Neue Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung

PD Dr. Ruprecht Schmidt-OttCAPNETZ-Symposium Pneumonie 2010 Kassel

Agenda

Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung

Erfahrungen mit AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff

Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03

MalariaHIV

TB

HCV

HSV

Chlamydia CMVDengue

Leishmania

Impfung: Eine Erfolgsgeschichte

Masern

HBV

Polio

FSME

Varizellen

Gelbfieber

Pneumokokken

Rotavirus

HPVPertussis

Tetanus

Meningokokken

DiphtherieMumps

Röteln

HAV

RSV

Hib

MalariaHIV

TB

HSV

Chlamydia CMVDengue

Leishmania

Ziele der modernen Impfstofforschung

RSV

Komplexe Erreger intrazellulär

immunevasivimmunsuppressiv

…HCV

MalariaHIV

TB

HSV

Chlamydia CMVDengue

Leishmania

Ziele der modernen Impfstofforschung

RSV

Komplexe Erreger intrazellulär

immunevasivimmunsuppressiv

…

Besondere ZielgruppenSenioren

NeugeboreneImmundefizienz

….Therapeutische Impfstoffe

KrebsAlzheimer

HCV

Adjuvans-Konzept

1925, Ramon: Agar, Tapioca, Stärke, Saponin

1926, Glenny: Alumimium

Aluminiumsalze

Emulsionen (Öl-in-Wasser)

Liposomen

Ramon G. Sur l'augmentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphthérique. Bull Soc Centr Med Vet 1925; 101:227-34

Glenny AT, Pope CG, Waddington H and Wallace U. Immunological notes. XXIII. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum. J Pathol Bacteriol 1926; 29:38-9

Klassische Adjuvantien

inaktivierteGanzkeimimpfstoff

e (z. B. Pertussis)

Adjuvanz-Konzept

Alarmsignale

Antigene

Subunit Antigene Toxoide

Spaltprodukte Erreger-Fragmente

rekombinante Antigene

Adjuvantien

attenuierte Lebendimpfstoffe

(z. B. Masern)

Imm

unan

twor

t

Zeit

Klassische Adjuvantien

1925, Ramon: Agar, Tapioca, Stärke, Saponin

1926, Glenny: Alumimium

Aluminiumsalze

Emulsionen (Öl-in-Wasser)

Liposomen

Ramon G. Sur l'augmentation anormale de l'antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphthérique. Bull Soc Centr Med Vet 1925; 101:227-34

Glenny AT, Pope CG, Waddington H and Wallace U. Immunological notes. XXIII. The antigenic value of toxoid precipitated by potassium alum. J Pathol Bacteriol 1926; 29:38-9

Klassische Adjuvantien

PRR: Erkennen Alarmsignale

Bakt. Lipopeptid

Mycopl. Lipopeptid LPS Flagellin

Dendritische Zelle

TOLL!

Klassische Adjuvantien–

Aluminiumsalze

–

Emulsionen (Öl-in-Wasser)

–

Liposomen

Neue Adjuvantien für Humanimpfstoffe

Neue Adjuvantien

–

QS21

–

CpG

–

Alpha-Tocopherol

TLR4-Agonist; detox. LPS aus Salmonellen

TLR9-Agonist; CpG Oligonucleotide, (bakterielle DNA)

Saponin (Quillaja saponaria)

Vitamin E

–

MPL

Klassische Adjuvantien–

Aluminiumsalze

–

Emulsionen (Öl-in-Wasser)

–

Liposomen

AS04

AS01

AS15

FENDrix®

Cervarix®

HSV Typ 2

Prepandrix®

Pandemrix®

Saisonale Influenza

MalariaTuberculosisZosterHIV

therapeutische Krebs-Vakzine (ASCI)

