newsletter-genetica medica
TRANSCRIPT
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 1/36
Genética Médica News Volumen 2 Número 35 20 Octubre 2015
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 1
revistageneticamedica.com
ISSN 2386‐5113
MedigenePress S.L
www.revistageneticamedica.com
• La genómica en oncología pediátrica
• Nobel de Química para tres pioneros en el estudio de los mecanismos de reparación
del ADN
• El seguimiento de mutaciones en el ADN tumoral circulante predice la recaída en el
cáncer de mama primario
• María Dolores Moltó: “La investigación en ataxia de Friedreich se dirige hacia la
obtención de tratamientos efectivos”
Y mucho más...
En este número:
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 2/36
Ruben Artero Allepuz Universitat de València
Mª José Calasanz Abinzano
Universidad de Navarra
Ángel Carracedo
Universidad Santiago de Compostela
Juan Cruz Cigudosa
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
Juan de Dios García Díaz Hospital Universitario Príncipe de Asturias
Universidad de Alcalá de Henares
David de Lorenzo
Centro de Estudios en Genómica y Nutrición ‐
CESGEN
Universitat Pompeu Fabra
Carmen Espinós Armero
CIBER de
Enfermedades
Raras
(CIBERER)
Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF)
Manel Esteller Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge
(IDIBELL) Universitat de Barcelona
Xavier Estivill Centro de Regulación Genómica, Barcelona
Jaime Font de Mora
Instituto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe
Enrique Galán Gómez Universidad de Extremadura
Hospital Materno Infantil – Hospital Infanta
Cristina de Badajoz
Javier García Planells Instituto de Medicina Genómica
José Miguel García Sagredo
Universidad de Alcalá
Roser González Universitat de Barcelona
Antonio González‐Meneses Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla
Encarnación Guillén Navarro
Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixa‐
ca
UCAM‐Universidad Católica de Murcia. CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)‐ISCIII
Adolfo López de Munain Arregui Hospital Universitario Donostia
Instituto Biodonostia
José Antonio López Guerrero
Fundación del Instituto Valenciano de Oncología
(IVO)
Carlos López Otín
Universidad de Oviedo
José Antonio Lorente Acosta
Centro Pfizer‐Universidad de Granada‐ Junta de
Andalucía de Genómica e Investigación Oncoló‐
gica (GENYO)
Ana Lluch
Hospital Clínico de Valencia Hospital Universitat de València
Julio César Martín Rodríguez Iviomics S.L. Instituto Universitario IVI Valencia
Francisco Martínez Castellano
Hospital Universitario y Politécnico la Fe de
Valencia
José María Millán
Instituto de Investigación Sanitaria IIS‐La Fe
CIBERER‐Biobank. CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)
Mª Dolores Moltó
Universitat de València
CIBER de Salud Mental (CIBERSAM)
Lorenzo Montserrat Iglesias Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
Health in Code
M. Carolina Ortube
The Jules
Stein
Eye
Instituye
University of California Los Angeles (UCLA)
Federico Vicente Pallardó Calatayud
Universitat de València
Teresa Pampols Ros Hospital Clinic de Barcelona
Antonio Pérez Aytés Hospital Universitario y Politécnico la Fe de
Valencia
Luis Pérez Jurado
Universitat Pompeu Fabra, Barcelona
Óscar Puig
Translational Clinical
Research
Center
Roche, New York
Ramiro Quiroga de la Cruz Hospital Universitario y Politécnico La Fe de
Valencia
Feliciano Ramos Universidad de Zaragoza
Jordi Rosell Andreo
Hospital Universitario Son Espases, Palma de
Mallorca
Joaquín Rueda Puente
Universidad Miguel Hernández
Eduardo Tizzano
Hospital Universitari General Vall d’Hebron
Miguel Urioste
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
(CNIO)
Eduardo Vilar Sánchez
MD Anderson Cancer Center, Houston, EE.UU
Genética Médica News
ISSN 2386‐5113
Universitat de València
Departamento de Genética
c/Doctor
Moliner
50
Burjassot (Valencia)
ESPAÑA
Oficina Editorial:
Publicidad:
Dirección
Dr. Manuel Pérez Alonso
Universitat de València
Dra. Amparo Tolosa
Redacción y edición
Lucía Márquez Martínez
Redacción
Loreto Crespo
Publicidad
Vicent Ferrer
Marketing y presencia en
Internet
Genética Médica News
MedigenePress
S.L
,
sus
trabajadores
y
colaboradores
no
asumen
ninguna
responsabilidad
derivada
del
uso
incorrecto
de
la
información
facilitada
en
la
página
web
revistageneticamedica.com y en el boletín de noticias Genética Médica News, o de la presencia de errores u omisiones. La mención de cualquier método, terapia,
tratamiento o servicio no debe ser considerado una garantía para su utilización. El contenido de Genética Médica News tiene una única finalidad informativa. De‐
terminar el tratamiento adecuado para un paciente es responsabilidad de los médicos y facultativos. El contenido de la publicación Genética Médica News no es, en
modo alguno, sustituto del consejo proporcionado por personal profesional de la salud cualificado. MedigenePress S.L. recomienda consultar de forma indepen‐
diente otras fuentes, así como a otros profesionales antes de confiar en la fiabilidad de un tratamiento.
La presente obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento 4.0 Internacional.
2 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
Comité Editorial y Científico
Visita nuestra web:
www.revistageneticamedica.com
MedigenePress S.L
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 3/36
En este número:
Genética Médica News
• La genómica en oncología pediátrica 5
• Nobel de Química para tres pioneros en el estudio de los mecanismos de reparación del
ADN 8
• El Proyecto 1.000 Genomas cataloga la variación genómica humana 10
• Evolución molecular
del
cáncer
de
pulmón
y
detección temprana
mediante
biopsias
líquidas 13
• Evaluación de las variantes genéticas no codificantes identificadas en los estudios
genómicos 15
• Reactivación de genes virales antiguos del genoma humano en algunos tipos de
esclerosis lateral amiotrófica 18
• El seguimiento de mutaciones en el ADN tumoral circulante predice la recaída en el
cáncer de mama primario 20
• María Dolores Moltó: “La investigación en ataxia de Friedreich se dirige hacia la
obtención de tratamientos efectivos” 22
• Noticias Cortas 29
• Cursos y congresos 35
2015 | Núm. 35| Vol. 2 | Genética Médica News | 3
revistageneticamedica.com
En portada:
En “La genómica en oncología pediátrica” repasamos un estudio , dirigido por la Universidad de
Michigan que analiza la utilidad de la genómica en el manejo y tratamiento de los niños y jóvenes
adultos con cáncer. Cadenas de ADN. Imagen: Medigene Press SL.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 4/36
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 5/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 5
revistageneticamedica.com
La genómica en oncología pediátrica
Dentro del campo de la oncología, los avances en las
técnicas de secuenciación y análisis de los genomas,
así como la disponibilidad de bases de datos con in‐
formación cada vez más detallada de las alteraciones
genéticas que intervienen en el desarrollo del cáncer,
han permitido mejorar la capacidad de detección de
las mutaciones y aberraciones cromosómicas del
cáncer, y abierto el camino hacia su integración en un
contexto clínico, dirigido hacía la individualización de
cada paciente.
La incorporación de la genómica y consejo genético
en la práctica clínica está cada vez más cerca de con‐
vertirse en algo rutinario. Hace unas semanas co‐
mentábamos los resultados de un estudio que eva‐
luaba los beneficios del diagnóstico genético tem‐
prano para el manejo de los pacientes con diabetes
neonatal. Un trabajo similar, dirigido por la Universi‐
dad de Michigan ha analizado la utilidad de la genó‐
mica en el manejo y tratamiento de los niños y jóve‐
nes adultos con cáncer.
En el trabajo, publicado en el Journal of the American
Medical Association, los investigadores, dirigidos por
Arul Chinnaiyan, director del Centro de Patología
Traslacional de Michigan, muestran los primeros re‐
sultados del
programa
Peds‐MiOncoSeq,
en
el
que
se
analizan el ARN y ADN de muestras tumorales y ADN
de tejido sano de pacientes pediátricos o jóvenes con
cánceres de muy baja frecuencia o que han sufrido
recaídas. La muestra analizada incluía 102 pacientes.
