neumonía consolidante: ¿siempre es bacteriana? · etáreo a patógenos bacterianos y virales....

Neumonía Consolidante: ¿siempre es bacteriana?

Dra Julia BakirEpidemiología

Htal de Niños R. Gutierrez de Buenos Aires


1. Datos Epidemiológicos: Mundo y Argentina.2. Neumonía: Diferentes definiciones.3. Agentes etiológicos:

- Virus: mayor identificación.- Bacterias: Cambios en la Resistencia y por Inmunizaciones. - Organismos atípicos.

4. Sinergia virus-bacterias: Patogénesis. Evidencia epidemiológica. 5. Indicadores indirectos de etiología:

-Neumonía Consolidante: Indicador alternativo de Carga de EnfermedadDefiniciónEstudios epidemiológicos¿Predice etiología?

-Reactantes de fase aguda-Combinación de indicadores

6. Consideraciones finales.

WHO. Global Health Observatory data. Care seeking forpneumonia. Situation and trends. Geneva, 2015.

Neumonía es la 2dacausa de muerte enniños <5 años.

Mundo: Causas de mortalidad en <5 años

La tasa de neumonía es mayor en <5 años, duplicando la tasa correspondiente al grupo de >65 años.

Dirección de Estadísticas e Información de Salud. Estadísticas vitales. Información básica - Año 2012. Buenos Aires: Ministerio de Salud de la Nación Argentina; 2013. Serie 5 - Número 56.

Neumonía e Influenza son la tercera causa de muerte en <5 años, con una tasa de mortalidad de 8.1/100.000

Argentina

¿Qué es la Neumonía?

Según la Clasificación Internacional deEnfermedades (CIE-10)

Afección respiratoria aguda bajaacompañada de infiltrados radiológicoscompatibles con la presencia de unproceso inflamatorio a nivel del espacioalveolar, el intersticio pulmonar oambos” (J12- J18) Manual OMS, 2001.

Sh

Muy sensibles(fines epidemiológicos)

Fiebre + tosOMS 1984


¿Cuáles son los agentes etiológicos de NAC?

Son difíciles de identificar.Las prevalencias de los agentes varían entre estudios publicados en base a:

Bradley JS, et al..IDSA Guidelines.Clin Infect Dis.2011;53(7):e25–e76

Tipo de pacientes: Estudios epidemiológicos de

pacientes hospitalizados informan tasas más altas de

infección bacteriana en comparación con estudios

ambulatorios.Edad de pacientes:

Sistema inmunológico en desarrollo y diferentes exposiciones de cada grupo

etáreo a patógenos bacterianos y virales.

Metodología diagnóstica utilizada: Cultivos de sangre, serologías, detección de antígeno y

técnicas moleculares (detección de ácido nucleico) Cada prueba tiene una S, E, VPP y VPN diferentes que dependen de la prevalencia del patógeno en el

momento de la prueba. Se puede identificar 2 o 3 agentes, por lo que es difícil

determinar la significación de un solo patógeno.

Inmunizaciones incorporadas:Hib y Sp : disminuyó drásticamente la incidencia de la infección causada por

estas bacterias.

BacterianaViral

Mixta

0% 20% 40% 60%

56%11%

3%30%

Weissenbacher M et al. Rev Infect Dis 1990; 12(8):s889-898.Argentina , 1984-1987, edad: 0-5 años, n=1003.

Sin diagnósticoBacteriana

ViralMixta

0% 10% 20% 30% 40%

22%18%

23%37%

Nascimento-Carvalho CM, et al. Pediatr Infect Dis J 2008 Brasil 2003-2005, edad: 0-5 años, n=184

Sin diagnóstico

BacterianaViral

Mixta

0% 10% 20% 30% 40% 50%

37%9%

12%42%

Padilla J, et al. Arch Argent Pediatr 2010;108:516-523 Perú , edad: 0-6 años, n=193


ViralMixta

0% 20% 40% 60% 80%

19%8%

7%66%

Jain S, et al. N Engl J Med 2015;372(9):835-45USA , edad: 0-17 años, n=2222

Sin diagnóstico

En general, los virus son identificados en el 30-60% de los casos de NAC en la infancia


http://www.sap.org.ar/docs/congresos/2011/centenario_sh/ferrero_estado.pdf

¿Qué Virus se asocian con la NAC?

