neuroterapia 2014

PROSPECTOS Y RETOS ACTUALES EN

INVESTIGACION Y TERAPIA NEUROLOGICA

Karlo J. Lizarraga, M.D., M.S.

Médico Residente de Neurología, Universidad de Miami, E.E.U.U. Médico Asistente de Investigación en Neurocirugía Funcional, Universidad de California Los Angeles (UCLA), E.E.U.U. Egresado Facultad de Medicina UNSA, Arequipa, Perú

OBJETIVO

Compartir los retos actuales de la investigación translacional en neurociencias, con énfasis en sus aplicaciones terapéuticas a enfermedades neurológicas comunes:

Esclerosis múltiple

Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Parkinson

Enfermedad cerebrovascular

Migraña

INTRODUCCION

Trauma craneo-encefalico 0.1%

Epilepsia 1%

Enfermedad de Parkinson 1%

Migraña 10%

Enfermedad de Alzheimer >10% (>80 años)

INTRODUCCION

• Avances en neurobiologia, neurogenetica modelos celulares y animales PATOGENESIS

• TERAPIA: L-Dopa Enfermedad de Parkinson

Mexilitina Miotonia en paralisis hiperpotasemia

Natalizumab Esclerosis multiple

Serina Neuropatia hereditaria sensorial

Exon-skipping Distrofia de Duchenne

• Faltan modelos pre-clinicos robustos para enfermedades comunes, geneticamente complejas

INTRODUCCION

• Desarrollo de nuevos medicamentos: COSTO ELEVADO + LARGO PROCESO • Ensayos clinicos fallidos:

• Latrepirdina/dimebon Alzheimer • Bapinezumab Alzheimer

• Farmaceuticas reducen investigacion en Sistema nervioso

• Abril 2013: BRAIN (Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies) $3 billones ($300 millones por año por decada): • Localizacion, conectividad y actividad de CADA neurona

del cerebro humano.

ESCLEROSIS MULTIPLE

“La era dorada”

ESCLEROSIS MULTIPLE

• Hace 2 décadas: descriptiva, no terapias aprovadas para modificar historia natural: qué puedo hacer por mi paciente?

• Interacción entre varias disciplinas, científicos básicos y translacionales trabajando de cerca con clínicos: “Ideas de laboratorio probadas en la cama del enfermo”

• HOY: Vías inmunológicas delineadas, genes de riesgo identificados, desencadenantes ambientales, monitoreo in vivo no invasivo (RMN de alta resolución), terapias efectivas para componente temprano, relapsante.

HLA-DRB1 (MHC II; 6p21.3)

ESCLEROSIS MULTIPLE

• Immunoterapia control de linfocitos autoreactivos hiperactivos

• 9 medicamentos aprobados por la FDA …por ahora

• A pesar del progreso: AUN NO MODELO COHERENTE DE PATOGENESIS! • Desencadenante(s) primario(s)?

• Células patogénicas específicas?

• Mecanismo de discapacidad progresiva a largo plazo?

ESCLEROSIS MULTIPLE

• Por qué ha aumentado de frecuencia en el siglo pasado?

• Por qué este incremento se ha dado más en mujeres?

• Cuál es la causa de progresión?

• Por qué en el 15% de pacientes la enfermedad se manifiesta sólo como progresión primaria? • Hombres, una década mas tarde… • Areas de inflamación focal y gliosis visibles en RMN

acumulación gradual de discapacidad en lugar de ataques clínicos!

ESCLEROSIS MULTIPLE

• DESENCADENANTES AMBIENTALES

• Deficiencia de vitamina D: aumenta riesgo de EM, frecuencia e intensidad de ataques?

• Exposición al VEB en niñez temprana y manifestaciones de mononucleosis: desmielinización reactiva (mimetismo molecular?) • Respuesta humoral en bandas oligoclonales de LCR podrian

estar dirigidas hacia antigenos del VEB!