En 91 de ellos (28 con cánceres hematológicos y 63
con tumores sólidos), secuenciaron el exoma o parte
codificante del genoma obtenido de muestras de
Cadenas de ADN. Imagen: Medigene Press SL.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 6/36
Genética Médica News
6 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
tumores y de tejido sano, y llevaron a cabo análisis de
expresión en
las
muestras
tumorales.
A
continuación,
en base a los resultados moleculares obtenidos y a la
información clínica disponible, un consejo formado
por oncólogos, especialistas genéticos, patólogos,
bioinformáticos y consejeros genéticos entre otros,
evaluó en cada caso si podían llevarse a cabo accio‐
nes clínicas relevantes, como tomar decisiones sobre
el tratamiento o manejo de la enfermedad y si los
pacientes o sus familiares se encontraban en riesgo a
desarrollar cáncer en el futuro.
En un 46% de los casos estudiados se encontró infor‐
mación genética con potencial para ser utilizada en la
toma de decisiones clínicas, bien a través de un régi‐
men de tratamiento o a través de consejo genético.
Los investigadores tomaron medidas clínicas en un
cuarto de los pacientes, entre las que se incluyeron el
cambio de terapia en 14 de los pacientes y asesora‐
miento genético para evaluar riesgos futuros en 9 de
los pacientes. En 9 de los pacientes, la intervención
clínica personalizada a su perfil genómico resultó en
una remisión clínica parcial o completa.
“Estábamos emocionados de ver un resultado sobre
el que
actuar
en
un
porcentaje
sustancial
de
los
pa
‐
cientes, y pensamos que podría ser potencialmente
mayor con el tiempo,” manifiesta Arul Chinnaiyan.
“Estos son pacientes que habían gastado todas las
opciones terapéuticas probadas o que tenían un
diagnóstico extremadamente raro. Si podemos en‐
contrar un evento clínicamente accionable y tener
una oportunidad de actuar sobre él, mostramos en
este estudio que puede tener un gran impacto sobre
el paciente.”
“Cada niño es diferente a la hora predecir cómo res‐
ponderá a los diferentes tratamientos para el cán‐
cer,” indica Rajen Modi, primer autor del trabajo.
“Esta información genética personalizada nos ayuda
a predecir mejor qué cambio genético dirige un tu‐
mor infantil particular, qué está causando la resisten‐
cia al tratamiento y cómo predecir la respuesta a
ciertos tratamientos. Este conocimiento puede ayu‐
darnos a unir cada paciente con la terapia específica
con mayor probabilidad de beneficiarle.”
Un dato importante del estudio es que menos aque‐
La incorporación de la genómica y consejo genético en la
práctica clínica está cada vez más cerca de convertirse en
algo rutinario. Imagen: Medigene Press SL.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 7/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 7
revistageneticamedica.com
llos que rechazaron la opción, todos los participantes
recibieron información sobre los denominados ha‐
llazgos inesperados relacionados con el cáncer. Esto
llevo a que
9
pacientes
fueran
informados
de
la
pre
‐
sencia de mutaciones en el tejido sano, es decir, he‐
redadas y heredables, que podrían afectarles no sólo
a ellos sino también a sus familias. En algunos de es‐
tos casos, no existían evidencias de la presencia de
ningún síndrome familiar relacionado con el cáncer.
Gracias al estudio, tanto los pacientes como sus fa‐
miliares pudieron recibir asesoramiento genético.
Los investigadores resaltan que una de las principales
limitaciones del
estudio
es
la
falta
de
fármacos
para
la población pediátrica. En algunos de los casos, a
pesar de identificar mutaciones contra las que poten‐
cialmente podría actuarse, no existían fármacos que
pudieran proporcionar un beneficio. Entre las causas
de este fenómeno destacan la falta de información
sobre las dosis más adecuadas para los pacientes pe‐
diátricos, o la ausencia de ensayos clínicos con este
tipo de pacientes.
Los
resultados
del
trabajo
son
similares
a
los
obteni‐
dos en otras patologías. La utilización de la genómica
para individualizar el tratamiento o manejo del cán‐
cer proporciona beneficios a una proporción signifi‐
cativa de pacientes. No obstante, la existencia de
pacientes para los que la información obtenida es
insuficiente hace que a pesar de los resultados positi‐
vos los investigadores se muestren todavía pruden‐
tes. “Es temprano y la promesa completa de la medi‐
cina de precisión todavía está por cumplirse,” co‐
menta Mody.
El
investigador
comenta
que
es
nece
‐
sario diseñar terapias mejor dirigidas para los niños, y
reducir a menos de dos semanas el tiempo de entre‐
ga de de los resultados de la secuenciación del geno‐
ma, para que la genómica pueda utilizarse de forma
regular en el plan de tratamiento de un paciente.
En un editorial que acompaña al trabajo, investiga‐
dores del Children’s Hospital of Philadelphia manifies‐
tan que “él estudio de Mody y colaboradores repre‐
senta una
importante
contribución
al
cuidado
de
los
niños con cáncer. Hace claro que aquellas aproxima‐
ciones que están evolucionando rápidamente en
adultos son aplicables al cuidado de los niños con
cáncer. Estos datos sugieren ampliamente que la
medicina de precisión, intensificada con la evalua‐
ción
genética
puede
mejorar
los
resultados
de
los
niños con cáncer.”
Referencias: Mody RJ, et al . Integrative Clinical Se‐
quencing in the Management of Refractory or Relap‐
sed Cancer in Youth. JAMA. 2015 Sep 1;314(9):913‐25.
doi: 10.1001/jama.2015.10080.
Schnepp RW, et al. Improving Patient Outcomes With
Cancer Genomics: Unique Opportunities and Challen‐
ges in Pediatric Oncology . JAMA. 2015 Sep 1;314
(9):881‐3.
doi:
10.1001/jama.2015.9794.
Fuentes:
http://media.jamanetwork.com/news‐item/
incorporating‐genomic‐sequencing‐genetic‐
counseling‐into‐pediatric‐cancer‐treatment‐shows‐
benefit/
http://www.mcancer.org/news/archive/genetic‐
landscape‐can‐impact‐treatment‐children‐rare‐
aggressive‐cancer
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 8/36
Genética Médica News
8 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
Nobel de Química para tres pioneros en el estudio
de los mecanismos de reparación del ADN
La
Real
Academia
Sueca
de
las
Ciencias
ha
concedi‐
do el Premio Nobel de Química de 2015 a Tomas Lin‐
dahl, Paul Modrich y Aziz Sancar, por sus estudios
sobre los mecanismos de reparación del ADN.
El ADN o ácido desoxirribonucleico, molécula en la
que se almacena la información hereditaria de un
organismo, no es estable a nivel químico, lo que lo
hace vulnerable a factores externos como la radia‐
ción o algunos químicos, y factores internos genera‐
dos durante los procesos fisiológicos internos de la
célula. Además, cuando una célula se divide, el mate‐
rial hereditario debe ser copiado. Para ello, la cadena
en doble hélice del ADN se tiene que abrir y cada una
de las cadenas resultantes es utilizada como molde
para generar las nuevas, proceso de gran precisión en
el que en ocasiones se pueden producin errores. Para
mantener la integridad de su ADN, las células han
desarrollado diferentes métodos de reparación, en
cuyo estudio y caracterización han tenido un papel
clave los
investigadores
galardonados
con
el
Premio
Nobel de Química este año.
Tomas Lindahl (Suecia, 1938), en la actualidad, emé‐
rito
en
el
Instituto
Francis
Crick
de
Hertfordshire
(Reino Unido), refutó la idea tradicional presente en
los años 70, de que el ADN era una molécula estable,
demostrando la descomposición del ADN en ausen‐
cia de factores externos. Lindahl estimó que el geno‐
ma humano sufre miles de daños cada día, a una fre‐
cuencia que haría incompatible su existencia en la
Tierra. Estos resultados le llevaron a predecir que
debían existir sistemas moleculares encargados de
reparar los daños, campo de investigación al que se
ha dedicado
durante
más
de
30
años.
Lindahl
identi
‐
ficó en bacterias la maquinaria proteica de repara‐
ción por escisión de bases, encargada de prevenir y
reparar la descomposición del ADN y posteriormente
pudo describir y recrear el proceso en células huma‐
nas.