100 millones de casos por año en niños Técnicas moleculares aumentaron la detección viral en neumonías.

•MSAL Abordaje Integral de las Infecciones Respiratorias Agudas.2011•Ruuskanen O et al. Viral pneumonia. Lancet 2011; 377:1264•Harris M, et al. Thorax 2011 66: ii1-ii23 •Cilla G, et al. J Med Virol 2008.80(10):1843-9.

En los niños:• VSR predominante • Influenza (por PCR: 7-22%) • Parainfluenza • Otros virus: adenovirus, rinovirus, varicela zoster, citomegalovirus, herpes simple y

enterovirus.• Nuevos virus: Metapneumovirus humano (8-12%); bocavirus humano (4.5-14,2%);

Coronavirus (1.5-6,5%). Infecciones simultáneas por 2 ó más virus (2-33%)

Predominan en < 2 años (principalmente <1 año). Evolución favorable excepto grupos de riesgo.

BacterianaViral

Mixta

0% 20% 40% 60%

56%11%

3%30%

Weissenbacher M et al. Rev Infect Dis 1990; 12(8):s889-898.Argentina , 1984-1987, edad: 0-5 años, n=1003.


ViralMixta

0% 10% 20% 30% 40%

22%18%

23%37%

Nascimento-Carvalho CM, et al. Pediatr Infect Dis J 2008 Brasil 2003-2005, edad: 0-5 años, n=184

Sin diagnóstico

BacterianaViral

Mixta

0% 10% 20% 30% 40% 50%

37%9%

12%42%

Padilla J, et al. Arch Argent Pediatr 2010;108:516-523 Perú , edad: 0-6 años, n=193


ViralMixta

0% 20% 40% 60% 80%

19%8%

7%66%

Jain S, et al. N Engl J Med 2015;372(9):835-45USA , edad: 0-17 años, n=2222

Sin diagnóstico


En general, las bacterias son identificadas en el 8 -26% de los casos de NAC en la infancia

S pneumoniae es la causa bacteriana más frecuente de neumonía en cualquier edad. Cultivo de sangre o líquido pleural es positivo S pneumoniae en 4-10% de casos de Neumonías.

Juven T, et al. Pediatr Infect Dis J 2000;19:293e8.Michelow IC, et al. Pediatrics 2004;113:701e7.Harris M, et al. BTS Guidelines. Thorax 2011 66: ii1-ii23 Cevey-Macherel M, et al. Eur J Pediatr 2009;168:1429e36.

¿Qué Bacterias se asocian con la NAC?

Otras bacterias menos frecuentes:

Staphylococcus aureus Importantes en términos de severidadSBHGA Haemophilus influenzae no encapsulado Moraxella catarrhalis

Infección mixta viral-bacteriana: 1/3 de los casos.

Cambios en la etiología Bacteriana: Resistencia

72,0

17,9

7,32,3 0,4

0

10

20

30

40

50

60

70

80 S. pneumoniaeS. aureusH. influenzae S. beta hemolíticoN. meningitidis

Agente Atb Resistencia Período 2000-2004 Período 2005-2009 RR (IC95%) pS.pneumoniae Penicilina 8.9% (21/237) 3.5% (15/423) 2.50 (1.31 – 4.75) p=0.0068

Eritromicina 8.8% (14/159) 22.1% (75/340) 2.51 (1.46 – 4.29) p=0.00050].S.aureus Meticilina 12.0% (6/50) 46.9% (53/113) 3.91 (1.80 – 8.49) p=0.000041

