neoplasias linfoides prof. germán detarsio cátedra de hematología facultad cs. bioquímicas y...
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NEOPLASIAS LINFOIDES
Prof. Germán Detarsio Cátedra de Hematología
Facultad Cs. Bioquímicas y Farm. UNR
Son procesos de naturaleza clonal, surgidos de
una mutación de la stem cell comprometida
para la progenie linfoide (B ó T).
Fenómeno observable tanto en sangre
periférica como en MO.
NEOPLASIAS LINFOIDES
CLASIFICACION DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES
Células B
Células T
NEOPLASIAS DE CÉLULAS B MADURAS
•LLC B / LINFOMA A CELULAS PEQUEÑAS
•LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA B
•LEUCEMIA A CELULAS VELLOSAS Ó HAIRY CELL LEUKEMIA (HCL) / LINFOMA A CELULAS VELLOSAS
•MIELOMA / PLASMOCITOMA
•MACROGLOBULINEMIA DE WALDESTRÖM
NEOPLASIAS DE CÉLULAS T MADURAS
•LEUCEMIA PROLINFOCITICA T (LPLT)
•LEUCEMIA A LINFOCITOS GRANDES GRANULARES T (LLGG)
•LEUCEMIA AGRESIVA CÉLULAS NK .
•LEUCEMIA/LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I+)
LINFOMAS
• LINFOMA DE HODGKIN
• LINFOMA NO HODGKIN
NEOPLASIAS LINFOIDES DE CELULAS MADURAS
Leucemias de origen B: 95% de los casos
LLC constituye el 80%LPL-B el 10%
Tricoleucemia el 10%.
Leucemias de origen T: 5% de los casos
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
DEFINICIÓN.
Enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de Linfocitos B monoclonales de larga vida CD5+/CD19+ en sangre periférica, M.O, ganglios linfáticos y otros órganos linfoides secundarios, que han tenido contacto con el antígeno, morfológicamente tienen apariencia madura pero que son biológicamente inmaduros.
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
INCIDENCIA: 1-3 /100.000 habitantes/año. 20 a 30% de todas las leucemias. Especialmente en Occidente. SEXO: Relación hombre / mujer 2 a 1. EDAD DE PRESENTACIÓN: 50-75 años, (media 55 años).
ETIOLOGÍA: desconocida
PATOLOGÍA MOLECULAR. Existen algunas asociaciones, pero no se ha encontrado oncogen ni alteraciones citogenéticas específicas.
CLÍNICA
Linfadenopatía, hepatoesplenomegalia. A medida que la enfermedad evoluciona,
pueden existir síntomas relacionados a plaquetopenia autoinmune, anemia hemolítica autoinmne o crisis de aplasia.
El estadio clínico se establece en base a dos sistemas Rai o Binet.
Los estadios 0 sólo tiene linfocitosis y va aumentando el score a medida que aparece organomegalia, anemia y/o trombocitopenia.
Diagnóstico
Hemograma
• Leucocitosis a veces muy ligeras (12000/mm3), rara vez llegan a 50000/mm3, con linfocitosis relativas de alrededor de 80%.
• No anemia , no plaquetopenia.
DIAGNÓSTICO:
• Número de linfocitos mayor a 5000/l. (4 semanas)
• Morfología: linfocitos pequeños, raramente pueden
aparecer algunos linfocitos clivados.
•En el 15% de las LLC la morfología es atípica: ya sea
debido a la presencia de más del 15% de L clivados o
a la presencia de más del 10% de prolinfocitos típicos
LLC/LPL
• Más de un 30% de linfocitos en la MO
MORFOLOGÍA
MORFOLOGÍA
MORFOLOGÍA
INMUNOFENOTIPO
•IgS de baja intensidad. (IgM – IgD)•Expresión de CD 19, CD20 y CD23•Coexpresión del CD 5 (panT)•FMC7 negativo.•ZAP 70•CD 38•CD 49b
•25% deleción 13q14. Cercano al locus del gen supresor de retinoblastoma (Rb). Se deleciona un gen que codifica 2 micro RNAs Esos micro RNAs disminuyen la expresión de la proteína antiapoptótica bcl-2. Evolución favorable.
•10-20% trisomía del 12. Se asocia generalmente a morfología atípica, actividad proliferativa alta, presencia de prolinfocitos, marcada leucocitosis y mal pronóstico. A veces esta anomalía aparece cuando progresa la enfermedad.
10-20% 11q-, deleción 11q14-24. Se observa en pacientes menores de 55 años. Faltaría un gen supresor de tumor, gen que tiene importancia en la activación del producto del gen de la proteína 53. Estos pacientes presentan grandes adenomegalias, y corta sobrevida. Estas células expresan niveles disminuidos de moléculas de adhesión.