Aziz Sancar (Turquía, 1946), profesor de la Universi‐
dad del Norte de Carolina, describió el mecanismo
utilizado por la mayor parte de las células para repa‐
rar los
daños
ocasionados
por
la
radiación
UV:
la
re
‐
paración por escisión de nucleótidos. El investigador
identificó en bacterias un grupo de enzimas capaces
Tomas Lindahl, Paul Modrich y Aziz Sancar, galardonados con el Premio Nobel de Química de 2015 por sus estudios sobre los mecanismos de reparación del
ADN. Imagen: Real Academia Sueca de las Ciencias.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 9/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 9
revistageneticamedica.com
de identificar daños en el ADN causados por radia‐
ción UV que cortan el fragmento de la cadena de
ADN afectada y lo eliminan para que la enzima en‐
cargada de sintetizar ADN reemplace el espacio con
los nucleótidos correctos. En paralelo a otros investi‐
gadores, Sancar estudió el mismo proceso en huma‐
nos, donde observó mecanismos similares.
Por último, los estudios de Paul Modrich (EE.UU.,
1946), investigador
en
el
Instituto
de
Medicina
Ho
‐
ward Hughes y profesor en la Universidad Duke,
mostraron un mecanismo de reparación del ADN
para corregir los errores que se producen al copiar el
ADN, capaz de reconocer cuál es la cadena con el
defecto, a partir de su estado no metilado.
Los trabajos de los tres investigadores han contribui‐
do a establecer y caracterizar cómo las células man‐
tienen su material hereditario. Sin los mecanismos
de reparación
el
ADN
sufriría
cambios
y podría
dar
lugar a la aparición de enfermedades, especialmente
cáncer. Por ejemplo, los daños en la maquinaria mo‐
lecular responsable de la reparación por escisión de
nucleótidos provocan la enfermedad xeroderma pig‐
mentosum, caracterizada por la sensibilidad extrema
a
la
radiación
UV
y
desarrollo
de
cáncer
tras
la
expo‐
sición al sol. Igualmente, conocer cómo funciona la
reparación del ADN permite a los investigadores
plantear nuevas posibilidades terapéuticas dirigidas
hacia las células tumorales que tienen sus mecanis‐
mos responsables alterados.
En los documentos que acompañan al anuncio del
galardón, la Real Academia Sueca de las Ciencias
destaca no sólo el trabajo de los tres investigadores,
sino también su curiosidad por los procesos biológi‐
cos que estudiaban e indica que la investigación bási‐
ca llevada a cabo por Lindahl, Sancar y Modrich no
sólo ha ampliado el conocimiento de cómo funciona‐
mos sino que también podría dirigir hacia el desarro‐
llo de tratamientos que salven vidas. En palabras de
Paul Modrich “Por esto es tan importante la investi‐
gación basada en la curiosidad. Nunca sabes dónde
te va a llevar…Un poco de suerte ayuda también.”
Fuente:
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/
laureates/2015/popular‐chemistryprize2015.pdf
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/
laureates/2015/press.html#
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/
laureates/2015/advanced‐chemistryprize2015.pdf
Reparación del ADN. Tom Ellenberger, Washington University School of
Medicine.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 10/36
Genética Médica News
10 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
El Proyecto 1.000 Genomas cataloga la variación
genómica humana
El genoma humano consta de aproximadamente
3.000 millones de nucleótidos o unidades básicas del
ADN. Sin embargo, no todas las personas comparten
la misma secuencia y existe una importante variación
entre los diferentes individuos y poblaciones. Detec‐
tar y analizar esta variación para obtener información
de por qué unas personas desarrollan o presentan
mayor susceptibilidad a unas enfermedades y no a
otras, constituye uno de los grandes retos de la in‐
vestigación genómica, así como uno de los objetivos
principales del Proyecto de los 1.000 Genomas, ini‐
ciado en
2008.
Dos recientes artículos han completado la fase final
de este ambicioso proyecto, proporcionando el ma‐
yor catálogo de variación genómica humana hasta la
fecha. En ellos, los investigadores han reconstruido el
genoma de 2.504 personas procedentes de 26 pobla‐
ciones de Africa, Asia, Europa y América y caracteri‐
zado la variación genética en ellos. 88 millones de
sitios variables del genoma fueron encontrados en
los individuos analizados, de los que aproximada‐
mente 12 millones son variantes genéticas comunes
compartidas por diversas poblaciones. De forma con‐
sistente con el modelo según el cual las diferentes
poblaciones humanas derivan de una común origina‐
da en
África,
las
personas
descendientes
de
los
lina
‐
jes africanos son las que poseen el mayor número de
sitios variables, y aquellas pertenecientes a las pobla‐
Imagen: Darryl Leja (National Institute ofHuman Genome Research, genome.org)
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 11/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 11
revistageneticamedica.com
ciones humanas mezcladas recientemente, muestran
una gran variabilidad en el número de variantes pro‐
porcional al grado de origen africano en sus geno‐
mas.
En el artículo principal, los investigadores encontra‐
ron que el genoma de una persona difiere de la se‐
cuencia de referencia en entre 4.1 y 5 millones de
posiciones, contiene cerca de 200 sitios que dan lu‐
gar a proteínas truncadas, entre 10.000 y 12.000 po‐
siciones variables que modifican la secuencia ami‐
noacídica y unos 500.000 que se localizan en regio‐
nes reguladoras. De ellas, unas 2.000 variantes por
genoma, han sido asociadas con diferentes rasgos
complejos
en
estudios
de
asociación
del
genoma
completo. El objetivo siguiente es combinar la infor‐
mación proporcionada en el estudio con la obtenida
de los estudios de asociación de genomas completo
para mejorar la identificación de variantes genéticas
asociadas con enfermedad.
“El Proyecto 1.000 Genomas era un esfuerzo ambi‐
cioso, históricamente significativo, que ha proporcio‐
nado un valioso recurso sobre la variación genómica
humana,” afirma Eric Green, director del National
Human Genome Research Institute, uno de los cen‐
tros responsables del proyecto. “Los últimos datos se
añaden al
creciente
conocimiento
de
los
patrones
de
variación en los genomas de los individuos, y propor‐
cionan la base para obtener un mayor conocimiento
de la genómica de las enfermedades humanas.”
En un artículo acompañante, el equipo responsable
del análisis de la variación estructural del genoma del
Proyecto 1.000 Genomas ha construido un mapa de
variantes estructurales (deleciones, inserciones, du‐
plicaciones e inversiones) y comparado el efecto de
las mismas
en
la
expresión
génica,
respecto
al
efecto
de los polimorfismos de un único nucleótido, encon‐
trando un mayor impacto de lo esperado. “La varia‐
ción estructural es responsable de un gran porcentaje
de las diferencias del ADN entre los genomas huma‐
nos,” comenta Jan Korbel, director del estudio.
“Ningún estudio ha observado la variación genómica
estructural con este en un rango tan amplio de pobla‐
El proyecto 1.000 genomas proporciona el mayor catálogo de variación genómica humana hasta la fecha. Imagen: Ernesto del Aguila III, National Human Genome Research Institute, National Institute of Health (https://www.genome.gov).
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 12/36
Genética Médica News
ciones alrededor del mundo.”
El Proyecto 1.000 Genomas se inició con el objetivo
de
secuenciar
el
material
hereditario
de
1.000
perso‐
nas, para identificar la mayor parte de las variantes
genéticas en las poblaciones humanas y utilizar la
información para localizar las regiones asociadas a
las enfermedades de forma más precisa. Tras dupli‐
car el tamaño de su muestra inicial, y con la publica‐
ción de los mapas de referencia, los objetivos origi‐
nales se han cumplido. Además, al igual que sucedió
en el caso del Proyecto Genoma Humano, durante el
proceso se han desarrollado protocolos, herramien‐
tas y bases
de
datos
de
gran
valor
para
los
estudios
posteriores del genoma humano.
“Hemos aprendido mucho sobre cómo hacer genó‐
mica a gran escala,” manifiesta Gonçalo Abecasis,
catedrático de bioestadística en la Universidad de
Michigan y uno de los directores del trabajo.
“Durante el transcurso del Proyecto de los 1.000 Ge‐
nomas desarrollamos nuevos y mejorados métodos
para la secuenciación a gran escala del ADN, el análi‐
sis y la
interpretación
de
información
genómica,
ade
‐
más de cómo almacenar esta información. Hemos
aprendido como hacer estudios genómicos de cali‐
dad en diferentes contextos y partes del mundo.”