Clindamicina 0.0% (0/47) 13.7% (13/95) p=0.0049

Agente Atb Resistencia n %

S. pneumoniae(n: 678)

Penicilina 32/660 4.8 R. Intermedia a Penicilina 4/660 0.6

S. aureus(n: 169)

Oxacilina 59/163 36.2 Gentamicina 24/143 16.8 Eritromicina 13/132 9.8 Clindamicina 13/142 9.2 TMS-SMX 2/143 1.4

H. influenzae(n: 69)

Ampicilina 10-49 20.4 TMS-SMX 2-27 7.4 AMS 1-39 2.6 Cloranfenicol 0/36 0.0

SBGA y C(n:22)

Eritromicina 0/12 0.0 Clindamicina 0/12 0.0

N. Meningitidis(n: 4)

Penicilina 0/4 0.0 Cefalosporina de 3ra G. 0/4 0.0

Gentile A, Bakir J, Ensinck G, López Papuci S, et al. Clinical and epidemiological pattern of hospitalized bacteriemic pneumonia in children in Argentina. ICAAC Boston, 2010.

Leve aumento de casos de EBI por Hib en los últimos años: principalmente en <1 año.

Año Vacuna incorporada1998 Haemophylus influenzae tipo b2009 Pertussis acelular (11 años)2011 Antigripal2012 Neumocócica conjugada 13 v2013 Pertussis acelular (Embarazadas)

Cambios en la etiología Bacteriana: Inmunizaciones

Harris M, et al. BTS Guidelines. Thorax 2011 66: ii1-ii23

¿ Cuál es la contribución de los organismos atípicos?

•Los test diagnósticos (IgM y PCR) son de exactitud variable y no están fácilmente disponibles.

•Se identifican cada más en niños más pequeños.

Las bacterias son más frecuentemente identificadas con la edad. 1/3 de los niños pequeños con cambios radiológicos tiene neumonía neumocócica.

Chlamydia y Mycoplasma se han encontrado con mayor frecuencia en niños mayores (3-12 años).

Aunque las infecciones virales (especialmente VSR) se encuentran más comúnmente en niños más pequeños, las bacterias son también aisladas en hasta el 50%de los niños <2 años.

¿La etiología difiere según la edad?Edad Agente Etiológico

Nacimiento a 3 semanas Streptococcus grupo B (S.agalactiae)

Bacilos gram negativos (E.coli)

Listeria monocytogenes

Virus (CMV,HSV)

3 semanas a 3 meses Virus (VSR, Influenza, Parainfluenza, Adenovirus)

Streptococcus pneumoniae

Bordetella pertussis

Staphylococcus aureus

Clamidia trachomatis

4 meses a 4 años Virus (VSR, Influenza, Parainfluenza, Adenovirus)


Haemophylus influenzae

Streptococcus grupo A (S.piogenes)

Staphylococcus aureus

Mycoplasma pneumoniae

Micobacterium tuberculosis

5 a 15 años Mycoplasma pneumoniae

Chlamidia pneumoniae


Micobacterium tuberculosis

MSAL Abordaje Integral de las Infecciones Respiratorias Agudas. Guia para el equipo de salud. Nº6 2da edición 2011

Patogénesis: Coinfección virus- bacterias interacción con el huésped

Mc Cullers JA. The co-pathogenesis of influenza viruses with bacteria in the lung.www.nature.com/reviews/micro. April, 2014.

Factores de virulencia de los virus

Interactúan con pulmonessistema inmune del huésped.

HemaglutininaSe une a ácidos siálicos de la superficie de celulas epiteliales,Se inicia la endocitosis.

Neuraminidasa (If)Rompe la unión del ácido siálico de la superficie de célulasepiteliales y de mucinasSe liberan viriones,Expone los receptores celulares para la adhesión bacteriana.

Proteínas no estructurales-PB1-F2 provoca citotoxicidad-NS1 modula la vía innata del pulmón.Produce Interferon que (-) Rta de macrófagos y neutrófilos

clearence de bacterias en el pulmón.


