MIKSI SUOMESSA SAIRASTUTAAN

TYYPIN 1 DIABETEKSEEN USEAMMIN KUIN

MISSÄÄN MUUALLA MAAILMASSA?

Mikael Knip

Lastenklinikka, Helsingin yliopisto ja HYKS

KUKA SAIRASTUU DIABETEKSEEN, KUKA EI?

Ei diabetesta Diabetes

GENEETTINEN OHJELMOINTI VAIKO SATTUMA?

0 10 20 30 40 50 60Ilmaantuvuus 100,000 <15-vuotiasta lasta

SUOMI Sardinia RUOTSI

NORJA Isobritannia

TANSKA

ISLANTI

Viro

Ranska Kreikka

Italia

Litettua

Latvia

Romania

LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS 14 EUROOPAN

MAASSA 1989-1998 KAIKKI POHJOISMAAT MUKAANLUKIEN

EURODIAB ACE

0 10 20 30 40 50 60

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

T1D T2D Muu diabetes

4640 (99.1%)

29 (0.6%) 15 (0.3%)

VALTAKUNNALLISEEN REKISTERIIN ILMOITETUT VASTA

SAIRASTUNEET LAPSIDIABEETIKOT SUOMESSA 2002-2010

Valtakunnallinen diabetesrekisteri ja biopankki

N

12

27

3437 38

4146

4954

62 63 62 62

0

10

20

30

40

50

60

70Ilmaantuvuus/100,000

1953 1970-76 1980- 1987-89 1990 1994 1996- 2001 2003 2005 2006 2007 2008

84 94 95 2000

TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS ALLE 15-

VUOTIAITTEN LASTEN JOUKOSSA SUOMESSA 1953-2008

IKÄJAKAUMA 2116 VASTA TODETUN SUOMALAISEN

LAPSIDIABEETIKON JOUKOSSA 2002-6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

< 6

kk

6-

12

kk

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Salonen ym., julkaisematon tieto Ikä

Fre

kve

ns

si,

%

TYÖHYPOTEESI TYYPIN 1 DIABETEKSESTA

tyypin 1 diabetes on oman puolustusjärjestelmän epätarkoi-

tuksenmukaisen toiminnan seurausta,

joka johtaa haiman saarekkeiden insuliinia tuottavien solujen

lähes täydelliseen tuhoon ja pysyvään insuliinipuutokseen

jolle altistavat sekä ns. kudosantigeeneja koodavat HLA-

geenit että joukko HLA-alueen ulkopuolisia geenejä

jonka laukaisijana toimi yksi tai useampi ulkoinen tekijä

jota vie eteenpäin yksi tai useampi ulkoinen tekijä

jonka tautiprosessin etenemiseen vaikuttaa joukko muita

ympäristötekijöitä

jossa tautialttiuteen vaikuttavat geenit ja ulkoiset tekijät ovat

jatkuvassa vuorovaikutuksessa tautiprosessin eri vaiheissa

Knip ym. Diabetes 2005;54, Suppl 2:S125-S135

TYYPIN 1 DIABETEKSEN KEHITTYMINEN Insuliininerityskyky, %

Ikä

Perinnöllinen alttius

I.

Betasoluautoimmuniteetti III.

Eteenpäin vievä antigeeni

IV.

100

10-15 0

Kliininen diabetes

Modifioivat tekijät

II. Laukaisija

2 kk - >20 vuotta

IAA ICA

GADA

ZnT8A

IA-2A

FPIR

IGT

JOHTUUKO TYYPIN 1

DIABETEKSEN YLEISYYS

SUOMESSA GEENEISTÄ?

HLA-GENOTYYPPEIHIN LIITTYVÄT SUHTEELLISET (OR) JA ABSO-

LUUTTISET DIABETESRISKIT (AR) SUOMALAISESSA VÄESTÖSSÄ

HLA

GENOTYYPPI

T1D Verrokit

N % N % OR AR, %

DR3/DR4 591 22.2 655 1.9 15.1 10.8

DR3/DR3 78 2.9 320 0.9 3.3 2.9

DR4/DR4 209 7.9 368 1.0 8.1 6.8

DR4/N 688 25.8 1668 4.7 7.0 4.9

DR3/DR9 55 2.1 312 0.9 2.4 2.1

Ilonen ym., julkaisematon tieto

Pociot et al. Diabetes 2010;59:1561-71

NELJÄKYMMENTÄKAKSI RISKIGEENIÄ TYYPIN 1 DIABETEKSESSA

Pociot ym. Diabetes 2010;59:1561-71

ALLE 15-VUOTIAITTEN LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN

ILMAANTUVUUS I VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA 1990-199I I

0

10

20

30

40

50

Venäjän Karjala Suomi

Kondrashova ym. Ann Med 2005; 27: 67-72

P < 0.001

0

10

20

30

40

50

Finns/Carelians Russians Others Finland

Kondrashova ym. Ann Med 2005; 37: 67-72

ALLE 15-VUOTIAITTEN LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAAN-

TUVUUS I VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA 1990-199I I

ALTISTAVIEN JA SUOJAAVIEN HLA-GENOTYYPPIEN FREKVENSSIT

TAUSTAVÄESTÖSSÄ VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA

1

10

100

Korkea riski Kohtalainen riski Matala riski Suojaava

Kondrashova ym. Ann Med 2005; 37: 67-72

Yleisyys, %

Karjalaiset Venäläiset Suomalaiset

INFEKTIOT

- enterovirusinfektiot

- muut infektiot

RAVINTOTEKIJÄT

- lehmänmaitoproteiinit, esim. naudan insuliini

- D-vitamiini?