CITOGENÉTICA
mRNAs y Ciclo Celular
mRNAs y control de la Apoptosis
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
CLASIFICACION
En base a la presencia de mutaciones somáticas de IgV(H), la LLC ha sido recientemente subdividida en 2 subgrupos:
• LLC-B no mutada o UCLL derivada de los LB ubicados en los centros pre germinales, de mal pronóstico.
• LLC-B de memoria o MCLL, de buen pronóstico
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
Para reconocer al clon de linfocitos con mutación del gen IgVH se usan los marcadores: CD 38, ZAP-70, CD49d y el AICD.
ZAP-70 es una proteína tipo tirosinquinasa que se puede medir por citometría de flujo
En las ULLC hay aumento de ZAP-70 y CD 38.Las MCLL tienen disminución del ZAP-70 y CD 38
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
Los linfocitos de la LLC derivan de los LB
activados y han sufrido una exposición al
antígeno. Esto se evidencia por la presencia
de marcadores de activación tales como el
CD23, CD25, CD69 y CD71, tanto en variante
la mutada como en la no mutada.
INTERACCIONES ENTRE EL MICROAMBIENTE Y APOPTOSIS.
Las células de la LLC tienen larga sobrevida in vivo lo que indica la importancia de la influencia del microambiente de los tejidos linfoides. El contacto con las NLC, BMSC, dendríticas y LT, genera un aumento de proteínas antiapoptóticas en el citoplasma de los linfocitos de la LLC y mejora la migración hacia los órganos linfoides y MO
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
A pesar de la existencia de los dos tipos de
LLC todas derivan de los LB de memoria.
Cuando se une un Ag al BCR del LB, si se
trata de una LLC no mutada predomina una
respuesta de activación y proliferación que
se produce como consecuencia del aumento
de la ZAP70 que interviene en la
señalización. El aumento de CD 38 está
directamente relacionado a esta respuesta.
LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA
En cambio, en las LLC mutadas predomina
la respuesta anérgica y la antiapoptosis.
Esto explica que en las mutadas prima la
acumulación. Son CD5 dism y CXCR4 alto.
En cambio las no mutadas, en las que prima
la proliferación tienen una velocidad de
duplicación linfocitaria alta y peor
pronóstico.
CD 38 + CD 38 -
Los LT CD4+ ayudan a atraer más células de LLC
La interacción con el CD40L del LT, aumenta la síntesis de proteínas antiapoptóticas. Lo mismo ocurre cuando el CD 38 se une a su ligando sobre las NLC y aumenta la expresión de ZAP-70
INTERACCIONES ENTRE EL MICROAMBIENTE Y APOPTOSIS.
EL ROL DE LOS LT EN LA LLC
LT están incrementados y tanto los LT
CD4+ como los CD8+ de la sangre
periférica muestran oligoclonalidad.
Existe aumento de los NK y LT supresores,
A pesar del aumento, los NK tienen
disminuida la producción y/o liberación de
mediadores citolíticos solubles.
ALTERACIÓN DE LA INMUNIDAD CELULAR
Deficiencia inmune adquirida y
susceptibilidad a infecciones por
Herpes Zoster y asociación con
Carcinoma cutáneo basocelular.
ALTERACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL
La Ig de superficie tiene capacidad de unión polirreactiva, reacciona contra sus propias Igs del plasma: IgM, IgG e IgA, produciendo hipogammaglobulinemia y por lo tanto inmunosupresión.Tiene alta prevalencia de fenómenos autoinmunes. El clon leucémico de la LLC comúnmente expresa IgM que muestra amplia reactividad contra Ags. propios.
FACTORES PRONÓSTICOS
Buen pronóstico:•Sexo: F•Estadío clínico: Binet A o Rai 0, 1.•Infiltración de MO: no difusa•Morfología : Típica•Tiempo de duplicación de los L: > de 12m.•CD38 >20-30%•Anomalías citogenéticas: Ninguna ó 13q-•Estado gen IgVH: Mutado•ZAP 70: Bajo2 microglobulina: baja•CD23 soluble: Bajo
TRATAMIENTO
Pacientes mayores de 65 años con enfermedad indolente no son tratados.
Sólo cuando se tiene una idea clara de progresión se comienza con el mismo por vía oral.
El transplante de M.O puede proponerse para aquellos que han llegado a remisión completa y muestran signos tempranos de recaída, preferentemente autotransplante.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B
(LPL-B)
DEFINICIÓN: Es una neoplasia de células B caracterizada por la presencia de prolinfocitos en SP, M.O y bazo. Provienen de LB maduros.
ETIOLOGÍA: desconocida. Puede provenir de una LLC.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B
(LPL-B)
INCIDENCIA: 10 % de las Neoplasias L crónicas.
RELACIÓN HOMBRE-MUJER: 4:1
EDAD DE PRESENTACIÓN: El 50 % de los pacientes tienen más de 70 años.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)
•MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Esplenomegalia masiva, no adenopatías. Trastornos secundarios a la gran esplenomegalia.
