NEUROPATIILE CRONICE IMUN-MEDIATE.

ABORDARE CLINICĂ ŞI TERAPEUTICĂ.

Jean-Marc Léger, MDNational Reference Center for rare Neuromuscular DiseasesHôpital de la Salpêtrière and University Pierre et Marie Curie

(Paris VI). Paris. France

Patogeneza afecţiunilor autoimune demielinizanteUnităţile răspunsului imun celular şi umoral se pot

de prezenta astfel: agenţii infecţioşi (Campylobacter jejuni), probabil că servesc drept factor de iniţiere al procesului dat, datorită fenomenului de mimicrie moleculară - asemănare antigenică cu ţesuturile macroorganismului. Limfocitele T sunt capabile să detecteze antigenii daţi, reprezentaţi de moleculele clasei a 11-a din complexul principal de histocompatibilitate, şi să penetreze prin bariera hematoneuronală. Procesul dat, este parţial mediat de chemokine, molecule de adeziune celulară și metaloproteinazele matriceale. În cadrul sistemului nervos periferic T-limfocitele activează macrofagele.

Ultimile sporesc activitatea fagocitară, eliberarea citokinelor, a mediatorilor toxici (precum oxidul de azot), metaloproteinazelor matriceale și citokinelor proinflamatorii, cum ar fi TNF şi interferon.Contribuţia sa în procesul de demielinizare şi afectare axonală o îndeplinesc şi anticorpii, care penetrează prin bariera hematoneuronală sau care posibil sunt secretate în limitele sistemului nervos periferic de către limfocitele B.

Schneider-Hohendorf T, Schwab N, Uçeyler N, et al. CD8+ T-cell immunity in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurology 2012; 78:402.

Neuropatia motorie multifocală

Neuropatia motorie multifocală (1986) reprezintă o patologie lent progresivă, caracterizată prin slăbiciune musculară asimetrică, a membrelor superioare şi inferioare, în regiunile, predominant distale.

Prevalenţa ei în SUA este de 1:100 000 populaţie. In Olanda 0.7:100 000 populaţie. Raportul bărbaţi:femei este de 3:1.

Vîrsta de afectare este de la 20 la 50 de ani, în mediu 40 de ani.

Nobile-Orazio E. Multifocal motor neuropathy. Journal of Neuroimmunology 2001; 115: 4–18.

Criteriile clinice de diagnostic pentru NMM

I. Criteriile majore (ambele sunt obligatorii):1.Scăderea progresivă, asimetrică, a forţei musculare la nivelul membrelor sau

afectarea motorie cu distribuţie teritorială, în cel puţin 2 teritorii nervoase, cu durata mai mare de 1 lună (de obicei mai mult de 6 luni)

2.Nu pot fi obiectivate tulburările de sensibilitate, cu excepţia tulburărilor uşoare de sensibilitate vibratorie la nivelul membrelor inferioare

II. Criterii clinice de susţinere a diagnosticului3. Afectarea predominantă la nivelul membrelor superioare (afectarea de la

debut a membrelor inferioare se întîlneşte în 10% cazuri)4.Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente la nivelul membrelor afectate

(s-a raportat prezenţa ROT uşor mai vii în principal la nivelul membrului afectat)

5.Absenţa afectării nervilor cranieni (s-a raportat pareza nervului XI)6.Crampe şi fasciculaţii la nivelul extremităţilor afectate7.Răspuns la terapia imunomodulatorie

Van Schaik , P. Bouche , I. Illa ,, Ghidul European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society pentru managementul neuropatiei motorii multifocale” , 2011

Criterii de excludere

8. Semne de neuron motor central9. Afectarea bulbară marcată10. Tulburări de sensibilitate marcată ce implică mai mult decît tulburarea

sensibilităţii vibratorii la nivelul membrelor inferioare11. Scăderea forţei musculare simetrică, difuză, pe parcursul primelor

săptămîni

Criteriile electrofiziologice pentru blocurile de conducere1.BC motor sigur:• Reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximală faţă de cea distală

cu cel puţin 50%, indiferent de lungimea segmentului nervos (median, ulnar, peronier).