Virus generan daño epitelial en pulmones ycomprometen la inmunidad innata en variosniveles:

Rta inflamatoria disfuncional, paradójica, exuberante: afluencia de neutrófilos y tormenta de citokinas

Daño epitelial pulmonar.

Aumenta la disponibilidad de receptores celulares

Permiten a las bacterias adherirse y multiplicarse.

Depleción de macrófagos alveolares capaces de fagocitar bacterias

Anergia de receptores de los fagocitos (por semanaso meses) tales como los receptores de tipo Toll

(TLRs) que detectan bacterias.

Contribuye a la infección secundaria.




Factores de virulenciaespecíficos de lasbacterias (adherencia,citotoxinas,neuraminidasa, etc.)pueden aprovecharestos cambios delhuesped, sinergizancon sus homólogosvirales en el daño físicoy el mediado porinmunidad en lospulmones.



Múltiples cambios en el pulmón facilitan la invasión bacteriana 2ria

-Daño epitelial-Disrupción del surfactante-Desprendimiento de células dentro de la vía aérea-Desprendimiento de material fibrinoso y mucina

↓-Obstrucción de Vía aérea pequeña=>espacio muerto-Disminuye capacidad de difusión O2-CO2-Disminuye movimiento ciliar-Disminuye el clearence de las bacterias



Múltiples cambios en el pulmón facilitan la invasión bacteriana 2ria

-Daño epitelial-Disrupción del surfactante-Desprendimiento de células dentro de la vía aérea-Desprendimiento de material fibrinoso y mucina

↓-Vía aérea pequeña se obstruye => espacio muerto-Disminuye capacidad de difusión O2-CO2-Disminuye movimiento ciliar-Disminuye el clearence de las bacterias

Además de los virus Influenza y Parainfluenza, Rinovirus puede regular la

adherencia neumocócica a las células epiteliales respiratorias.

Y es posible que también Coronavirus y Metapneumovirus humano (importante

causa de N-asociada a virus) pueden estar involucrados en la patogenesis de la N

bacteriana.

¿Cuándo se debe realizar una Rx de Tórax?

Bradley JS, et al..IDSA Guidelines.Clin Infect Dis.2011;53(7):e25–e76

Rx Inicial Recomendado Para documentar la presencia, tamaño y características de los infiltrados e identificar complicaciones que pueden requerir intervenciones.

Repetición No Recomentado No indicado en forma rutinaria en los niños que se recuperan sin complicaciones.

Recomendado Mala evolución clínica dentro de las 48-72 horas de iniciado el tratamiento antibiótico Neumonía complicada con insuficiencia respiratoria o clínicainestable4-6 semanas después del diagnóstico de NAC en limitadas circunstancias (por ejemplo, neumonía recurrente en mismo lóbulo o sospecha de una anomalía anatómica)

Hemocultivo: Negativo

Neumonía Consolidante

Estudios de Carga de Enfermedad Neumocócica en niños

Diagnóstico etiológico de neumonía

Visión muy parcial de la proporción real de casos de neumonía Sp

(Aislamiento del agente en sangre o líquido pleural: 4-10%).

Problemas:1. La Rx es poco sensible para orientar etiología2. Virus y bacterias producen patrones radiológicos que se superponen3. Pueden existir infecciones mixtas virus -bacterias en NAC

PAHO Newsletter June 2006:5-6

Protocolo genérico OMS Estimar carga de neumonía

diagnosticada radiológicamente. Objetivo

Datos comparables con resultados posteriores a la introducción de PCV.

WHO Pneumonia Vaccine Trial Investigators’ Group. Standardization of interpretation of chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in children. Geneva, 2001.

Opacidad que ocupa una porcion o todo un lobulo pulmonar oel pulmon entero con o sin broncograma aéreo.

Definición de Neumonía Consolidante acorde a los criterios de OMS

Efectividad de la Vacuna Neumocócica Conjugada 13 Valente: Estudio de Base Poblacional en un Municipio, en Niños <5 Años.