“El Proyecto 1.000 Genomas ha sentado los funda‐
mentos para que otros contesten las cuestiones real‐
mente interesantes,” indica Adam Auton, uno de los
investigadores principales en el trabajo. “Todos quie‐
ren saber lo que estas variantes nos dicen sobre la
enfermedad humana.”
Referencias:
The 1000 Genomes Project Consortium. A global re‐
ference for human genetic variation.
Nature.
2015.
Doi: 10.1038/nature15393
Sudmant PH, et al. An integrated map of structural
variation in 2,504 human genomes. Nature 2015. Doi:
10.1038/nature15394
Birney E, Soranzo N. Human genomics: The end of the
start for population sequencing. Nature. 2015 Sep
30;526(7571):52‐3. doi: 10.1038/526052a.
Fuente: http://www.nih.gov/news/health/sep2015/
nhgri‐30.htm
12 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 13/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 13
revistageneticamedica.com
Evolución molecular del cáncer de pulmón y
detección temprana mediante biopsias líquidas
Investigadores de la Universidad Johns Hopkins han
identificado alteraciones en el ADN producidas en las
primeras etapas del desarrollo del cáncer pulmón,
antes incluso de la manifestación de la enfermedad.
A pesar de las mejoras en el diagnóstico molecular, el
adenocarcinoma pulmonar, subtipo más frecuente
de cáncer de pulmón suele ser detectado cuando la
enfermedad ya está avanzada y el cáncer se ha ex‐
tendido. Los
modelos
actuales
estiman
que
los
ade
‐nocarcinomas de pulmón no aparecen de forma es‐
pontánea, sino que son el resultado de la prolifera‐
ción de clones celulares, lesiones que acumulan alte‐
raciones genéticas y epigenéticas de forma progresi‐
va. Estas poblaciones celulares sufren un proceso de
selección, de manera que las mejor adaptadas al am‐
biente del tejido son las que permanecen.
Con el objetivo de estudiar la progresión de las lesio‐
nes en
el
tejido
pulmonar
en
las
diferentes
fases
del
desarrollo tumoral, los investigadores obtuvieron
muestras de diferentes estados de progresión de las
neoplasias de pulmón en seis pacientes y secuencia‐
ron 125 genes relacionados con el cáncer. Tras anali‐
zar los resultados, encontraron que la estructura mu‐
tacional y la red de interacciones entre las proteínas
implicadas diferían entre los diferentes estados de
progresión tumoral. A pesar de algunos solapamien‐
tos en los genes implicados, la mayor parte de las
mutaciones eran específicas a cada etapa de la enfer‐
medad.
A continuación, los investigadores analizaron mues‐
tras de ADN obtenidas de plasma, o de esputo en las
que buscaron mutaciones identificadas en los tumo‐
res primarios. En este caso, de 13 mutaciones anali‐
zadas, 10 fueron detectadas en plasma y 7 en mues‐
tras de esputos. Inesperadamente, en uno de los ca‐
sos se detectó en plasma y en esputos una mutación
en el gen BRAF que había sido identificada única‐
mente en una lesión con las características más tem‐
pranas de neoplasia. Este dato apunta a que en el
futuro, las biopsias líquidas, o detección de la compo‐
sición genética de un tumor a partir del análisis de
fluidos, podrían
proporcionar
una
imagen
global
del
tumor más detallada que la obtenida mediante una
única biopsia. “Este estudio lleva la detección a un
nuevo nivel, en términos del tamaño de la lesión,”
indica David Sidransky, profesor en la Universidad
Johns Hopkins y director del trabajo. “No conozco
ningún caso en el que el ADN circulante de lesiones
precancerosas tan pequeñas haya sido identificado
antes.” “Este trabajo es un gran paso para avanzar
nuestro
conocimiento
en
el
cáncer
de
pulmón
porque
podría darnos una oportunidad para encontrar de
forma temprana a las personas en riesgo,” añade Ma‐
riana Brait, investigadora del equipo.
Los resultados del trabajo indican que las lesiones
previas a la neoplasia presentan una mayor diversi‐
dad genética en las rutas moleculares afectadas,
apoyando la idea de que algunas mutaciones no pro‐
gresan hacia el cáncer. Además, sugieren que el ade‐
nocarcinoma
de
pulmón
podría
desarrollarse
a
partir
de diferentes rutas moleculares.
Los investigadores reconocen que los resultados es‐
Adenocarcinoma de pulmón. Imagen: Ed Uthman (CC BY 2.0 http://creativecommons.org/licenses/by/2.0).
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 14/36
Genética Médica News
14 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
tán sesgados por el panel de genes relacionados con
el cáncer utilizado, y que, debido al pequeño tamaño
muestral, tendrán que ser confirmados en estudios
más
amplios.
No
obstante,
afi
rman
que
la
informa‐
ción obtenida posee un gran valor para conocer los
mecanismos biológicos por los que se inicia el cáncer
de pulmón y podría ser utilizada con aplicaciones clí‐
nicas diagnósticas y predictivas.
Referencia: Izumchenko E, et al. Targeted sequencing
reveals clonal genetic changes in the progression of
early lung neoplasms and paired circulating DNA. Nat
Commun. 2015 Sep 16;6:8258. doi: 10.1038/
ncomms9258.
Fuente: http://www.hopkinsmedicine.org/news/
media/releases/
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 15/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 15
revistageneticamedica.com
Los estudios de asociación del genoma completo, o
GWAs, comparan, entre dos poblaciones, las fre‐
cuencias con las que se presentan variantes genéti‐
cas distribuidas a lo largo del genoma, con el objetivo
de determinar si existen diferencias en dichas fre‐
cuencias que puedan estar relacionadas con la enfer‐
medad o rasgo que diferencia ambas poblaciones.
Una vez una variante genética muestra diferencias
entre controles y pacientes para una enfermedad,
debe evaluarse
su
potencial
contribución
a la
misma.
En el caso de localizarse en una región de ADN que
codifica para una proteína, su posible repercusión
funcional es más fácil de determinar, en tanto puede
afectar a su estructura o actividad. No obstante,
cuando la variante genética se localiza fuera de las
regiones codificantes, aumenta la dificultad para de‐
terminar si o cómo interviene en la enfermedad. Así,
determinar si una variante específica de la parte del
genoma
no
codifi
cante
contribuye
realmente
al
ries‐
go de una enfermedad constituye uno de los princi‐
pales retos de la medicina genómica.
Un estudio en el que participan diferentes institucio‐
nes, como el Dana‐Farber Cancer Institute y el Massa‐
chusetts General Hospital , proporciona un protocolo
para evaluar el efecto funcional causal de variantes
asociadas a enfermedades identificadas en los estu‐
dios genómicos.
El código genético se ha conocido desde los años
sesenta, pero no existe un código tal para la gran
porción de nuestro genoma que no codifica para pro‐
teínas,” comenta Matthew Freedman, uno de los di‐
rectores del trabajo. “Los estudios de asociación de
genomas completos que están siendo realizados a lo
largo del mundo para encontrar asociaciones con
cualquier cosa, desde el color de los ojos a la suscep‐
tibilidad a enfermedad, normalmente descubren que
muchas variantes están correlacionadas con una con‐
dición, pero es muy difícil aislar qué variante es la que
está realmente controlando el rasgo.”
La estrategia desarrollada por los investigadores,
denominada CAUSEL (Caracterización de alelos utili‐
zando edición de loci ), combina, a través de cinco
Evaluación de las variantes genéticas no
codificantes identificadas en los estudios
genómicos
Imagen: Medigene Press SL.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 16/36
Genética Médica News
16 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
pasos, diferentes herramientas y aproximaciones
para determinar el papel de las variantes genéticas:
Mapeo genético detallado, que permite reducir el
número de polimorfismos de un solo nucleótido o
SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido) que han
sido identificados como relacionados con un rasgo en
un estudio de asociación.
Evaluación epigenómica, que combina información
sobre la localización de las variantes genéticas con
rasgos epigéneticos (marcas moleculares relaciona‐
das con la expresión génica que no afectan a la se‐
cuencia del ADN) para filtrar más las variantes causa‐
les.
Edición epigenómica, en la que se modifican caracte‐
rísticas epigenéticas
para
establecer
el
potencial
re
‐gulador de la expresión en las regiones que contie‐
nen variantes causales candidatas.