• Tabaquismo (pulmón puede ser lugar clave de activación de linfocitos T)

• Sodio dietético podría inducir células Th17

ESCLEROSIS MULTIPLE

AVANCES EN TERAPIA

• Protección de discapacidad debido a relapsos, no progresión! • < 2% de pacientes con forma relapsante evolucionan a

forma progresiva anualmente • Tratamiento TEMPRANO de forma relapsante podría

proteger contra discapacidad severa o muerte debido a forma progresiva tardía *

• Inflamación vs. degeneración : biológicamente plausible, pero clínicamente no comprobado

ESCLEROSIS MULTIPLE

AVANCES EN TERAPIA

• Pocos estudios comparativos de efectividad • Nuevos agentes probados contra gold standard

(interferon)

• Como escoger? comparación relativa de resultados y perfiles de efectos adversos • Diferentes poblaciones y tiempo en ensayos clínicos

• Reducción proporcional de actividad focal inflamatoria en RMN es mayor que cambios en la tasa de ataques

ESCLEROSIS MULTIPLE

AVANCES EN TERAPIA

• Injectables de primera generación • Seguros • Modesta efectividad (20 – 35% contra ataques vs. placebo) • Autoinjección, efectos adversos Adherencia

• Terapia oral (50 – 55% efectivos) • Riesgos • Experiencia limitada

• Infusiones (> 60% efectivas) • Altamente efectivas contra inflamación • Alto riesgo potencial

ESCLEROSIS MULTIPLE

AVANCES EN TERAPIA

• Recomendación:

• “Usar la medicación menos efectiva que proteja completamente al paciente contra ataques clínicos Y el desarrollo de nuevas lesions inflamatorias en RMN”

• EL MEJOR MEDICAMENTO ES EL MAS SEGURO QUE DETENGA COMPLETAMENTE LA ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD

ESCLEROSIS MULTIPLE

RETOS: ( objetivos realistas!)

• Evidencia limitada para guiar decisiones terapéuticas: cómo selecciono la mejor terapia para mi paciente? • Pronto genéricos! (Acetato de glatiramer)

• No terapia para fase o forma progresiva (neurodegeneración tardía: discapacidad)

• No forma de reparar axones lesionados o proteger neuronas (remielinización?)

ESCLEROSIS MULTIPLE

NEURODEGENERACION (EM progresiva primaria)

• Definición incierta: clinicamente empeoramiento gradual (usualmente motor), con (25% RMN+) o sin ataques superimpuestos.

• La mayoria evolucionan de forma relapsante • 15% son puramente progresivos • Similar susceptibilidad genetica y patologia variante! • Patologia: infiltrados meningeos de celulas B y T son

prominentes “Foliculos linfoides” (2nd prog, ausentes en 1er prog), activacion de microglia y placas corticales.

ESCLEROSIS MULTIPLE

OPORTUNIDADES DE INVESTIGACION

• Inmunoterapia selectiva: Identificación de antígeno causante (Kir4.1), poblaciones específicas de linfocitos T reactivos…

• Microbioma (NMO: AQP4 – Transportador C. perfr)

• Linfocitos B: bloqueo de presentación de antígeno > >producción de Ac …bandas oligoclonales!

• Remielinización: incompleta e ineficiente • Señalización molecular axon/oligodendrocito (RXR-γ; PSA-

NCAM, LINGO-1)

OLIGODENDROCITOS

RAIZ DORSAL

NANOFIBRAS DE POLIESTIRENO

2 – 4 um

OLIGODENDROCITO

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

“Si es mas temprano es mejor!”


• Definida como entidad clinica y patológica hace mas de un siglo.

• Intenso escrutinio molecular desde los 80-90s

• Perdida de balance entre producción y clearance de amiloide β (Aβ) autoagregación en regiones cerebrales relacionadas con funciones cognitivas.

• Estudios imagenológicos y en LCR

secuencia se inicia > 2 decadas antes de inicio de demencia!


• TERAPIA ACTUAL (SINTOMATICA)

• Inhibidores de acetilcolinesterasa (donepezilo,

rivastigmina, galantamina)

• Antagonista de glutamato (memantina)

• TERAPIA FUTURA

• Modificadora de enfermedad!


• Semagacestat • Inhibidor no selectivo de γ-secretasa • Indice terapeutico = 3 Efectos adversos serios (Notch)

• Bapineuzumab • N-terminal Aβ (monomeros, oligomeros y placas) • Edema cerebral relacionado a amiloide (ARIA-E) reduccion de

dosis no efecto cognitivo significativo a pesar de reduccion de amiloide en PET y p-tau en LCR.

• Solanezumab • Region media de Aβ (monomeros) • No ARIA-E dosis 15-30x’ • 35% reduccion significativa en deterioro cognitive en forma leve.