• Amplitudinea negativă a CMAP la stimularea părţii distale a segmentului cu BC, trebuie să fie cu mai mult de 20% faţă de limita inferioară a normalului, şi mai mult de 1mV (vîrful negativ de bază), şi creşterea duratei vîrfului negativ CMAP proximal, trebuie să fie mai puţin sau egal cu 30%.

2.BC motor probabil:• Reducerea ariei negative CMAP cu cel puţin 30% pe un traiect nervos

intins de la nivelul membrului superior, cu o creştere a duratei vîrfului negativ CMAP proximal mai puţin sau egal cu 30%; sau reducerea ariei negative CMAP cu cel puţin 50%, cu o creştere a duratei vîrfului negativ CMAP proximal mai mult de 30%.

3.Conducerea nervoasă senzitivă normală la nivelul membrelor superioare la care există BC motor şi amplitudinea potenţialului de acţiune nervoasă senzitivă normală.

Testele paraclinice pentru susţinerea diagnosticului

1. LCR – proteinorahie (<1g/l)2. Prezenţa anticorpilor anti-gangliozidici GM13. Creşterea intensităţii plexului brahial la examenul IRM (2

tesla)4. Îmbunătăţirea clinică după administrarea IgIV

Tratamentul NMM Tratamentul cu IgIV (2g/kg timp de 2-5 zile) este de elecţie (nivel A de

recomandare) Corticosteroizii nu sunt recomandaţi Dacă tratamentul iniţial cu IgIV este eficient, în cazul unor pacienţi se pot

administra cure repetate. Frecvenţa administrării tratamentului de întreţinere cu IgIV depinde de răspunsul terapeutic. Regimul tipic de tratament este de 1g la kg, la fiecare 2-4 săptămîni sau 2 g la kg o dată la 1-2 luni.

Dacă tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua în considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, Ciclosporină, Azatioprină, Interferonul B1a sau Rituximabul, reprezintă o alternativă.

Datorită toxicităţii, Ciclofosfamida reprezintă o alternativă mai puţin oportună (1g/m2 pe lună, precedată de 2 cure de plasmafereza, în total 6 cure). Acest regim produce o reducere titrului de anticorpi anti-GM1 în ser la aproximativ 60% la 80% dintre pacienţi.

Feldman, Mark B. Bromberg, James W. Albers, Alan Pestronk ,, Immunosuppressive Treatment in Multhocal Motor Neuropathy” Ann Neurol 1991;30:397-401.

Poliradiculoneuropatia demielinizantă inflamatorie cronică

CIDP(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy) sau polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (prima dată descrisă în 1958) este o boala rară care afectează sistemul nervos periferic, caracterizată printr-o evoluţie graduată a unei slăbiciuni a membrelor inferioare şi uneori şi a celor superioare. Este cauzată de deteriorarea invelişului protector al nervilor (mielina).

Prevalenţa în Anglia, Australia, Italia, Norvegia, Japonia este 0,8-7,7:100 000

Sunt afectate ambele sexe, dar mai frecvent cel masculin în raport de 2:1

Poate apărea pe tot parcursul vieţii, dar mai frecvent în decada a 5-a

Nervii la blocul de conducere manifestă demielinizare, edem endoneural, fenomene rudimentare de bulb de ceapă şi infiltraţie limfocitară. Nervii senzitivi pot prezenta demielinizare uşoară, pierdere axonală şi infiltraţie limfocitară.Peltier AC, Donofrio PD. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: from bench to bedside. Semin Neurol 2012; 32:187.