Edición genómica y obtención de líneas celulares que
contengan todas las posibilidades para las variantes
genéticas a evaluar.
Análisis fenotípico en el que se determina si hay dife‐
rencias funcionales en las líneas celulares con las va‐
riantes genéticas introducidas relevantes para la en‐
fermedad o rasgo de estudio.
Para validar el protocolo, el equipo analizó una re‐
gión cromosómica relacionada con el riesgo a desa‐
rrollar cáncer de próstata. Esta región, situada en
6q22.1 contiene además un eQTL (expression quanti‐
tative trait loci), una región que contribuye a la varia‐
ción de los niveles de expresión del gen RFX6. Si‐
guiendo la estrategia mencionada, el equipo identifi‐
có 27 SNPs mediante el mapeo genético detallado de
35.000 individuos. Al combinar con información epi‐
genética, el polimorfismo rs3393331 destacó como el
de mayor probabilidad a tener relevancia funcional,
Imagen: DNA synthesis by ynse (flickr.com CC BY 2.0).
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 17/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 34 | Vol. 2 | Genética Médica News | 17
revistageneticamedica.com
por lo que los investigadores modificaron el contexto
epigenómico en el que se localiza el SNP. Así obser‐
varon que rs3393331 se localiza en una región que
puede regular la expresión del gen RFX6. El siguiente
paso fue
crear
líneas
celulares
de
cáncer
de
próstata
con las tres posibilidades para el polimorfismo, los
tres genotipos posibles, unas con las dos copias del
alelo de riesgo a la enfermedad, otras con las dos
copias del alelo protector y otras con un alelo de ca‐
da.
Por último, los investigadores evaluaron los efectos
de la presencia o ausencia de los alelos de riesgo en
las líneas celulares generadas. Las células con las dos
copias del
alelo
de
riesgo
a la
enfermedad
mostraban
una forma atípica, producida por la alteración de la
expresión de proteínas implicadas en interacciones
célula‐célula o célula‐matriz extracelular y manifes‐
taban una mayor adhesión a las superficies, caracte‐
rística propia de las células tumorales. Además, en
ellas, la expresión de genes relacionados con la ruta
de señalización mediada por andrógenos estaba alte‐
rada respecto a las células con los alelos normales.
La aproximación puede utilizarse no sólo en el con‐
texto del cáncer, que es el empleado por los investi‐
gadores para mostrar su eficacia, sino potencialmen‐
te que puede utilizarse con los resultados de estudios
de asociación
del
genoma
completo
de
cualquier
en
‐
fermedad.
“De las 17.000 variantes genéticas que se han asocia‐
do con enfermedades u otras condiciones, menos del
0.1% han sido identificadas como variantes causa‐
les,” indica Matthew Freedman. “Para el más del
99.9% que todavía necesita identificación de variante
causal, esperamos que encontrar el tipo celular co‐
rrecto y aplicar nuestro protocolo cierre ese vacío.” El
investigador manifiesta
que
el
siguiente
paso
es
me
‐
jorar la eficacia de los pasos e implementar CAUSEL
para examinar las variantes identificadas en los labo‐
ratorios por todo el mundo.
Referencia: Spisák S, et al. CAUSEL: an epigenome‐
and genome‐editing pipeline for establishing function
of noncoding GWAS variants. Nat Med. 2015 Sep 23.
doi: 10.1038/nm.3975.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 18/36
Genética Médica News
18 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
Reactivación de genes virales antiguos del genoma
humano en algunos tipos de esclerosis lateral
amiotrófi
ca
Aproximadamente un 8% de nuestro genoma está
formado por retrovirus endógenos humanos
(HERVs), fragmentos ancestrales derivados de retro‐
virus
exógenos
integrados
en
el
genoma
humano
durante la evolución. Aunque la mayor parte de los
HERVs han acumulado mutaciones que los hacen
defectuosos, existen evidencias que sugieren que
podrían tener un papel importante en diversos proce‐
sos fisiológicos o patológicos.
Un reciente estudio dirigido por el Instituto de Salud
de EE.UU. indica que la reactivación de retrovirus
endógenos en el genoma humano contribuye a la
destrucción de
neuronas
en
algunos
tipos
de
esclero
‐
sis lateral amiotrófica (ELA).
Los investigadores observaron que los tres genes
principales característicos de los elementos de la fa‐
milia HERV‐K se expresan en el cerebro de los pa‐
cientes con
esclerosis
lateral
amiotrófica
esporádica,
pero no en el de personas sanas usadas como control
o pacientes de Alzhéimer. Con el objetivo de deter‐
minar el efecto que la expresión de los genes HERV‐K
puede tener en las células nerviosas, el equipo intro‐
dujo el elemento HERV completo y uno de los genes,
env, en neuronas en cultivo. De este modo observa‐
ron que la expresión de ambos contribuye a la muer‐
te neuronal, además afectar a sus prolongaciones
nerviosas de
las
neuronas,
necesarias
para
su
comu
‐
nicación
Para ver el efecto de la activación de la familia HERV‐
Neuronas. Imagen cortesía de Dr. La Padula.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 19/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 19
revistageneticamedica.com
K in vivo, a continuación, los investigadores desarro‐
llaron un modelo animal en el que el gen env se ex‐
presaba en las neuronas. En él, observaron que pese
a la activación de env en todas las células nerviosas,
los animales transgénicos desarrollaban una enfer‐
medad motora progresiva resultado de la pérdida
específica de los grupos de neuronas motoras afecta‐
dos en los pacientes con ELA. Además, las neuronas
afectadas mostraban cambios morfológicos y fisioló‐
gicos importantes. Los mecanismos por los que la
activación de HERK‐K desencadenan la muerte neu‐
ronal no están del todo claros, pero la presencia de
roturas en el ADN y la retención de una proteína ne‐
cesaria para
el
correcto
ensamblaje
y transporte
de
los ribosomas, sugiere que la función de los riboso‐
mas podría estar implicada. Estos resultados son
compatibles con algunas evidencias encontradas en
pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.
“La gente llama a los genes de estos virus ADN basu‐
ra,” indica Avindra Nath, director clínico en el Institu‐
to Nacional de Salud de EE.UU., y director del traba‐
jo. “Nuestros resultados sugieren que podrían acti‐
varse
durante
la
ELA.
Hemos
demostrado
que
las
neuronas motoras podrían ser susceptibles a la acti‐
vación de estos genes.”
Los investigadores muestran también que HERV‐K es
regulada por la proteína multifuncional TDP‐43, la
cual se sobreexpresa en los pacientes con esclerosis
lateral amiotrófica y forma agregados en el citoplas‐
ma de las células.
Los resultados del trabajo deberán ser replicados en
un mayor
número
de
pacientes,
además
de
compro
‐
bar si la los elementos de la familia HERV‐K se acti‐
van también en aquellos pacientes con formas gené‐
ticas de ELA. No obstante, aportan evidencias con‐
sistentes de que la activación de los elementos de la
familia HERV‐K contribuye a la neurodegeneración
selectiva observada en los pacientes con ELA esporá‐
dica.
En la actualidad, el equipo del Dr. Nath colabora con
el centro de ELA de la Universidad John Hopkins para
estudiar la posibilidad de utilizar tratamientos antire‐
trovirales para la controlar la activación de los miem‐
bros de la familia HERV‐K en pacientes con ELA:
Referencia: Li W, et al. Human endogenous retrovirus
‐K contributes to motor neuron disease. Sci Trans Med.
2015. Vol. 7, Issue 307, pp. 307ra153. Doi: 10.1126/
scitranslmed.aac8201
Fuente: http://www.ninds.nih.gov/
news_and_events/news_articles/
pressrelease_ALS_viral_genes_09302015.htm
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 20/36
Genética Médica News
20 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
El seguimiento de mutaciones en el ADN
tumoral circulante predice la recaída en el cáncer
de
mama
primario
Isaac Garcia‐Murillas
The Breakthrough Breast Cancer Research Centre, The
Institute of Cancer Research, Fulham Road, London,
SW3 6JB, UK.
