo-adyuvante

1.-Nordlinger B, The Lancet Oncology 2013 2.- Primrose J, (New EPOC) The Lancet Oncology 2014

ESTRATEGIA TERAPEÚTICA

• Tratamiento neo-adyuvante (2-3 meses= 4-6 ciclos):

Disminuir hepatotoxicidad: esteatohepatitis / dilatación sinusoidal

Evitar “desaparición” radiológica de las lesiones

• Cirugía: “Liver First”

• Tratamiento adyuvante (3-4 meses: 12 ciclos)

•Quimio-radioterapia

•Cirugía del recto

ESTRATEGIA TERAPEÚTICA(1)

1.- Van Loon K, J Clin Oncol 2014