Criterii clinice diagnostice pentru polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronica

1. Criterii de includere A. CIDP tipică • Pareza simetrică distală şi proximală cronică progresivă, în trepte sau

recurentă şi disfuncţie senzitivă pe toate membrele, dezvoltată pe parcursul a cel puţin ultimelor două luni; pot fi afectaţi nervii cranieni

• Reflexele tendinoase reduse sau absente pe toate membrele B. CIDP atipică Una din urmatoarele, iar în rest ca şi în A (reflexele tendinoase pot fi normale pe

membrele neafectate) • Pareza predominant distală (demielinizantă simetrică distală dobândită; DADS) • Prezentare pur motorie sau senzitivă (şi posibil autonomă) • Prezentare asimetrică (demielinizantă motorie şi senzorie multifocală

dobândită (MADSAM), sindromul Lewis -Summer) • Manifestări focale (de ex. implicarea plexului brahial sau unul sau mai mulţi

nervi periferici în unul din membrele superioare) • Implicarea sistemului nervos central (poate surveni de altfel şi în CIDP tipică)

Criterii electrofiziologice diagnostice pentru polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronica (1)

1. Certă • a. Creşterea cu cel puţin 50% a latenţei distale motorii peste limita de sus a valorilor

normale pe doi nervi, sau b. Reducerea cu cel puţin 30% a velocităţii de conducere nervoasă sub limita de jos a valorilor normale pe doi nervi, sau c. Prelungirea cu cel puţin 20% a latenţei undei F peste limita de sus a valorilor normale pe doi nervi (> 50% dacă amplitudinea picului negativ distal al CMAP < 80% din limita de jos a valorilor normale), sau d. Absenţa undei F pe doi nervi dacă amplitudinea picului negativ distal al CMAP este cu cel puţin 20% mai jos de limita inferioară a valorilor normale + cel puţin un parametru de demielinizare pe cel puţin un alt nerv, sau e. Bloc parţial de conducere motorie: reducerea cu cel puţin 50% a amplitudinii picului negativ proximal al CMAP dacă picul distal negativ al CMAP este cel puţin cu 20% sub limita de jos a valorilor normale pe doi nervi sau pe un nerv + cel puţin un parametru de demielinizare pe cel puţin un alt nerv, sau f. Dispersie temporală anormală (o diferenţă >30% între picul proximal şi distal negativ al CMAP) pe cel puţin doi nervi, sau g. Durata CMAP distal (intervalul dintre începutul primului pic negativ şi revenirea la linia izoelectrică a ultimului pic negativ) de cel puţin 9 ms în cel puţin 1 nerv + cel puţin un parametru demielinizant pe cel puţin un alt nerv.

Criterii electrofiziologice diagnostice pentru polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronica (2)

2. Probabilă • O reducere de cel puţin 30% a amplitudinii picului negativ proximal al CMAP, excluzând

nervul tibial posterior, dacă picul distal negativ al CMAP este cu cel puţin 20% sub limita de jos a valorilor normale pe doi nervi diferiţi sau pe un nerv + cel puţin un parametru de demielinizare în cel puţin un alt nerv.

3. Posibilă: ca şi în 1 dar doar pe un nerv

Criterii suportive

• Proteinorahia crescută cu citoză <10/mm3 • RMN relevând intensificarea cu gadoliniu şi/sau hipertrofia

caudei equina, a radiculelor cervicale sau lumbosacrale, sau a plexurilor brahiale sau lumbosacrale.

• Biopsia nervoasă arătând evidenţe unechivoce de demielinizare şi/sau remielinizare în >5 fibre prin microscopia electronica sau în >6 din 50 de fibre scuamate.

• Ameliorare clinică după tratament imunomodulator

Tratamentul poliradiculoneuropatiei demielinizante inflamatorie cronice

1969 – a fost propus pentru prima dată tratament cu Prednizon.

1979 - a fost propusă plasmafereza pentru tratamentul CIDP.

1991 - a fost propus tratament cu IVIg, într-un studiu deschis de 52 de pacienţi cu CIDP.