OLIGOMEROS Aβ42

DEPOSITOS FIBRILARES

DISMINUCION DE Aβ42 EN LCR

AUMENTO DE

tau/p-tau EN LCR

MUTACION PRESENILINA O PPA,

APOE4, AUMENTO DE ACTIVIDAD SECRETASA


• Agentes experimentales que disminuyan o neutralizen Aβ (Inmunoterapia) • Ensayos en formas leves-moderadas no exitosos • Formas leves! • Prevencion secundaria en pacientes pre-sintomaticos

• Objetivos “no amiloide” • Inhibidores de secretasas • Tau ( neurodegeneracion fibrilar – toxicidad de

neurocitosqueleto require tau-hiperfosforilado) • Neuroinflamacion

ENFERMEDAD DE PARKINSON


• Terapia dopaminergica y quirurgica! • Efectos adversos serios (fluctuaciones, disquinesia)

• Discapacidad: no-motores y no-dopaminergicos • Alteraciones de la marcha • Caidas • Demencia • Disfagia, alteraciones sensoriales, disfuncion autonomica,

alteraciones del sueño, problemas neuropsiquiatricos

• Enfermedad continua progresando…


• PREVENCION DE COMPLICACIONES MOTORAS • Disquinesias: directamente relacionadas a dosis de L-

dopa bajas dosis, multiples agentes

• Amantadina: unico agente con efectos antidisquineticos

• Safinamide: Inhibidor selectivo, reversible de MAO-B + bloqueador de canales de Na voltaje-dependientes (reduce liberacion de Glut) mejora de tiempo “off”y disquinesias.

• Antagonistas de glutamate bloquean disquinesia en modelos animals, pero tienen efectos psiquiatricos y cognitivos Subtipos de receptors: mGluR5, AFQ056


• TRATAMIENTO DE PROBLEMAS NO DOPAMINERGICOS • Ejercicio

• Fisioterapia de la marcha

• Inhibidores MAO-B (selegilina, rasagilina)

• Mejora de marcha con DBS del nucleo pedunculopontino!

“Dios dió a los hombres un órgano viril y un cerebro, pero no la sangre

suficiente para que funcionen los dos a la vez.”

Robin Williams

ENFERMEDAD CEREBROVASCULA

R “Tiempo es cerebro”

ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR

• Ataque cerebral isquemico

• Oclusion de arteria de gran calibre embolismo arteria-

arteria • Inestabilidad de placa aterosclerotica • Injuria endothelial, agregacion plaquetaria

• Oclusion de arteria de pequeño calibre • Arteriosclerosis: HTN, diabetes, hipercolesterolemia • TROMBO DE PLAQUETAS

• Cardioembolico • TROMBO RICO EN FIBRINA: Mas susceptible a anticoagulantes

• Criptogenico • Otros


• TERAPIAS DISPONIBLES

• Revascularizacion rapida, manejo de PA y edema cerebral • Reduccion de factores de riesgo • Prevencion secundaria



TROMBOLISIS INTRAVENOSA

• IV-tPA desde 1996

• Beneficio depende del

tiempo! (<= 4.5 hrs)

TIEMPO ES CEREBRO!



TERAPIA ENDOVASCULAR

• Oclusion proximal de arteria de gran calibre

• SWIFT, TREVO-2: vs. Merci dentro de primeras 8 hrs

• Comparacion vs. IV tPA!



DESCOMPRESION QUIRURGICA TEMPRANA

• NNT = 2 para reducir mortalidad!

• Menores de 60a con ataque cerebral oclusivo de arteria cerebral media (“maligno”)


• INVESTIGACION FUTURA

MINIMIZAR TIEMPO DE REPERFUSION: Educacion, factores de riesgo

Genetica para personalizar manejo de medicacion (epilepsia, cancer)

Neurorehabilitacion

MIGRAÑA

MIGRAÑA

• Desorden neurologico con component hereditario crucial. 2 fenotipos: • Con aura • Sin aura (mas frecuente)

• La forma mas incapacitante >= 15 dias/mes (migraña cronica)

• Estudios que mostraban vasoconstriccion como mecanismo de accion de ergotamina vasodilatacion causa del dolor (?)

MIGRAÑA

• INFLAMACION NEUROGENICA EN DURAMADRE, DERIVADA DE ACTIVACION ANTIDROMICA DEL NERVIO TRIGEMINO. • Antagonistas de sustancia P, neurokinina, endotelina fallaron • ALODINIA!

• Fase premonitoria: activacion de estructuras hipotalamicas y en Puente facilitan nocicepcion

• DESORDEN DE CIRCUITOS MODULADORES QUE NORMALMENTE VIGILAN AFERENCIAS SENSITIVAS (DOLOR, LUZ, SONIDO, OLOR) latidos son dolorosos, fotofobia, fonofobia…

neuroterapia 2014

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