El cáncer de mama es el tumor maligno más frecuen‐
te entre las mujeres de todo el mundo y la segunda
causa más común de muerte por cáncer en esta po‐
blación. Aproximadamente, el 95% de las mujeres
con cáncer de mama son diagnosticadas en los esta‐
díos iniciales, sin evidencia macroscópica de metás‐
tasis. En muchas mujeres, sin embargo, el cáncer de
mama ya ha metastatizado en el momento del diag‐
nóstico y son estas micrometástasis las que pueden,
con el tiempo, dar lugar a la manifestación de la en‐
fermedad metastática. La identificación de las pa‐
cientes
que
tienen
enfermedad
micrometastásica
residual, que no ha sido erradicada por terapias
neoadyuvantes, y posterior cirugía, permitiría el
desarrollo de ensayos clínicos con terapias adyuvan‐
tes para prevenir la recaída, centradas en aquellos
pacientes que tienen un mayor riesgo.
En este estudio, evaluamos si el análisis de ADN tu‐
moral circulante (ADNtc) en plasma se podría utilizar
para monitorizar la micrometástasis en el cáncer de
mama
primario.
El
ADNtc
puede
ser
detectado
en
plasma o suero de pacientes con cáncer avanzado,
donde se puede utilizar como una fuente de material
biológico no invasiva para elucidar las características
genéticas somáticas de estos tumores. Sin embargo,
hay pocos datos disponibles sobre si el análisis de
ADNtc sería aplicable al cáncer primario, debido en
parte a que la carga tumoral es muy baja en estos
pacientes.
Para este fin secuenciamos los tumores primarios de
55 mujeres con un panel desarrollado para detectar
Imagen por resonancia magnética de un pecho. Imagen: Dr. Steven Harmes. Baylor University Medical Center (National Institute of Cancer ).
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 21/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 21
revistageneticamedica.com
los
genes
que
se
encuentran
mutados
más
común‐
mente en el cáncer de mama. Una vez que detecta‐
mos mutaciones en estos tumores, desarrollamos
ensayos basados en la PCR digital (PCRd) para el se‐
guimiento de estas mutaciones en plasma. La PCRd
es una técnica de PCR (amplificación en cadena de la
polimerasa) de tercera generación que permite anali‐
zar en muestras clínicas la presencia de ADN proce‐
dente del tumor dentro de un exceso de ADN que no
contiene la mutación. Para conseguir esto, el ADN
que se
va
a analizar
es
subdividido
en
una
multitud
de submuestras, ya sea en micro‐pocillos en un chip
o en una emulsión, en las que se puede analizar de
forma individual la presencia de ADN procedente del
tumor. Una vez que las mutaciones identificadas en
el tumor primario han sido validadas con PCRd en
este ADN, analizamos el plasma de los pacientes con
esta técnica para detectar ADNtc en diferentes pun‐
tos a lo largo del estudio.
La detección
de
ADNtc
en
el
plasma,
tras
la
finaliza
‐
ción del tratamiento ‐aparentemente curativo ‐ ya
sea en un solo punto de tiempo tras la cirugía, o du‐
rante el seguimiento en múltiples puntos, pronostica
la recaída metastásica con exactitud [hazard ratio
25.1 (IC, 4.08 a 130.5; log‐rank p <0.0001) o 12.0 (IC,
3.36 a 43.07; log‐rank p <0.0001, respectivamente)],
en nuestro estudio prospectivo con 55 pacientes
diagnosticadas con cáncer de mama que recibieron
quimioterapia neoadyuvante. Sin embargo, la detec‐
ción de ADNtc en una muestra de plasma tomada al
mismo tiempo que la biopsia primaria, cuando el pa‐
ciente se presenta en la clínica, no ofrece valor pre‐
dictivo. Asimismo, demostramos que el seguimiento
de mutaciones en serie confiere mayor sensibilidad
para la predicción de la recaída, con un promedio en
tiempo de espera de aproximadamente 8 meses an‐
tes de
la
detección
de
una
recaída
clínica.
De las 15 pacientes con recaída analizadas en este
estudio, demostramos que la detección de ADNtc en
plasma predice la recaída de las 12 pacientes con en‐
fermedad micrometastásica sistémica. No obstante,
las tres recaídas que no podemos predecir ocurren en
pacientes con enfermedad micrometastásica a nivel
cerebral. Esto nos lleva a hipotetizar que la barrera
hematoencefálica no permite la salida del ADN del
tumor circulante
y por
lo
tanto,
no
es
posible
su
de
‐
tección.
Finalmente, demostramos que el análisis de los datos
obtenidos tras la secuenciación de nueva generación
del ADNtc podría definir los eventos genéticos que
dan lugar a la evolución de la enfermedad microme‐
tastásica, y que a través de la secuenciación de estas
micrometástasis, podemos predecir los eventos ge‐
néticos de la recaída metastásica subsiguiente con
más precisión
que
si
secuenciáramos
el
cáncer
prima
‐
rio.
Sugerimos, por lo tanto, que el seguimiento de las
mutaciones puede identificar a los pacientes con cán‐
cer de mama primario con alto riesgo de recaída. Es‐
to podría dirigir intervenciones terapéuticas adyu‐
vantes posteriores que podrían ser adaptadas a los
eventos genéticos presentes en la micrometástasis,
presentando un enfoque terapéutico que podría, en
parte,
emplearse
para
combatir
el
problema
de
la heterogeneidad genética intratumoral.
Referencia: Garcia‐Murillas I, et al. Mutation tracking
in circulating tumor DNA predicts relapse in early
breast cancer . Sci Transl Med. 2015 Aug 26;7
(302):302ra133. doi: 10.1126/scitranslmed.aab0021.
Célula tumoral migrando. Dr. Raowf Guirguis. National Cancer Institute.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 22/36
Genética Médica News
22 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
María Dolores Moltó: “La investigación en ataxia
de Friedreich
se
dirige
hacia
la
obtención
de
tratamientos efectivos”
Lucía Márquez Martínez, Amparo Tolosa
Genética Médica News
María Dolores Moltó Ruiz (Almería, 1961) es doctora
en Biología por la Universitat de València, profesora
titular del
Departamento
de
Genética
de
dicha
insti
‐
tución, donde dirige el grupo de investigación de Ge‐
nética Molecular Humana, e investigadora en
el CIBER de Salud Mental (CIBERSAM). Dentro de la
investigación, Moltó ha centrado su carrera profesio‐
nal en el campo de la ataxia de Friedreich y la esqui‐
zofrenia. Siempre en contacto con los pacientes,
Moltó subraya la importancia de mantener una finan‐
ciación segura y estable para poder centrarse en el
trabajo de
investigación.
Asimismo,
destaca
la
im
‐portancia de la colaboración y coordinación entre los
diferentes grupos que abordan una misma enferme‐
dad genética.
Aprovechamos su participación en el Certificado en
Principios de Genética Humana organizado por la
Universitat de València y ADEIT, y el reciente Día
Internacional de la Ataxia para hacerle algunas pre‐
guntas sobre su trayectoria y sus proyectos en el área
de la ataxia de Friedreich.
La ataxia de Friedreich es una enfermedad poco
conocida, ¿cuáles son sus principales característi ‐
cas?
La ataxia de Friedreich es una enfermedad neurode‐
generativa que afecta al sistema nervioso central y al
periférico. Un porcentaje importante de los pacien‐
tes tiene también problemas cardiacos, en concreto
desarrollan una miocardiopatía hipertrófica y en un
menor número
de
casos
presentan
diabetes
mellitus.
Esta enfermedad está causada por la deficiencia de
una proteína conocida como frataxina. Además, tie‐
ne un
patrón
de
herencia
autosómico
recesivo,
lo
que
significa que los afectados tienen las dos copias del
gen mutadas. La mutación más prevalente es una
expansión anómala de una repetición GAA situada
en el primer intrón del gen.
Han pasado casi 20 años desde que se descubrieron
las causas genéticas de la Ataxia de Friedreich, es‐
tudio en el que usted participó, ¿qué avances se han
producido desde entonces?
Desde que
en
1996
se
identificó
el
gen
responsable
de la ataxia de Friedreich, uno de los aspectos en los
que se ha trabajado más intensamente ha sido cono‐
ENTREVISTA
La doctora María Dolores Moltó en su laboratorio del Departamento de
Genética de la Universitat de València. Fotografía: Lucía Márquez, Medigene
Press S.L.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 23/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 23
revistageneticamedica.com
cer la función de dicho gen y cómo las mutaciones
afectan a la misma. Esto es esencial para compren‐
der el porqué de las alteraciones fisiopatológicas en
los pacientes y poder abordar estrategias terapéuti‐
cas que resulten realmente eficaces.
