neuroendocrinologÍa prolactina

NEUROENDOCRINOLOGÍANEUROENDOCRINOLOGÍA

ProlactinaProlactina

Div. Endocrinología -Hospital C. Durand

HIPOTÁLAMO

LACTOTROPO

DOPAMINA (-)

Familia PRL/GH/LPFamilia PRL/GH/LPPRL, GH y LP tienen secuencias similares de a.a. Comparten homología genómica, estructural, inmunológica y biológica

Células secretoras de PRL

PRLPRL• Hormona polipeptídica descubierta en 1928

• Segregada principalmente por Células lactotropas pituitarias

Gen de PRLGen de PRL (Cromosoma 6) Promotor principal: Pituitario

(2 promotores) Segundo promotor: Extrapituitario

Funciones de la ProlactinaFunciones de la ProlactinaSe describen más de 300 acciones, pero se

pueden agrupar en las siguientes categorías:

CRECIMIENTO Y DESARROLLOCRECIMIENTO Y DESARROLLO

OSMO-REGULACIONOSMO-REGULACION:: balance de agua y electrolitosbalance de agua y electrolitos

CEREBRO Y CEREBRO Y COMPORTAMIENTOCOMPORTAMIENTO

INMUNO-REGULACIONINMUNO-REGULACION Y PROTECCION Y PROTECCION

REPRODUCCIONREPRODUCCION

Funciones de la Prolactina

REPRODUCCION OSMO-REGULACION

COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION

ACTUA A NIVEL:

Endocrino ParacrinoAutocrino

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINAEFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINAEN LA MUJEREN LA MUJER

MAMA

Con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia

Durante el embarazo, junto con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche

Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación

de la lactancia

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN EL VARÓN

TESTICULOAumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig

GLANDULAS ACCESORIASEstimula: desarrollo y funciónsinérgicamente con andrógenos

ESPERMATOZOIDESEstimula: formación de AMPc, utilizaciónde fructosa y oxidación de glucosa

RECEPTORES DE PROLACTINA

EN APARATO REPRODUCTOR

Div. Endocrinología - Hosp. C.Durand

TESTICULO: Cél. de LeydigORGANOS SEXUALES ACCESORIOS

PróstataVesíc. SeminalesEpidídimoEspermatozoides

OVARIOCél. de la granulosaCél. del cuerpo lúteo

EPITELIO MAMARIO

HIPERPROLACTINEMIA Y GONADASHIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS

Div.Endocrinología-Hosp.Durand

PRL Y TESTICULO

Altera la secreción de testosterona

PRL Y OVARIO desarrollo folicular Impide la ovulación

Altera la fase lútea

la producción de progesterona

PRLPRL

• Recientemente se la asoció a una gran familia de citoquinas hematopoyéticas

• PRL como Citoquina:

- su receptor es miembro de superfamilia del receptor de citoquinas

- adopta estructura postranslacional similar a la de citoquinas

- actúa sobre células del sistema inmune

Causas de Hiperprolactinemia

• Enfermedades Hipotalámicas

– Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes

– Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X)

– Radiación cerebral


• Enfermedades hipofisarias– Prolactinoma– Acromegalia– Enfermedad de Cushing– Gonadotrofinoma– Tumores no secretorios– Sección del tallo hipofisario– Silla turca vacía– Otros tumores (MTS, Meningioma,

Germinoma)– Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)


• Drogas– Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida,

clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida)

– Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina)

• General– Hipotiroidismo– Insuficiencia renal crónica– Cirrosis– Lesiones de pared torácica


• Fisiológicas– Estrés

– Embarazo– Lactancia

– Período neonatal– Ejercicio– Sueño

– Relación sexual

• Idiopática

HIPERPROLACTINEMIA Y GONADASHIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS

Div.Endocrinología-Hosp.Durand

Sobre Ovario:

desarrollo folicular

Impide la ovulación bajo estímulo gonadotrófico

Altera la fase lútea

la producción de progesterona

Disminuye la secreción de GnRH y gonadotrofinas

HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER

Sindrome de Amenorrea-GalactorreaChiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright

Oligo/amenorrea

Galactorrea

Infertilidad

Cefalea

Alteración del campo visual

Oftalmoplejía

Retraso puberal

Hipogonadismo hipogonadotrófico

HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON

SINTOMAS Y SIGNOS

Disminución de libido y erecciónCefaleaGinecomastia - GalactorreaAlteración del campo visualOligospermia - AstenospermiaOftalmoplejíaDisminución volumen del ejaculadoRetraso puberalHipogonadismo hipogonadotrófico