BEETASOLUSTRESSIÄ AIHEUTTAVAT ELINTAVAT

- runsas energian saanti suhteessa kulutukseen?

- nopeutunut pituuskasvu ja painonnousu?

MAHDOLLISET ULKOISET TEKIJÄT TYYPIN 1

DIABETEKSESSA

JOHTUUKO TYYPIN 1

DIABETEKSEN YLEISYYS

SUOMESSA ULKOISISTA

TEKIJÖISTÄ?

A

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

-24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30

Months

Pro

port

ion

of E

V+

sam

ples

(%

)ENTEROVIRUS RNA SEERUMISSA SUHTEESSA LAPSEN SERO-

KONVERSIOHETKEEN AUTOVASTA-AINEPOSITIIVISEKSI

Hyöty ym., julkaisematon tieto DIPP 2012

Time of seroconversion ■ ■ Cases

□ □ Controls

2 1 A-chain

B-chain

1

3 4

5 6

7 8

9 11 10

12 14 13 16 15

17 18 19

20 21

2 3

4 5

6 7

12

15 16

8 9

11 10

13 14 18 17

23

19 20 21 22

26

24 25

27

30

28 29

S

S

S

S

S S

IHMISEN JA NAUDAN INSULIININ RAKENNE

HI: Thr

BI: Ala

HI:Thr

BI: Ala HI: Ile

BI:Val

Group I Group II

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0 Ig

G-a

nti

bo

die

s t

o B

I (O

D)

Yksinomainen imetys ≥ 3 kk ÄMV annettu ennen 3

kuukauden ikää

Vaarala ym. Diabetes 1999; 48: 1389-1394

IgG –luokan vasta-aineet naudan insuliinille vauvoille, joille on

ruvettu antamaan äidinmaidonkorviketta ennen 3 kuukauden ikää ja

yksinomaan rintamaitoa saaneilla vauvoilla p<0.0001

0 3 6 9 12 15 18

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

IgG

-vasta

-ain

ee

t n

au

dan

in

su

liin

ille

(O

D)

Vaarala ym. Diabetes 1999; 48:1389-1394

IgG-luokan vasta-aineet naudan insuliinille 3, 12, ja 18 kuukauden

iässä kolmessa ruokintaryhmässä

Lapset, joille kehittyy varhain

diabetekseen liittyviä autovasta-

aineita

Varhain korviketta saaneet

Rintaruokinta ainakin

3 kuukauden ikään asti

Ikä (kuukausia)

MIKSI ON TYYPIN 1 DIABETES NIIN YLEINEN SUOMESSA?

VAIHTOEHTOISET SELITYKSET

Imeväisikäisten lasten invasiivisten enterovirusinfektioiden

yleistyminen äitien puuttuvan tai heikon vasta-ainesuojan

seurauksena

Naudan insuliinin lapsen puolustusjärjestelmää ärsyttävien

muotojen yleistyminen maitotuotteiden teollisen prosessoinnin

seurauksena??

Lasten nopea kasvu ja lisääntynyt painoindeksi

Suhteellinen D-vitamiinin puute?

Yleisen hygieniatason parantuminen ja siitä seuraava oman

puolustusjärjestelmän uudelleen ohjelmoituminen

ENTEROVIRUSVASTA-AINENEGATIIVISTEN

SYNNYTTÄJIEN YLEISYYS SUOMESSA1983-1995

Viskari et al., Diabetes Care 2000; 23:414-417

0

10

20

30

40

50

1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995

CBV4

EV peptide

Year

Osuus,%

TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUDEN JA 15-VUOTIAITTEN

SUOMALAISTEN LASTEN PAINOINDEKSIN VÄLINEN RIIPPUVUUS

1980-1992

28,0

30,0

32,0

34,0

36,0

38,0

19,8 20,0 20,2 20,4 20,6 20,8 21,0 21,2 21,4

Ilmaantuvuus/100,000

Painioindeksi (kg/m2) 2

y = 4.82x - 65.21

r = 0.87; r2 = 0.76

p = 0.028

1980

1983

1986 1989

1992

Knip ym. Pediatric Diabetes 2008; 9: 46-49

D-VITAMIINI JA TYYPIN 1 DIABETEKSEN RISKI

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Hyppönen ym. Lancet 2001; 358: 1500-1503