AS03

Neue Adjuvantien

–

QS21

–

CpG

–

Alpha-Tocopherol

Adjuvans-Systeme von GSK

–

MPL

Agenda

Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung

Erfahrungen AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff

Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03

AS03-adjuvantierter Pandemie-Impfstoff Pandemrix /Arepanrix

Monovalenter Influenza-Impfstoff

Zwei Komponenten: Spalt-Antigen (3,75 µg HA/Dosis)

AS03 = Öl-in-Wasser Emulsion + Tocopherol (Vit E)

AntigeneinsparungKreuzprotektionImmungedächnis

Surfactant (Polysorbate 80)

Öl (α-Tocopherol (Vit E) + Squalen )

0

25

50

75

100

Before vaccination Post first dose Post second dose

Sero

prot

ectio

n R

ate

(%)

3.8µg H5 7.5µg H5 15µg H530µg H5

3.8µg H5 AS7.5µg H5 AS15µg H5 AS30µg H5 AS

CHMPCHMP--KriteriumKriterium70

HI Test

Antigeneinsparung nur mit Adjuvans

Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 580-9.

Influenza: Antigen-Drift

0

2,000

4,000

6,000

8,000

10,000

12,000

14,000

16,000

18,000

27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 2 4 6 8 10 12 14 16 18

1918 1919

Week no. and year

Dea

ths

in E

ngla

d an

d W

ales

Antigen-Drift Antigen-Drift Antigen-Drift

Kreuzprotektion nur mit Adjuvans

Geimpft mit Pandemrix A/H5N1 (A/Vietnam): Clade 1

Antikörperbildung gegen Driftvarianten:

Leroux-Roels et al. Broad Clade 2 Cross-Reactive Immunity Induced by an Adjuvanted Clade 1 rH5N1 Pandemic Influenza Vaccine. PlosOne, 2008. 27;3(2):e1665.

post dose 2

17

0

20

40

60

80

100

Day 21 Month 6 Month 12 Month 12+

7 Days

Month 12+

21 Days

Sero

prot

ektio

nsra

te (%

)

1st doseA/Vietnam

BoostA/Indonesia protective titers

CHMP threshold

Nach 12-Monaten: Kreuzprotektive Boosterantwort

PandemrixTM: Immungedächtnis

Schwarz et al. Single dose vaccination with AS03-adjuvanted H5N1 vaccines in a randomized trial induces strong and broad immune responsiveness to booster vaccination in adults . 2009 Vaccine 23;27(45):6284-90.

18

H1N1 Pandemieimpfstoff

A/California/7/2009 (H1N1)v

H1N1: Immunogenität bei Kindern (0.5 bis 9 Jahre)

60 subjects H1N13.75 µg+AS03

H1N13.75 µg+AS03

BS BS BS

60 subjects H1N11.9 µg +AS03

BS BS BSH1N11.9 µg +AS03

Day 0Timepoints Day 21 Day 42 Month 6

BS

BS

BS = Blood Sampling

60 subjects H1N115 µg unadj

H1N115 µg unadj

BS BS BS

60 subjects H1N17.5 µg unadj

BS BS BSH1N17.5 µg unadj

BS

BS

Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-682

Alterstratifiziert: 0.5-<12 Mo; 13-<36 Mo; 3-<9 Jahre

H1N1: Immunogenität bei Kindern (0.5 bis 9 Jahre)

Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-682

Agenda

Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung

Erfahrungen mit AS03-adjuvantiertem Pandemieimpfstoff

Wirkmechanismen der Tocopherol (Vit E)- basierten Emulsion AS03

AS03 Wirkmechanismen

Muskel

AS03Antigen

APC

Lymphknoten

B-cells

T-cells

Mouse in vivoSupernatants of muscle homogenates

Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-590;

Antigen loaded monocytes in draining lymphnodes

AS03: Vit E steigert APC-Antigenaufnahme

Vit E effect

Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-590;

AS03: Vit E steigert Antikörperbildung

Vit E effect

Garcon et al. AS03 mode of action and its impact on clinical immunogenicity and safety profile of a pandemic influenza vaccine; Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-590;