Serie temporal de hospitalizaciones por NC y circulación viral global en <5 años (2001 – 2013)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2001

2008

Nº

de p

acie

ntes

inte

rnad

os p

or S

.Epi

dem

ioló

gica

Neumonías consolidantes Circulación viral global Medias móviles

Patrón estacional con predominio invernal. Períodos de máxima circulación viral coincidieron con la mayor hospitalización por NC en todos los años.

n=4974

394,8(4343)

255,5(2811) 139,2

(1532)315,5(631)

183(366) 132

(132)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Internaciones por NC Internaciones por NC no viral

Internaciones por NC viral

Pro

med

io a

nual

de

inte

rnac

ione

s en

<5 a

ños

Pre- PCV13Post-PCV13

Reducción 20,1%IC95%

Reducción 28,4%

IC95%: 20.5-35-7

Reducción 4,8%NS

Internaciones por NC virales y no virales en <5 años. 2001-2013. Comparación de periodos Pre-PCV13 y Post-PCV13.

Luego de la introducción de PCV13, las internaciones por NC se redujeron significativamente.

La reducción fue mayor en las NC sin rescate viral.

Diagnóstico clínico Vacunados PCV9 Placebo Efectividad(IC95%)

p

n=18245 n=18268

Neumonía clínica por toda causa 544 679 20 (10 - 28) 0,00009Neumonía c/consolidación alveolar por toda causa 251 303 17 (2 - 30) 0,03

Neumonía sin identificación viral 419 486 14 (2 - 24) 0,03Neumonía con alguna identificación viral 160 231 31 (15 - 43) 0,0004

Influenza A 31 56 45 (14 - 64) 0,01

VSR 90 115 22 (-3 - 41) 0,08

Parainfluenza 1-3 24 43 44 (8 - 66) 0,02

Adenovirus 14 15 7 (-94 - 55) 0,9

Efectividad de la Vacuna PCV9 en las Neumonías Virales en Niños Hospitalizados

Madhi SA, Klugman KP A role for Streptococcus pneumoniae in virus-associated pneumonia. Nature Medicine 2004; 10: 811–813

>1/3 de niños hospitalizados con Neumonía–asociada a Virustenía coinfección con S. pneumoniae

Diagnóstico clínico Vacunados PCV9 Placebo Eficacia (IC95%)

p

n=18245 n=18268



Influenza A 31 56 45 (14 - 64) 0,01

VSR 90 115 22 (-3 - 41) 0,08

Parainfluenza 1-3 24 43 44 (8 - 66) 0,02

Adenovirus 14 15 7 (-94 - 55) 0,9

Eficacia de la Vacuna PCV9 en las Neumonías Virales en Niños Hospitalizados



Sugiere Mayoria de Neumonías- asociadas a Virus

en niños hospitalizados tienen unaInfección Bacteriana (Sp) concurrente

Diagnóstico clínico Vacunados PCV9 Placebo Eficacia (IC95%)

p

n=18245 n=18268



Influenza A 31 56 45 (14 - 64) 0,01

VSR 90 115 22 (-3 - 41) 0,08

Parainfluenza 1-3 24 43 44 (8 - 66) 0,02

Adenovirus 14 15 7 (-94 - 55) 0,9

Eficacia de la Vacuna PCV9 en las Neumonías Virales en Niños Hospitalizados



Evidencia Valor limitado de los hemocultivos para

identificar esta asociacion.

Mayoría de NC alveolar tiene una etiología bacteriana, ya sea sola o en combinación con un virus.

Fuerte asociación entre VSR e incidencia NC, principalmente en niños <6 meses.

Pero no se puede determinar si son el resultado de una infección por VSR sóla o de unainfección mixta viral-bacteriana.

Weinberger DM, et al. Emerg Infect Dis 2013;19(7):1084-91.

Estudio con base poblacional (Uruguay) antes de introducción de vacuna PCV13:17,1% de Neumonía Intersticial presentaba detección viral18,4% de NC presentaban diagnóstico viral.

