neue antiinfektiva - adka.de · koagulase-negative staphylococci (537) 1 na ≤0,12 0,25...

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NEUE ANTIINFEKTIVA Martin J. Hug Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg

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NEUE ANTIINFEKTIVA

Martin J. Hug

Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg

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Antiinfektivaentwicklung und Resistenzbildung

Cef

taro

lin-R

Sta

phyl

ococ

cus

Cef

tria

xon-

R N

. gon

orrh

oeae

PDR

Aci

neto

bact

er

u. P

seud

omon

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Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act

-  Verlängerung der Marktexklusivität um 5 Jahre -  Beschleunigte Begutachtung -  Verkürztes Zulassungsverfahren

2012

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Häufigkeit klinischer Isolate mit MRGN3-4 Ps. a.

http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2013.pdf

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Einsatz von Reserveantibiotika in deutschen Krankenhäusern

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

2,0

2007 (n=29)

2008 (n=30)

2009 (n=33)

2010 (n=40)

2011 (n=91)

2012 (n=125)

2013 (n=136)

2014 (n=111)

Verb

rauc

hsdi

chte

(RD

D/1

00 P

T)

Imipenem Meropenem Tigecyclin Daptomycin Linezolid Vancomycin

Daten aus: ADKA-if Verbrauchssurveillance

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Neue Antibiotika in der Pipeline

0

5

10

15

20

25

30

Phase 1 Phase 2 Phase 3 Zugelassen

Anz

ahl

Gesamt (n=69)

Wirksam gegen gramnegative Erreger

Daten aus: http://www.biocentury.com/antibioticsncepipeline.htm,

http://www.pewtrusts.org/en/multimedia/data-visualizations/2014/antibiotics-currently-in-clinical-development

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Neue Antiinfektiva

Gram-positive Erreger Gram-negative Erreger

DALBAVANCIN (DalbavanceTM)

ORITAVANCIN (OrbativTM)

TEDIZOLID (Sivextra®)

CEFTOBIPROL (Zevtera®)

CEFTOLOZAN-TAZOBACTAM (ZerbaxaTM)

CEFTAZIDIM-AVIBACTAM (AvycazTM) CEFTOBIPROL (Zevtera®)

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Neue Antiinfektiva: Glycopeptide

Vancomycin Dalbavancin Oritavancin

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Klinisches Ansprechen auf Dalbavancin Akute Hautinfektion

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Wirksamkeit DISCOVER 1

Wirksamkeit DISCOVER 2

Nebenwirkungen

Ant

eil P

atie

nten

(%)

Dalbavancin 0,5g 1x an Tag 1 und an Tag 8 Vancomycin 2x1g tgl. / Linezolid 2x600 mg tgl.

Daten entnommen aus: Boucher H et al. N Engl J Med 2014;370:2169-79

n = 573 n = 836

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Klinisches Ansprechen auf Oritavancin Akute Hautinfektion

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Primärer Endpunkt

Sekundärer Endpunkt

Tertiärer Endpunkt

Nebenwirkungen

Ant

eil P

atie

nten

(%)

Oritavancin 1,2g 1x

Vancomycin 2x1g tgl. für 7-10 Tage

Daten entnommen aus: Corey CG et al. N Engl J Med 2014;370:2180-90

Einmalige Gabe

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Vergleich zwischen den Glycopeptidantibiotika

Vancomycin Dalbavancin

Erregerspektrum

Grampositive Vancomycin-empfindliche

Erreger

Staph. aureus, Streptococcus

-pyogenes, -anginosus

Staph. aureus, Streptococcus

-pyogenes, -agalacticae -anginosus

Enterococcus faecalis

Zulassung

Endokarditis, Osteitis,

Pneumonie, Sepsis, Weichteil-

infektionen

Akute Hautinfektion

Akute Hautinfektion

Dosierungs-häufigkeit 1 g alle 12 h 1 g an Tag 1

0,5 g an Tag 8 1,2 g an Tag 1

Anpassung an Nierenfunktion Ja Ja (bei CLCR <30) Nein

Preis / Vial (AEK) € 20 US$ 1.530 US$ 1.035

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Neue Antiinfektiva: Oxazolidinone

Linezolid Tedizolid

http://sivextro.com

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Antimikrobielle Aktivität von Tedizolid