PROLACTINOMAPROLACTINOMA

• Es el adenoma hipofisario más

frecuente

• El cuadro clínico depende de:

– sexo

– edad de presentación

– tiempo de hiperprolactinemia

– tamaño del tumor

PROLACTINOMAPROLACTINOMA

• Microadenoma (< 10 mm)

• Macroadenoma (> 10 mm)

– Intraselar

– Expansión supraselar, seno cavernoso,

seno esfenoidal

– Invasivo

Alternativas terapéuticas

- Agonistas Dopaminérgicos

- Cirugía

- Radioterapia

MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMATRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA

Nombre Genérico Dosis Habitual

Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día)

Cabergolina0.5-3 mg, 1-2 veces/semana

Pergolide 0.05-0.2 mg/día

Quinagolide 0.075-0.4 mg/día

Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática con Cabergolina

Levalle O. y col.

División Endocrinologia, Hospital Durand

Revista de la Sociedad Argentina

de Endocrinología y Metabolismo, 1999

Objetivos

• Evaluar:

– la efectividad de CAB en

hiperprolactinemia tumoral e idiopática

– la evolución del tamaño tumoral

– la tolerancia y su efectividad ante

resistencia a otros agonistas

dopaminergicos

Población

• Pacientes: 39

32 mujeres, 7 varones

• Edad: 17 a 49 años

• Diagnósticos:

Macroadenomas

8 Microadenomas

21 Idiopáticos

10

• Tratamientos previos

BEC 22

Lisuride 1

Quinagolide 1

• Intolerancia 18/24

• Resistencia 5/24

Población: Síntomas pretratamiento

• Amenorrea-galactorrea 18/32• Oligomenorrea 8/32• Oligomenorrea-galactorrea 4/32• Amenorrea 1/32• Disfunción sexual 7/7• Cefalea 17/39• Trastornos visuales 2/39• Déficit de talla 1/39• Retraso puberal 1/39• Hipotiroidismo 1/39

Métodos

• Duración: 6 meses• Dosis inicial:

0.25-0.5 mg/sem• Titulación de dosis:

0.25-0.5 mg/sem• Dosis máxima:

2 mg/sem (salvo 1 pac. hasta 5 mg/sem)

• PRL basal y cada mes• RNM basal (3er. y 6to.

mes en macroadenomas)• Campimetría basal-6to.

mes en macroadenomas• Registro de efectos

adversos• Laboratorio de seguridad

Prolactina sérica bajo cabergolina

0

300

600

900

1200

1500

1800

2100

PR

L (

ng/

ml)

Basal Mes 1 Mes 3 Mes 6

X±EE

Div.Endocrinología, Hosp.Durand

Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de

pacientesPRL

Basal

PRL

Mes 3

PRL

Mes 6

Macroadenoma

N=8

XEE

Rango

75215242

80-43000

130 60

2 - 344

47 22

2 - 157

Microadenoma

N=21

XEE

Rango

147 23

39 - 442

37 14

3 - 241

18 4

6 - 66

Idiopatico

N=10

XEE

Rango

72 10

39 - 120

11 5

1 - 30

11 2

2 - 20

Div.Endocrinología, Hosp.Durand

Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes

SINTOMAS N (%) Intensidad mg/sem Semanas

Cefalea 9 (23) Lev-Mod 0.5 - 2 1 a 24

Dolor Abdomin 6 (15) Lev-Mod 0.5 4 a 8

Nausea-Vómito 4 (10) Lev-Mod# 0.5 2 a 24

Mareo 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8

Constipación 4 (10) Lev-Mod 0.5 - 2 4 a 8

Astenia 3 (8) Leve 1 4 a 24

Sudoración 2 (5) Leve 0.5 4 a 24

Hipot. Arterial 2 (5) Lev-Sev# 0.5 - 2 4 a 24

Epigastralgia 1 (2) Severo# 2 24# Motivo de suspensión en dos casos

Efectos adversos con BEC en 18 pacientes. Comparación con CAB

SINTOMAS BEC CAB

N % N %Náusea - Vómito 16 88.8 3 16.7Dolor Abdominal 4 22.2 4 22.2Cefalea 8 44.4 3 16.7Epigastralgia 3 16.7 1 5.5Hipotens. Arterial 2 11.1 1 5.5Mareo -- -- 1 5.5Sudoración -- -- 1 5.5TOTAL PACIENTES 18 9