Los modelos desarrollados en organis‐
mos de experimentación han contribuido
de forma significativa a descifrar la fun‐
ción de
la
frataxina.
Los
primeros
datos
fueron proporcionados por la levadura:
mutantes de levadura deficientes en fra‐
taxina mostraban una gran acumulación
de hierro en el interior de la mitocondria.
Ello permitió proponer la primera hipóte‐
sis de que frataxina podría ser un posible
regulador de la cantidad de hierro mito‐
condrial.
Desde entonces
hasta
ahora,
se
ha
visto
que
frataxi
‐
na participa en diferentes procesos celulares y se han
ido proponiendo diferentes funciones para esta pro‐
teína, todas ellas relacionadas fundamentalmente
con la biología de la mitocondria. Sin embargo, a pe‐
sar de todos estos años de trabajo, el papel de frata‐
xina en la célula todavía no está del todo claro. En
cualquier caso, sabemos que su deficien‐
cia produce varias alteraciones bioquími‐
cas que afectan a la biogénesis de los
centros hierro‐azufre, y con ello a las pro‐
teínas que
requieren
de
tales
centros
pa
‐
ra su actividad como la aconitasa y las
proteínas pertenecientes a los complejos
de la cadena respiratoria. El déficit de
frataxina hace que las células sean muy
sensibles frente a la acción de agentes
oxidantes.
El avance en el conocimiento del papel
de frataxina ha permitido que se hayan
llevado
a
cabo
diferentes
ensayos
clínicos
utilizando
fármacos que actuasen contrarrestando los efectos
de la deficiencia de esta proteína. El estrés oxidativo
ha sido una de las dianas de actuación más importan‐
El equipo de investigación de María Dolores Moltó ha desarrollado varios modelos de Ataxia de Friedreich en Drosophila. En la imagen se muestra la cámara donde
se mantienen las líneas de moscas. Fotografía: Lucía Márquez, Medigene Press S.L..
Los modelos
desarrollados en
organismos de
experimentación
han contribuido de
forma signi ficativa
a descifrar la
función de la
frataxina.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 24/36
Genética Médica News
24 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
te, y se ha valorado la eficacia de varios compuestos
con efecto antioxidante, como son el coenzima Q, la
idebenona o la vitamina E. No obstante, no hay un
consenso suficientemente claro respecto a la eficacia
de tales compuestos en el trastorno neurológico de
los pacientes. Otra diana ha sido la acumulación de
hierro en la mitocondria, sobre la que se ha actuado
utilizando quelantes para este metal como la defe‐
roxamina
y
la
deferiprona.
Ambos
compuestos
se
han retirado de los ensayos clínicos debido a los re‐
sultados contradictorios obtenidos y por el efecto
que tienen sobre la enzima aconitasa, pues hacen
disminuir su actividad.
Otro avance en la ataxia de Friedriech ha sido cono‐
cer cómo afecta la mutación en la expresión del gen
que codifica para frataxina. La síntesis de frataxina
está seriamente comprometida en los pacientes, da‐
do que
las
expansiones
GAA
dificultan
la
transcrip
‐
ción del gen, obteniéndose unos niveles de proteína
entre un 5 y un 30% del nivel normal. Actualmente se
cree que la principal causa es la mayor compactación
de la cromatina en las regiones próximas a la expan‐
sión GAA, provocada por dicha expansión. Esto im‐
plica que el gen no puede expresarse al nivel que lo
hace en situaciones normales. Estos resultados han
dado paso a la utilización de compuestos, como los
inhibidores de las enzimas deacetilasas de histonas,
que modifican la conformación de la cromatina pro‐
piciando la
expresión
génica
y con
ello
el
aumento
de
los niveles de frataxina.
También participó en la identi ficación en Drosophila
del gen equivalente al humano y en la creación de
un modelo de la enfermedad en la mosca de la fru‐
ta. ¿Qué resultados ha proporcionado dicho mode‐
lo?
Como he comentado antes, los modelos de laborato‐
rio han sido muy importantes para poder conocer
qué hace frataxina en la célula. Al tratarse de una
proteína tan conservada evolutivamente, también
Fotografía: Lucía Márquez, Medigene Press S.L..
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 25/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 25
revistageneticamedica.com
está presente en Drosophila. En nuestro laboratorio,
identificamos el gen de la mosca que codifica para
frataxina y vimos que esta proteína, al igual que en
los humanos, se localiza en la mitocondria. A partir
de aquí,
varios
grupos
de
diferentes
laboratorios
han
utilizado a la mosca de la fruta para intentar reprodu‐
cir la situación que tienen los pacientes a nivel mole‐
cular ‐es decir una disminución importante de la can‐
tidad de frataxina presente en la célula‐, y con ello
observar, a diferentes niveles de estudio, qué les ocu‐
rre a las moscas.
Cada modelo desarrollado en Drosophila ha puesto
su granito de arena. Nosotros pudimos obtener una
situación muy
similar
a la
que
tienen
los pacientes de ataxia de Friedreich,
en cuanto a que las moscas presen‐
taron niveles de frataxina en torno al
30% de los niveles normales. Esta
reducción es compatible con un
desarrollo embrionario aparente‐
mente normal y los individuos pue‐
den llegar a fase adulta.
Nuestro
modelo
reproduce
algunos
de los parámetros clínicos que se
observan en los pacientes: capacida‐
des motoras reducidas, menor espe‐
ranza de vida y una gran sensibilidad
frente al estrés oxidativo. Vimos que
al igual que ocurre en ciertos tejidos
de los pacientes y en modelos ani‐
males de ratón y levadura, las mos‐
cas tenían mayor cantidad de hierro
en la
mitocondria
y que
la
actividad
de la enzima mitocondrial aconitasa estaba afectada,
comprometiendo muy seriamente la respiración mi‐
tocondrial en condiciones de estrés oxidativo.
¿Cuál cree que ha sido la contribución más impor ‐
tante de su modelo?
Quizás sea el haber identificado una nueva y poten‐
cial diana terapéutica en la ataxia de Friedreich. He‐
mos observado que al utilizar dos inhibidores de la
función
de
un
complejo
llamado
TORC1,
nuestras
moscas deficitarias en frataxina recuperan su capaci‐
dad de movimiento hasta los niveles normales y au‐
menta su supervivencia, aunque más ligeramente.
TORC1 es un complejo proteico en el que participa la
proteína TOR, una proteína clave que regula la ho‐
meostasis de la célula en su interacción con el am‐
biente.
Además, estos inhibidores protegen a las moscas del
estrés oxidativo generado por el déficit de frataxina y
también del provocado por agentes externos, acti‐
vando diferentes mecanismos moleculares. Estos
resultados ponen en el punto de mira una nueva ruta
bioquímica como guía para la búsqueda de moléculas
con efecto beneficioso para los pacientes.
¿Estamos más cerca de un tratamiento efectivo?
Si pensamos que cuando se identifi‐
có el gen no se tenía ninguna idea de
cuál podría ser su función y que aho‐
ra ya se está evaluando el efecto
terapéutico de un número importan‐
te de moléculas, mi respuesta es que
sí. Pero también es cierto, que a pe‐
sar de los años de investigación to‐
davía no se ha conseguido un trata‐
miento que
sea
realmente
eficaz.
No
es nada fácil el tratamiento de las
enfermedades genéticas, pero está
claro que hoy conocemos qué les
ocurre a las células sin frataxina y
por lo tanto, se está en disposición
de poder desarrollar estrategias que
sean realmente útiles para el trata‐
miento de esta enfermedad.
Actualmente,
hay
varias
moléculas
en fase de ensayo clínico que actúan mejorando la
función de las mitocondrias y reduciendo el estrés
oxidativo que se produce por la falta de frataxina.
También se están probando compuestos que aumen‐
tan la síntesis de frataxina o que inhiben su degrada‐
ción, de forma que la menor cantidad de frataxina
sintetizada en los pacientes dure más tiempo. Algu‐
nos de estos compuestos están en fases preclínicas,
pero hay otros que han alcanzado fases avanzadas
del ensayo
clínico.