Léger JM. A review of the medical management of CIDP. Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 569-582Eftimov V, Vermeulen M, van Doorn PA et al. PREDICT. Long-term remission of CIDP after pulsed dexamethasone or short-term

prednisolone treatment. Neurology 2012; 78: 1079-84. Hughes RAC, Donofrio P, Bril V et al. ICE Study Group. Intravenous immune globulin (10% caprylate-chromatography purified) for

the treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (ICE study): a randomised placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2008; 7: 136-144

• Sindrom Lewis-Sumner (neuropatie demielinizantă senso-motorie multifocală)

• Neuropatie predominant senzitivă• Neuropatie demielinizantă distală dobîndită• Neuropatie cu implicarea SNC

Variante clinice ale poliradiculoneuropatiei inflamatorie demielinizante cronice

Sindromul Lewis-SumnerReprezintă o neuropatie demielinizantăsenzitivo-motorie multifocală disimună.Este o neuropatie demielinizantă rarăcaracterizată prin slabiciune muscularăasimetrică, lent progresivă, in distribuţiaunor anumiţi nervi periferici, atrofie, crampemusculare, fasciculaţii, afectare senzitivărară, si fară semne de lezare a neuronuluimotor central.Prevalenţa este intre 2 si 7/100,000.

Sindromul Lewis-Sumner raspunde bine la tratamentul cu imunoglobulina intravenoasă (Ig i/v) si corticosteroizi. Pentru pacienţii cu sindrom Lewis-Sumner se recomandă un tratament similar cu cel din CIDP, Ig i/v (2g/kg/cura) fiind medicaţia de prima linie.Pacienţii care nu vor raspunde după 2 sau 3 cure de imunoglobulina vor fi trecuţi pe prednisolon; doza de 1mg/kg/zi va fi menţinută pentru 4-6 săptămîni, după care va fi redusă lent. Plasmafereza nu este recomandată în sindromul Lewis-Sumner.Rajabally YA, Chavada G. Lewis-sumner syndrome of pure upper-limb onset: diagnostic, prognostic, and therapeutic features. Muscle Nerve 2009; 39:206.

Diagnostic diferenţial dintre NMM, CIDP şi sindromul Lewis-Sumner

Trăsăturile de comparaţie

NMM CIDP S-mul Lewis-Sumner

1. Debutul afecţiunii 20-50 ani (40 ani) pe tot parcursul a vieţii, mai frecvent în decada a 5

pe tot parcursul a vieţii

2. Raportul bărbaţi:femei

3:1 2:1 La bărbaţi mai frecvent

3. Semne motorii •pareza asimetrică distală•slăbiciune musculară predominant la nivelul membrelor superioare (în 10% de cazuri-debut cu afectarea musculaturii membrelor inferioare)•ROT diminuate sau absente la nivelul membrelor afectate•hipotonie, atrofia musclară•crampe, fasciculaţii la nivelul extremităşilor afectate

•pareza simetrică proximală şi distală cronică progresivă•slăbiciune musculară predominant la nivelul membrelor inferioare•ROT diminuate sau absente la nivelul membrelor afectate•hipotonie, atrofia musclară

•pareza asimetrică distală cronică lent progresivă•slăbiciune musculară predominant la nivelul membrelor superioare (afectarea membrelor inferioare la debut a fost documentată la 1/3 din cazuri)•ROT diminuate sau absente la nivelul membrelor afectate•hipotonie, atrofia musclară•crampe, fasciculaţii la nivelul extremităşilor afectate

Trăsăturile de comparaţie

NMM CIDP S-mul Lewis-Sumner

4. Tulburări de sensibilitate

absente (pot fi prezente tulburările sensibilităţii vibratorie la nivelul membrelui afectat)

sunt prezente sunt prezenteÎn 30% din cazuri se observă un debut pur senzitiv cu parestezii sau durere în teritoriul n. ulnar sau median

5. Afectarea nervilor cranieni

nu este caracteristic este caracteristic este caracteristic în 20% de cazuri

6. Criteriile electrofiziologice

-reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximală faţă de cea distală cu cel puţin 50%- amplitudinea negativă a CMAP >20% faţa de limita inferioară a normei

reducerea velocităţii nervilor motori truncali, prelungirea latenţelor distale şi a undelor F

asociere dintre demielinizarea multifocală motorie şi blocuri de conducere nervoasă preponderent în regiunea antebraţului