9.0

Säännöllinen anto vs. Epäsäännöllinen anto Riisitaudin epäily

ei vs. ei 2 vuoden iässä

HYGIENIAHYPOTEESI

Toisen maailmansodan jälkeen tapahtuneet elinympäristön

muutokset kehittyneissä maissa ovat johtaneet siihen että

imeväisikäiset ja pikkulapset kohtaavat aikaisempaa

vähemmän infektioita ja mikrobeja mikä vaikuttaa omaan

puolustusjärjestelmään niin että allergiset sairaudet (ja

autoimmuunisairaudet) lisääntyvät

Strachan, Br Med J 1989; 299: 1259-1260

VENÄJÄN KARJALAN JA SUOMEN

VÄLINEN VERTAILU

Venäjän Karjalan koululaisilla on vähemmän

autoimmuunisairauksia ja allergisoitumista

kuin suomalaisilla koululaisilla:

- kuusi kertaa vähemmän tyypin 1 diabetesta

- viisi kertaa vähemmän keliakiaa

- kuusi kertaa harvemmin kilpirauhasvasta-aineita

- 2-6 kertaa vähemmän allergeenispesifisiä

IgE-vasteita

VENÄJÄN KARJALAN JA SUOMEN

VÄLINEN VERTAILU II

Venäjän Karjalan koululaiset ovat sairastuneet

infektioita moninkertaisesti verrattuna suomalaisiin

koululaisiin. Heillä on

- 15 kertaa useammin vasta-aineita Helicobacter

pylori -bakteerille

- viisi kertaa useammin vasta-aineita Toxoplasma

gondiille

- 12 kertaa useammin vasta-aineita hepatiitti A –

virukselle

- 20% useammin vasta-aineita Coxsackie B4 –

virukselle

0

10

20

30

40

50

60

0 200 400 600 800 1000 1200 1400

TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUDEN JA BRUTTO-

KANSANTUOTTEEN VÄLINEN RIIPPUVUUS SUOMESSA 1953-1999

Bruttokansantuote

Ilm

aa

ntu

vu

us /1

00

.00

0 <

15

-vu

otia

sta

la

sta

Ilmaantuvuus = 0.033 BKT + 5.56

r = 0.94 R2= 0.89

TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS < 15

VUOTIAILLA LAPSILLA SUOMESSA 1953-2011

12

27

3437 38

4146

49

54

65 63,5 6258 59 61

0

10

20

30

40

50

60

70Ilmaantuvuus/100,000

1953 1970 1980- 1987- 1990- 1994- 1996- 2001 2003 2006 2007 2008 2009 2010 2011

84 89 94 95 2000 Harjutsalo ym., lähetetty julkaistavaksi

Tyypin 1 diabetes on Suomessa yleisempi kuin missään

muualla maailmassa

Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on lisääntynyt

maassamme yli viisinkertaisesti noin 50 vuodessa

Tyypin 1 diabetes on tyypillinen monitekijäinen sairaus,

jonka syntyyn vaikuttavat perinnölliset ja ulkoiset te-

kijät sekä niiden vuorovaikutus

Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus ei ole noussut Suo-

messa viimeisten 5 vuoden aikana

YHTEENVETO

Suomalainen elinympäristö ja elintavat ovat tyypin 1

diabetesta suosivia

- korkea hygienian taso

- enterovirusten kierto väestössä on vähentynyt, ja sen

seurauksena synnyttäjät välittävät vauvoille entistä

heikomman suojan varhaisille enterovirusinfektioille

- lapsen kasvu ja painonnousu on kiihtynyt

- muita tekijöitä?

YHTEENVETO II

LAPSUUSIÄN DIABETEKSEN SUOMEN

TUTKIMUSVERKOSTO

AUTOIMMUNITEETTI GENETIIKKA - Olli Simell - Jorma Ilonen

- Outi Vaarala - Robert Hermann

- Hans K. Åkerblom - Riitta Veijola

- Taina Härkönen

- Samppa Ryhänen

- Heli Siljander

- Anne Hekkala

- Anna Mäkinen

- Kirsi Salonen

- Susanna Aspholm

ULKOISET TEKIJÄT TUTKIMUSRYHMÄT - Heikki Hyöty - DiMe

- Maria Lönnrot - TRIGR (MIP)

- Karita Sadeharju - DIPP/TEDDY

- Hanna Viskari - Kansallinen pediatrinen

- Suvi Virtanen diabetesrekisteri ja biopankki

- Maijaliisa Erkkola - DIABIMMUNE

EPIDEMIOLOGIA - Antti Reunanen

- Anita Kondrashova

METABOLOMIIKKA,

TRANSKRIPTOMIIKKA - Matej Oresic

- Riitta Lahesmaa

TUKIJAT - National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)

and National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases

(NIDDK), NIH

- Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF)

- EU Biomed 2 (BMH4-CT98-3314)

- EU 7th Framework (DIABIMMUNE 202063)

- Suomen Akatemia

- Yliopistotasoisen tutkimuksen rahoitus (EVO), HYKS, TAYS, TYKS

ja OYS

- Novo Nordisk Foundation

- Sigrid Jusélius Foundation

- Finska Läkaresällskapet