Hiperprolactinemia en patologías Hiperprolactinemia en patologías masculinas asociadasmasculinas asociadas

• Ginecomastia

• Infertilidad del Varón

• Disfunción sexual

INCIDENCIA DE HIPERPROLACTINEMIA

Div.Endocrinología-Hosp. C.Durand

NPRL

NORMALPRL ELEVADA

TUMORNO

TUMOR%

GINECOM. 222,0 204,0 7,0 11,0 8,1

INFERTILID 714,0 686,0 4,0 24,0 3,9

DISF. SEXUAL

488,0 450,0 18,0 20,0 7,8

TOTAL 1424,0 1340,0 29,0 55,0 5,9

PROLACTINOMA DEL VARÓNPROLACTINOMA DEL VARÓN

PROLACTINOMA DEL VARONSINTOMAS INICIALES (n=33)

N %

Disfunción Sexual 27,0 81,8

Cefalea 24,0 72,7

Campimetría alter. 22,0 66,7

Esterilidad 9,0 27,3

Ginecomastia 8,0 24,2

Galactorrea 5,0 15,2

Panhipopituitarismo 3,0 9,1

PROLACTINOMA DEL VARONRADIOLOGIA SELAR (n=33)

N %

Normal 6 18,2

Grande 8 24,2

Doble Piso 12 36,4

Destruída 4 12,1

Fantasma 3 9,1

PROLACTINOMA DEL VARONABORDAJE QUIRURGICO (n=16)

N %

Trans-esfenoidal 8 30,8

Subfrontal 4 15,4

Mixta 4 15,4

PROLACTINOMA DEL VARON

ESTADO ENDOCRINO POSTCIRUGIA (n=16)

N %

Insuf. gonadal 13,0 81,3

Insuf. adrenal 6,0 35,5

Insuf. tiroidea 4,0 25,0

Insuf. neurohipofis.

2,0 12,5

TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA

DEL VARON - (N = 33)

CIRUGIA 16 pac.

AGONIST. DOPAMINERG. 17 pac.

PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL

Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%)

Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría

Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13

Agon.Dopam 10/13

Mejoría Total:

20/27 (74,1%)

EVOLUCION EN 9 PAC. CON INTERES EN FERTILIDAD

0

20

40

60

80Zoides (mill/ml)

0

1

2

3

4

5Testo (ng/ml)

Pre Cx Post Cx Agon.Dopam.1 2 3 4 5 6 7 8 9 .

0

200

400

600

PACIENTES

PRL(ng/ml)

Tamaño Tumoral

Microadenoma: 74%

Macroadenoma: 53%

Adenoma invasivo: 28%

CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737)

Normalización de PRL séricaNormalización de PRL sérica

Laws E.R. Endocrine Times, 1993

Nivel de PRL Pre Cx

< de 200 ng/ml: 83%

> de 200 ng/ml: 43%

CAB in men with macro and microprolactinomas Solid line: responsive macro or microprolactinomas (n= 39 and

13) Dashed line: resistant macro or micorprolactinomas (n= 11 and

2)Colao AM et al, JCEM 89, No. 4 1704-1711, 2004

MacroMacro MicroMicro

Serum PRL

Tumor size

No se distingue resto tumoral, pero los niveles de PRL no se normalizaron

PROLACTINAPROLACTINA

ASPECTOS NO CLASICOSASPECTOS NO CLASICOS

División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

La PRL circula en 3 formas moleculares:

1) PRL nativa

2) PRL grande (Big PRL)

3) Macroprolactina (Big-Big PRL)

Formas 2 y 3: baja o nula actividad biológica

Método ideal de detección: cromatografía

Test de precipitación con PEG: se usa en clínica para identificar Macroprolactinemia (big-big PRL)

MACROPROLACTINEMIAMACROPROLACTINEMIA

Se asocia a falta de síntomas atribuídos a la hiperprolactinemia:

trastornos del ciclo

galactorrea

disfunción sexual masculina

hipoandrogenismo

MACROPROLACTINEMIAMACROPROLACTINEMIA

FRECUENCIA Y HALLAZGOS CLÍNICOSFRECUENCIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL (PEG)