7. LCR -proteinorahie (<1g/l) -proteinorahie (<1g/l)+pleocitoza (<10mm3)

-proteinorahie moderat majorată (valori medii de 0,7g/l)

8. Prezenţa anticorpilor anti-gangliozidici GM1

prezente absente absente

9. Îmbunătăţire clinică după tratament cu Prednizolon

nu este caracteristic este caracteristic este caracteristic

Neuropatiile paraproteinemice demielinizante (NPD)

Clasificarea afecţiunilor hematologice asociate cu paraproteine:1. Gamapatie monoclonală malignă: A. Mielom multiplu B. Plasmacitom C. Boală limfoproliferativă malignă: - Macroglobulinemia Waldenström - Limfomul malign - Leucemia limfatică cronică D. Boala lanţurilor grele E. Amiloidoza primară (cu sau fără mielom)2. Gamapatie monoclonală cu semnificaţie nedeterminată

Ropper AH, Gorson KC. Neuropathies associated with paraproteinemia [Review]. New Engl J Med 1998;338(22): 1601-7.

Sindroame tipice de neuropatii paraproteinemice demielinizante

NPD cu IgM

Sindroame tipice de neuropatii paraproteinemice demielinizante

NPD cu IgA şi IgG

este caracteristic atît deficitul motor proximal cît şi distal, cu afectarea senzitivă şi motorie ce nu poate fi diferenţiată clinic şi electrofiziologic de

cea din forma tipică a CIDP. De obicei progresia este mai rapidă decît la cei cu NPD cu IgM.

Nobile-Orazio E, Manfredini E, Carpo M, et al. Frequency and clinical correlates of anti-neural IgM antibodies in neuropathy associated with IgM monoclonal gammopathy. Ann Neurol 1994;36:416-24.

Sindromul POEMS (Polineuropatie, Organomegalie, Endocrinopatie, Gamapatie Monoclonală şi Modificări cutanate)

Dispenzieri A. POEMS syndrome. Blood Rev 2007;21(6): 285-99.

Alte neuropatii asociate cu paraproteinemie

Tratamentul neuropatiilor paraproteinemice demielinizante

Tratamentul NPD cu IgM

1. La pacienții fără dizabilitate semnificativă și fără argument hematologic pentru tratament nu există dovezi că tratamentul imunosupresor sau imunomodulator este benefic. Se poate administra tratament simptomatic pentru tremor și parestezii iar pacienții trebuie informați că este puțin probabil ca simptomatologia să se agraveze semnificativ în următorii ani.

2. La pacienții cu dizabilitate semnificativă cronică sau progresivă poate fi luat în considerare tratamentul imunosupresor sau imunomodulator, deși nu există dovezi clare de eficacitate și nu există un consens cu privire la tipul de tratament ce ar trebui utilizat de primă intenție. Pot fi luate în considerare IgIV sau schimbul plasmatic, în special la pacienții cu o agravare rapidă sau cu simptomatologie similară formei tipice de CIDP, deși orice beneficiu poate fi numai pe termen scurt și este posibil să fie necesare cure repetate. În încercarea de a obține beneficii pe termen lung (sau la pacienții neresponsivi la IgIV sau schimb plasmatic), medicii au utilizat rituximabul, asocierea de ciclofosfamidă cu prednisolon, fludarabina și clorambucilul. Nici unul dintre ele nu are dovezi de eficiență și pentru fiecare trebuie atent puse în balanță efectele adverse și potențialele beneficii.

3. Este necesară continuarea cerecetării referitoare la patogeneză şi tratament.

Tratamentul NPD cu IgG şi IgA La pacienții cu neuropatie asemănătoare CIDP, detecția GMSN cu IgG sau IgA nu justifică o abordare

terapeutică diferită de cea utilizată la pacienții cu CIDP fără paraproteine.

R. D. M. Hadden,1 E. Nobile-Orazio,2 C. Sommer Neuropatiile paraproteinemice demielinizante

Mulţumesc pentru atenţie!