AS03 without Tocopherol (Vit E)AS03

Zusammenfassung

AS03 kombiniert stimulatorische Effekte :–

Emulsion: Einwandern von Immunzellen

–

Tocopherol (Vit E): Antigenaufnahme durch APCs

Pandemrix: Antigeneinsparung & Kreuzprotektion

Perspektiven für AS03 adjuvantierte saisonale Grippeimpfstoffe

Back-up

Narkolepsie up-date (Stand 17 Sept. 2010)

Verimpfte Dosen (Pandemrix/Arepanrix): 171 Millionen Dosen81 Verdachts-Fälle von Narkolepsie; 16 bestätigt

–

Finnland 30–

Schweden 34

–

Frankreich 10–

Norwegen 6

–

Portugal 1Alters-Range 4-52 JahreBackground Inzidenz Narkolepsie: US Studie (Silber et al. 2002)Für Schweden und Finnland mehr Fälle als erwartet

Stellungnahme Schwedische Zulassungsbehörde (MPA)Stellungnahme Paul Ehrlich InstitutStellungnahme CHMP (EMA)

*

H1N1: Fieber bei Kindern (0.5 bis < 6 Jahre)

Langley et al. Options for the control of influenza VII Hong Kong China 03-07 September 2010; Poster abstract P-682

Impfungen an Tag 0 und 21 Impfstoffantigen: H5N1 A/Vietnam/1194/04 (Clade 1)

Infektion am Tag 49 mit H5N1 A/Indonesia/5/05 (Clade 2.1)

tot lebend % Überleben

nur Adjuvans 6 0 0

nur H5N1-Antigen (15 µg) 6 0 0

H5N1-Antigen (1,9 µg) + AS03 1 5 83

H5N1-Antigen (3,8 µg) + AS03 0 6 100

H5N1-Antigen (7,5 µg) + AS03 0 5 100

H5N1-Antigen (15 µg) + AS03 0 6 100

Quelle: Baras B et al. PlosPLoS ONE. 2008 Jan 2;3(1):e1401.

Kreuzprotektion nur mit Adjuvans

H1N1:Immunogenität bei Erwachsenen (18 bis 60)

64 subjects H1N13.75 µg+AS03

H1N13.75 µg+AS03

BS BS BS

64 subjects H1N115 µg unadj

BS BS BSH1N115 µg unadj

Day 0Timepoints Day 21 Day 42 Month 6 Month 12

BS

BS

BS

BS

BS = Blood Sampling

http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/files/pdf/27783.pdf

3.75 μg HA + AS03A(HI response)

Geo

met

ric M

ean

Titr

e

15 μg HA unadjuvanted (HI response)

Geo

met

ric M

ean

Titr

e3.75 μg HA + AS03A

(CD4+ split antigen stimulation)

Geo

met

ric M

ean

15 μg HA unadjuvanted(CD4+ split antigen stimulation)

Geo

met

ric M

ean

http://www.gsk-clinicalstudyregister.com/files/pdf/27783.pdf

H1N1: Immunogenität bei Erwachsenen (18 bis 60)

AdjuvantienAntigen

Subunit-Impfstoff

Spezifität

der Immunantwort

Antigen-Depot

Antigen-”Targeting”

Immunstimulation

Immunmodulation

…

„Der ideale Mix“

Adjuvans-Systeme

Ausgeliefert (47 Länder):–

Pandemrix™: 167 Millionen

Dosen

–

Arepanrix™: 190 Millionen

Dosen

Verimpft* :Pandemrix™: 39 Millionen

Dosen

Arepanrix™: 132 Millionen

Dosen

–

mindestens

23.8

Millionen

Dosen

an Kinder –

mindestens

3.56 Millionen

Dosen

an Schwangere

AS03 adjuvantierter H1N1 Impfstoff (31. Aug. 2010)

*geschätzt

basierend

auf offiziellen

Quellen

der

Länder

an die Impfstoff

geliefert

wurde

Anhaltende Auswertung:Nutzen/Risiko Profil unverändert gut