Erreger Linezolid Tedizolid MHK50 MHK90 MHK50 MHK90

Staphylococcus aureus MRSA (1770) 2 2 0,25 0,5 MSSA (2729) 2 2 0,25 0,5 Koagulase-negative Staphylococci (537) 1 NA ≤0,12 0,25

Enterococcus spp, E, faecalis (221) 1 2 0,25 0,5 E, faecium (634) 2 2 0,25 0,5 VRE (163) 2 2 0,25 0,5 VSE (705) 1 2 0,25 0,5 Streptococcus spp, β-hämolytische Streptococci (975) 1 1 0,12 0,25 S, pneumoniae 1 2 0,25 0,25

Vergleich mit Linezolid

Mod. nach: Rybak JM, Roberts K. Infect Dis Ther. 2015; 4(1):1–14.

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Klinisches Ansprechen auf Tedizolid Akute Hautinfektion

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

48-72 h Am Ende der Behandlung

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Ant

eil P

atie

nten

(%)

Tedizolid 200 mg 1x tgl.

Linezolid 600 mg 2x tgl.

Daten entnommen aus: Moran GJ et al. Lancet Infect Dis. 2014;14(8):696-705

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Vergleich zwischen den Oxazolidinonen

Linezolid Tedizolid

Zulassung

Nosokomiale und ambulant erworbene Pneumonie, schwere

Haut- und Weichteilinfektionen

Akute Haut- und Weichteilinfektionen

Dosierung 600 mg 2x tgl. für 10-14 Tage

200 mg 1x tgl. für 6 Tage

Anpassung an Nierenfunktion Nein Nein

Interaktion mit MAO Hemmern Ja (Nein)

Preis (Tagesdosis, APU) € 142 € 138

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Neue Antiinfektiva: Cephalosporine

Ceftobiprol Ceftolozan

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Therapeutisches Ansprechen auf Ceftobiprol

Ceftobiprol Vancomycin

Alle (ITT) 309/397 (77,8) 300/387 (77,5) Mit Erregernachweis (mITT) - Nur Nachweis gram-positiver Bakterien 225/276 (81,5) 219/267 (82,0)

- Nur Nachweis gram-negativer Bakterien 27/36 (75) 17/34a (50)

Klinisch auswertbare Infektionen: 263/282 (93,3) 259/277 (93,5) - Wundinfektionen 77/80 (96,3) 78/87 (89,7) - Abszess 142/152 (93,4) 129/134 (96,3) - Zellulitis 44/50 (88,0) 52/56 (92,9) Mikrobiologische Erfolgskontrolle 213/226 (94,2) 203/217 (93,5)

Vergleich mit Vancomycin, Haut- und Weichteilinfektionen

Mod. nach: Noel GJ et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52(1): 37–44

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Therapeutisches Ansprechen auf Ceftobiprol (2)

Ceftobiprol Vancomycin + Ceftazidim

Staphylococcus aureus - Alle 228/247 (92,3) 117/128 (91,4) - Methicillin resistent 78/87 (89,7) 31/36 (86,1) - Methicillin empfindlich 150/160 (93,8) 84/90 (93,3) Escherichia coli 33/37 (89,2) 24/26 (92,3) Pseudomonas aeruginosa 26/30 (86,7) 9/9 (100) Streptococcus pyogenes 18/20 (90,0) 11/12 (91,7)

Vergleich mit Vancomycin+Ceftazidim, Haut- und Weichteilinfektionen

Mod. nach: Noel GJ et al. Clin Infect Dis. 2008;46 (5): 647-655.

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Klinisches Ansprechen auf Ceftobiprol Nosokomiale und Beatmungsassoziierte Pneumonie

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Nosokomiale Pneumonie

Beatmungsassoziierte Pneumonie

Nebenwirkungen

Ant

eil P

atie

nten

(%)

Ceftobiprol 500mg 3x tgl.

Ceftazidim 2g 3x tgl., Linezolid 600mg 2x tgl.

Daten entnommen aus: Awad SS et al. Clin Infect Dis. 2014;59(1):51-61

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Klinisches Ansprechen auf Ceftobiprol (II) Nosokomiale und Beatmungsassoziierte Pneumonie

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Krankenhausaufenthalt Aufenthalt auf Intensivstation

Verw

eild

auer

(Tag

e)

Ceftobiprol 500mg 3x tgl.

Ceftazidim 2g 3x tgl., Linezolid 600mg 2x tgl.