Hortal M, et al. Int J Infect Dis. 2007;11(3):273–7. .

Estudio multicéntrico (34 centros) en Argentina, el 47,6% (327/661) de los pacientes con influenza pandémica presentaba NC.

Gentile A, Bakir J, Russ C, et al. Arch Argent Pediatr 2011;109(3):198-203

¿Se puede predecir etiología con la Rx de Tórax?

Wolf DG, et al. J Pediatr. 2010;156:115–20 Virkki R, et al. Thorax. 2002;57:438–41Madhi SA, Klugman KP. Nat Med. 2004;10:811–3 Madhi SA, et al. J Infect Dis. 2006;193:1236–43

Virkki, Juven, Rikalainen et al. Differentiation of bacterial and viral pneumonia in children. Thorax 2002;57:438–441.


n % Radiografía de TóraxCondensación Infiltrado difuso o en

parchesInfiltrado intersticial

n % n % n %S. pneumoniae (Sp) 674 71.9 574 85.2 69 10.2 31 4.6S. aureus (SA) 167 17.8 129 77.2 36 21.6 2 1.2H. influenzae (Hi) 67 7.1 49 73.1 13 19.4 5 7.5SBHA y C 22 2,3 20 90.9 1 4.5 1 4.5N.meningitidis (Nm) 4 0.4 4 100.0 0 0.0 0 0.0Sp+SA ó Sp+Hi 4 0.4 1 25.0 2 50.0 1 25.0Total 938 100.0 777 82.8 121 12.9 40 4.3

Patrón radiológico de las NAC según Agente Etiológico

Gentile A, Bakir J, Ensinck G, López Papucci S, et al. Clinical and epidemiological pattern of hospitalized bacteriemic pneumonia in children in Argentina. ICAAC Boston, 2010.


Varios estudios analizaron el uso de reactantes de fase aguda (GB, VSG,PCR y PCT) para diferenciar la etiología y/o gravedad de la NAC.

Ninguno de estos parámetros individuales o combinados fueronsuficientemente sensibles o específicos para diferenciar etiología.

Sin embargo, pueden proporcionar información útil en aquellos conenfermedad más grave, en el contexto de la evaluación general delpaciente.

Harris M, et al. BTS Guidelines. Thorax 2011 66: ii1-ii23

¿Y los reactantes de fase aguda…?

Combinación de Indicadores indirectos de etiología

Ruuskanen O et al. Viral pneumonia. Lancet 2011; 377:1264


Álvarez P AM. Rev Chil Infect 2003; 20 (Supl 1): S59 - S62



Álvarez P AM. Rev Chil Infect 2003; 20 (Supl 1): S59 - S62

Moreno L, Ferrero F, et al. Pediatr Pulmonol 2006;41(4):331-7.


Consideraciones finalesOMS, MSAL, SAP, BTS, IDSA, American Academy of Pediatrics….

incorporaron en sus respectivas guías de práctica clínica, consideraciones sobre la elevada prevalencia de etiología viral en neumonías en la infancia,

principalmente en los dos primeros años de vida.

Sin embargo, todos los documentos coinciden en la necesidad del uso empírico de antibióticos, porque

la detección de virus en una neumonía condensante no es condición suficiente para descartar una coinfección bacteriana.

Esta dificultad ha dado lugar a un importante uso inapropiado de antibióticos,

que incrementa la resistencia bacteriana, los costos de salud y la prevalencia de efectos adversos, incluyendo anafilaxia.

La Vacunación (Hib, Sp, Gripe, TBC) es una importante medida preventiva específica disponible.

Se necesitan más estudios para comprender mejor la causa y patogénesis de la NAC.

A partir de la evidencia, la elaboración derecomendaciones es relativamente más fácilen comparación con su aplicación.

¡Muchas gracias!!

neumonía consolidante: ¿siempre es bacteriana? · etáreo a patógenos bacterianos y virales....

Documents