División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

Material y MetodosMaterial y Metodos

• 180 mujeres hiperprolactinémicas de 18 a 62 años

• con o sin síntomas atribuibles a la misma

• se dosó PRL por ICMA-ACS (VR: 5-25 ng/ml) antes y después de la precipitación por PEG

Objetivo

analizar características clínicas y hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL a predominio de macroPRL

ResultadosResultados

59%

21%

20%De 138 sueros con

PRL >25 ng/ml:

• 79/138 (59%) tuvieron predominio de PRL Nativa

• 59/138 (41%)59/138 (41%) tuvieron predominio de MacroPRL o en zona indeterminada

PROLACTINAPROLACTINAVVariantes de peso molecular y ariantes de peso molecular y

formas no glicosiladas de formas no glicosiladas de

prolactina en hombres prolactina en hombres

hiperprolactinémicoshiperprolactinémicos

División Endocrinología, Hospital Durand

En el varón hay poca información sobre la

presencia de macroprolactinemia asintomática

Por ello, evaluamos hombres infértiles con

aumento de PRL pero sin hipoandrogenismo ni

disfunción sexual

POBLACION Y METODOS

- 973 pacientes que consultaron por esterilidad - 32 pacientes eran hiperPRL (3.3%)

- 4 de ellos presentaron T sérica normal, sin disfunción erectiva ni trastorno de la libido.

La causa de esterilidad fue independiente de la hiper-PRL:

1) falla testicular primaria 2) infección seminal3) factor obstructivo

4) varicocele

POBLACION Y METODOS

Resonancia Magnética de región selar,sin y con contraste, normal

Se determinó MPRL por precipitación con Polietilenglicol (PEG) (método de screening)

Los resultados se corroboraron por cromatografía en Sephadex G-100 (G-100)

Se evaluó la PRL no glicosilada por cromatografía en Concanavalina A Sefarosa (Con-A)

0

10

20

30

40

50

0

3

6

9

12

15

PR

L (

ng

/ml)

(

)

Alb

(gr%

) ( )

BB B L

1

0

5

10

15

20

0

3

6

9

12

15

PR

L (

ng

/ml)

(

)

Alb

(gr%

) ( )

BB B L

2

20 28 36 44 52 60

0

5

10

15

20

25

0

3

6

9

12

15

PR

L (

ng

/ml)

(

) Alb

(gr%

) ( )

BB B L

3

20 28 36 44 52 60

0

3

6

9

12

15

0

3

6

9

12

15

PR

L (

ng

/ml)

(

) Alb

(gr%

) ( )

BB B L

4

Funciones de la Prolactina

REPRODUCCION OSMO-REGULACION

COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION

ACTUA A NIVEL:

Endocrino ParacrinoAutocrino

PProlactinarolactina y Sistema inmune y Sistema inmune

PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNESISTEMA INMUNE

• Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos)

• Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T

• Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

PRL COMO FACTOR DE PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA

• En el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH

• Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T)

• PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona

CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus

acciones

FUNCION DE PRL COMO UNA FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNECITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE

• Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos)

• Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T

• Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

PROLACTINA COMO FACTOR DE PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIASUPERVIVENCIA

• Estrés: aumenta la PRL en forma paralela a CRH

• Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T)

• PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona

CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus

acciones

Balance between the counteracting effects of Balance between the counteracting effects of PRL and glucocorticoids of lymphocyte PRL and glucocorticoids of lymphocyte

progenitorsprogenitors

Immunesystembalance

LymphocyteProliferation

LymphocyteDeath

+ Dex- PRL

- Dex+ PRL

Survival

From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998)

APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURASFUTURAS

Manipular los niveles de PRL puede tener utilidad clínica:

1) Hay niveles elevados de PRL en pacientes con rechazo al transplante cardíaco

2) La disminución de niveles de PRL con dopamina (en UTI) disminuye la respuesta inmune

3) La PRL modularía la sobrevida de los injertos

4) Asociación entre nivel elevado de PRL y severidad del LES

APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURASFUTURAS

• Estos datos sostienen la utilidad potencial de

intervenir farmacológicamente sobre el complejo

PRL/r-PRL

• El desarrollo de fármacos capaces de bloquear

la expresión de PRL/r-PRL y/o la acción a nivel

endocrino, paracrino, autocrino parece tener un

gran futuro

neuroendocrinologÍa prolactina

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