Daten entnommen aus: Awad SS et al. Clin Infect Dis. 2014;59(1):51-61, Post-hoc Analyse

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Vergleich zwischen den Cephalosporinen

Ceftazidim Ceftobiprol

Zulassung

Pneumonie, Meningitis, Otitis media und externa,

Harnwegsinfektionen, Haut- und

Weichteilinfektionen, intraabdominale.

Knochen- Gelenksinfektionen,

Peritonitis

Nosokomiale und ambulant erworbene

Pneumonie

Dosierung 2g 3x tgl. 500 mg 3x tgl. Anpassung an Nierenfunktion Ja (bei CLCR <50) Ja (bei CLCR <50)

Preis (Tagesdosis, APU) € 33 € 199

Preis Ceftaz.+ Linezolid € 174

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Neue Antinfektiva: Kombination von Cephalosporinen mit ß-Lactamase Inhibitoren

Sulbactam Tazobactam Avibactam

Ceftolozan Ceftazidim

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Klinisches Ansprechen auf Ceftolozan/Tazobactam Akute intraabdominelle Infektionen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Primärer Endpunkt Sekundärer Endpunkt Nebenwirkungen

Ant

eil P

atie

nten

(%)

Ceftolozan 1g+Tazobactam 0,5g+Metronidazol 0,5g Meropenem 0,5g jeweils 3x tgl.

Daten entnommen aus: Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60(10):1462–71

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Juan C et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2010;54:846-851

Empfindlichkeit verschiedener Carbapenem resistenter Pseudomonas Stämme in Spanien CXA-101 = Ceftolozan CAZ = Ceftazidim FEP = Cefepim

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Neue Antinfektiva: Kombination von Cephalosporinen mit ß-Lactamase Inhibitoren

Sulbactam Tazobactam Avibactam

Ceftolozan Ceftazidim

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Klinisches Ansprechen auf Ceftazidim/Avibactam Akute intraabdominelle Infektionen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Alle Erreger Gramnegativ (Ceftazidim resistent)

Nebenwirkungen

Ant

eil P

atie

nten

(%)

Ceftazidim 2g+Avibactam 0,5g+Metronidazol 0,5g Meropenem 0,5g jeweils 3x tgl.

Daten entnommen aus: Lucasti C et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 1183–1192

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Klinisches Ansprechen auf Ceftazidim/Avibactam Komplizierte Harnwegsinfektionen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Alle Erreger Gramnegativ (Ceftazidim resistent)

Nebenwirkungen

Ant

eil P

atie

nten

(%)

Ceftazidim 2g+Avibactam 0,5g 3x tgl.

Imipenem/Cilastatin 0,5g 4x tgl.

Daten entnommen aus: Vasquez JA et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(12):1921-31

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Vergleich zwischen den Kombinationen aus Cephalosporin + BLM-Inhibitor

Ceftolozan-Tazobactam

Zulassung

Intraabdominelle Infektionen (in

Kombination mit Metronidazol),

Harnwegsinfektionen

Intraabdominelle Infektionen (in

Kombination mit Metronidazol),

Harnwegsinfektionen

Dosierung 1,5 g 3x tgl. für 4-14 Tage

2,5 g 3x tgl. für 5-14 Tage

Anpassung an Nierenfunktion Ja (bei CLCR <50) Ja (bei CLCR <50)

Preis / vial US$ 83 US$ 314

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Zusammenfassung -  Aufgrund des Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN)

Acts wird die Entwicklung neuer Antibiotika beschleunigt und begünstigt

-  Dalbavancin und Oritavancin sind (Lipo-)Glycopeptide mit langer Halbwertszeit, die für eine einmalige bzw. zweimalige Verabreichung ausreicht

-  Tedizolid ist ein neues Oxazolidinonderivat mit im Vergleich zu Linezolid längerer Halbwertszeit und niedriger MHK

-  Ceftobiprol und Ceftolozan sind neue Cephalosporine mit erweitertem Wirkspektrum und geringem Nebenwirkungs-potential

-  Die Kombination von Ceftolozan mit Tazobactam sowie von Ceftazidim mit Avibactam ermöglicht die Behandlung von mehrfach resistenten gramnegativen Erregern

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Ausblick:

-  Cadazolid = Oxazolidinon + Fluorchinolon -  Delafloxacin = Fluorchinolon -  Omadacyclin = Tetracyclin -  Solithromycin = Ketolid -  Teixobactin = makrozyklisches Peptid -  Kombinationen von Avibactam mit anderen ß-

Lactamantibiotika -  ....