•CITOGENETICA: 14q+, 6q-, trisomía del 12, (génicas): mutaciones en la p53.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)
HEMOGRAMA: Leucocitosis > de 100.000/l, con linfocitosis y prolinfocitos > del 55%. Generalmente hay anemia y ligera plaquetopenia.
MÉDULA ÓSEA: Infiltrado del mismo tipo de células.
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B
LEUCEMIA PROLINFOCITICA B (LPL-B)
INMUNOFENOTIPO. Ig de superficie fuerte, CD22, FMC-7 y CD79a positivos, CD5 débil, CD23 negativo.
TERAPEÚTICA. Similar a la de la LLC. Mal pronóstico.
TRICOLEUCEMIAHairy Cell Leukemia (HCL)
Definición:
La leucemia de células vellosas es una
neoplasia de linfocitos B que afecta
fundamentalmente a la MO y al bazo. Se
caracteriza por presentar células con
prolongaciones citoplasmáticas prominentes
HCL
Relación hombre : mujer: 4:1
Edad de presentación: mediana de 52 años
Clínica: esplenomegalia masiva en el 90% de los pacientes. Adenopatías poco frecuentes.
HCL
Hemograma: presenta pancitopenia periférica.
Linfocitosis relativa y neutropenia absoluta.
Los linfocitos son pequeños con proyecciones citoplasmáticas delgadas, núcleo generalmente redondeado y, a veces, se puede apreciar un nucleolo. El citoplasma no posee granulaciones. Estas células pueden caracterizarse con microscopía electrónica o bien por pruebas citoquímicas.
HCL
HCL
HCL
HCL
Médula ósea: se observa fibrosis asociada, pero se identifican fácilmente los tricoleucocitos mezclados con tejido hematopoyético residual. Reticulina +
Citoquímica: el citoplasma de las células vellosas se tiñe habitualmente con la TRAP (fosfatasa ácida tartrato resistente). Si bien la fosfatasa ácida es característica de los LT, en ese caso se hace positiva a la isoenzima 5 que es resistente al tartrato.
HCL- TRAP
HCL
Inmunofenotipo: IgS fuerte, CD19, CD20, CD22 y CD25 positivos. El CD103 tiene la mayor sensibilidad y especificidad para estos procesos Evolución y pronóstico: con la terapia actual la tasa de sobrevida es del 95% a los 4 años.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)
DEFINICIÓN: enfermedad caracterizada por la proliferación de prolinfocitos de origen T.
INCIDENCIA: menos del 5% de todas las NLC, pero el 30 % de todas las neoplasias T.
RELACIÓN HOMBRE-MUJER: 3:2
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
-Esplenomegalia.
-Manifestaciones cutáneas en torso, brazos y
cara: eritema difuso infiltrado, erupción
papular no descamativa y no pruriginosa.
-Derrames pleurales, ascitis y compromiso del
SNC.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)
HEMOGRAMA: Linfocitosis variable de 10.000 a 600.000/l. Se observan abundantes prolinfocitos, de núcleo cerebriforme, citoplasma celeste sin granulaciones. Generalmente tiene un nucleolo a veces menos visible que en la LPLB, el tamaño es algo menor y el citoplasma más basófilo.
MÉDULA ÓSEA Y PIEL: se encuentran infiltradas por el mismo tipo de células.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)
INMUNOFENOTIPO: Expresan un fenotipo postímico con expresión de marcadores pan T: CD2, CD4, CD5, CD7 y CD 26 y CD 52 positivos. Algunas expresan CD4 pero no CD8, a veces expresan tanto CD4 como CD 8 (células más inmaduras). Algunos expresan el TCR-/ y TCL-1 .
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA T (LPLT)
CITOQUÍMICA: fosfatasa ácida y beta glucuronidasa positiva
CURSO CLÍNICO AGRESIVO Y MAL PRONÓSTICO
LLC LPL-B HCL LPL-T
Leucocitos 10000-50000 ˃ 100000 Pancitopenia 10000-100000
FLR ↑ Linfocitos ˃ 55% Prol ↓N Abs ↑L Rel
↑ Prol
Clínica AdenomegaliaHepatomegaliaEsplenomegalia
EsplenomegaliaNo Adenomeg.
Esplenomegalia Esplenomeg.Infiltrado de
Piel
Edad 50 – 75 ˃ 70 ≈ 52 ˃ 70
Incidencia 80% NLPc 10% NLPc 10% NLPc ˂ 5% NLPc
Fenotipo IgS débilCD19CD20CD27CD23
CD5 débilFMC7 (-)
IgS FuerteCD22
CD5 débilCD23 (-)FMC7 (+)
IgS FuerteCD19CD20CD22CD25
CD103
IgS FuerteCD2CD4CD5CD7CD26
TCR – TCL1
Pronóstico Moderado Malo Malo Malo
GRACIAS