Además, las diferentes estrategias de terapia génica
No es nada fácil el
tratamiento de las
enfermedades
genéticas, pero está
claro que hoy
conocemos qué les
ocurre a las células sin
frataxina y por lo tanto,
se está en disposición de
poder desarrollar
estrategias que sean
realmente útiles para el
tratamiento de esta
enfermedad.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 26/36
Genética Médica News
26 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
para el reemplazamiento de la proteína frataxina es‐
tán
siendo
muy
prometedoras.
En
este
campo
de
trabajo hay dos grupos españoles, el de Javier Díaz‐
Nido en el Centro de Biología Molecular Severo
Ochoa en Madrid, que trabaja en la generación de
vectores virales modificados, y el de Ernest Giralt del
Instituto de Investigación Biomédica en Barcelona,
centrado en el diseño de nanopartículas. Ambos gru‐
pos intentan obtener sistemas eficientes para la
transferencia del gen de la frataxina.
Por
otra
parte,
también
continúa
la
investigación
en
el descubrimiento de nuevos fármacos con posible
efecto terapéutico utilizando plataformas que permi‐
ten el ensayo de miles de compuestos químicos. Así,
tanto los modelos animales sencillos como los gene‐
rados en Drosophila pueden ser muy útiles en esta
búsqueda.
Recientemente su grupo de investigación ha partici ‐
pado en un proyecto internacional dentro del VII
Programa Marco de la Unión Europea. ¿Cómo ha
sido colaborar con otros grupos de investigación?
En colaboración con el grupo de Francesc Palau y
Pilar González‐Cabo del Instituto de Biomedicina de
Valencia (actualmente del Hospital Sant Joan de Déu
de Barcelona y del Centro de Investigación Príncipe
Felipe de Valencia, respectivamente) y del grupo de
Javier Arpa
del
Hospital
Universitario
La
Paz
de
Ma
‐
drid, hemos formado el nodo español del proyecto
EFACTS (European Friedreich’s Ataxia Consortium for
Translational Studies) financiado por la Unión Euro‐
pea.
Para nosotros este proyecto ha sido vital, porque nos
ha permitido tener estabilidad económica durante
casi 4 años y poder centrarnos en nuestro trabajo sin
la preocupación constante de obtener financiación.
Por otro
lado,
la
colaboración
con
grupos
europeos
líderes en ataxia de Friedreich, nos ha permitido co‐
nocer de primera mano los avances en las investiga‐
ciones y compartir información y recursos que han
beneficiado los proyectos de cada grupo.
Gracias a EFACTS hemos podido abordar un rastreo
genético de diferentes rutas bioquímicas potencial‐
mente implicadas en la patología de la ataxia de Frie‐
dreich. Los resultados nos han permitido identificar a
la
ruta
de
señalización
de
TORC1
como
un
modula‐
dor de los fenotipos de las moscas deficitarias de fra‐
taxina, como he comentado anteriormente.
EFACTS también nos ha permitido obtener un nuevo
modelo en Drosophila para la búsqueda de genes que
puedan ayudar a aumentar el nivel de expresión del
gen que codifica para frataxina. Este nuevo modelo
incorpora un número de repeticiones del triplete
GAA dentro del rango patológico y nuestro objetivo
es identificar genes cuya sobre‐activación o silencia‐
miento permita
modificar
el
grado
de
compactación
que sufre la cromatina por el efecto de estas repeti‐
ciones.
Fotografía: Lucía Márquez, Medigene Press S.L..
La colaboración con grupos europeos líde‐
res en ataxia de Friedreich, nos ha permiti ‐
do conocer de primera mano los avances
en las investigaciones y compartir infor ‐
mación y recursos que han bene ficiado los
proyectos de cada grupo
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 27/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 27
revistageneticamedica.com
La obtención de este modelo ha supuesto un reto
para nuestro equipo, ya que podría no haber funcio‐
nado, como ocurre algunas veces cuando se generan
nuevos modelos biológicos. No siempre funcionan
como los
investigadores
desearían
y hay
que
ir
modi
‐
ficando las estrategias para conseguirlo. Bueno, de
momento nos está funcionando y esperamos identi‐
ficar modificadores genéticos que permitan el au‐
mento de la expresión del gen para frataxina. Espera‐
mos que los resultados que se obtengan identifiquen
nuevas dianas terapéuticas para la ataxia de Frie‐
dreich, así como poder conocer cómo se produce el
proceso de compactación de la cromatina asociado a
las repeticiones GAA.
¿Hacia dónde se dirigen las investigaciones en la
enfermedad?
El objetivo es obtener tratamientos que sean efecti‐
vos, por supuesto. Yo creo que eso lo tenemos todos
los investigadores en mente, aunque hagamos una
investigación más básica, pero que es necesaria para
llegar a dicha meta. Hay aspectos menos estudiados
en la ataxia de Friedreich, como la homeostasis del
calcio
y
la
dinámica
mitocondrial,
los
procesos
infl
a‐
matorios y la posible participación de otros metales,
además del hierro, en los mecanismos patológicos de
esta enfermedad. Se están generando nuevos mode‐
los en ratón en los que la expresión del gen de frata‐
xina se inhiba y posteriormente se active en diferen‐
tes momentos del desarrollo de la enfermedad. Esto
permitirá estudiar si es posible revertir los diferentes
síntomas y en qué estadios de la enfermedad.
También se están llevando a cabo varios estudios
centrados en los tejidos más afectados en la ataxia
de Friedriech. Uno de ellos es el ganglio dorsal, el
primero en el que se detecta la neurodegeneración,
con especial atención en las neuronas propioceptivas
que son las más dañadas. Otro tejido afectado es el
cardiaco, cuya alteración es la causa más frecuente
de mortalidad, y cuyo estudio está avanzando con la
utilización de modelos en cardiomiocitos. Los mode‐
los de Drosophila nos van a proporcionar una infor‐
mación muy
valiosa
sobre
factores
genéticos
y far
‐
macológicos que puedan modificar la evolución de la
enfermedad.
¿Mantienen contacto con los pacientes?
Así es, mantenemos un contacto directo al menos
una vez al año. De hecho, cada el penúltimo fin de
semana de junio, la Federación Española de Ataxias
(FEDAES) organiza unas jornadas científicas y de
convivencia en la que los diferentes grupos españoles
que trabajamos en ataxia de Friedreich, les presenta‐
mos a los pacientes y sus familiares el avance en
nuestras investigaciones. Con el paso del tiempo he‐
mos hecho buenos amigos entre los pacientes, sus
familiares y los organizadores de estas Jornadas.
Mujeres como Isabel Campos y Pilar Martín hacen
posible que estas reuniones se celebren cada año,
pero su
esfuerzo
no
queda
aquí
porque
FEDAES
tam
‐
bién muestra su apoyo a los científicos españoles y
sus proyectos más allá de nuestras fronteras, en las
reuniones y conferencias de la Federación Europea
de ataxias hereditarias y de FARA (The Friedreich’s
Ataxia Research Alliance). De igual modo, a Juan Car‐
los Baiges, le tenemos que agradecer no sólo su pre‐
sencia en las reuniones internacionales de las Asocia‐
ciones de pacientes, sino también su excelente blog
que
muestra,
mes
a
mes,
prácticamente
todo
lo
que
se publica en este tema.
Además, guardo un recuerdo muy especial de la pri‐
mera jornada de FEDAES en las que participé y que
se celebró en un monasterio jesuita de un pequeño
pueblo de Valladolid, Villagarcía de Campos, un esce‐
nario donde se respiraba mucha tranquilidad. Allí
conocí a un científico, Isaac Amela, del que admiré su
entusiasmo en investigar la patología que él mismo
padecía, la ataxia de Friedreich y con el que he tenido
el placer de colaborar en un proyecto financiado por
la Fundació La Marató de TV3. Por último, he de reco‐
nocer que en esas Jornadas, los pacientes y sus fami‐
lias me enseñaron más a mí que yo a ellos, pues ellos
me dieron toda una lección de vida.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 28/36
Genética Médica News
24 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 33 | 2015
revistageneticamedica.com
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 29/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 29
revistageneticamedica.com
Noticias cortas
Las ocho grandes preguntas en investigación en
cáncer. El grupo Cellpress entrevista a ocho investi‐
gadores en cáncer para saber más sobre los avan‐
ces en la investigación en cáncer.
http://www.cell.com/crosstalk/eight‐big‐questions‐in
‐cancer‐research
Diferencias raciales en los perfiles mutacionales del
cáncer de
colon
recurrente.
Yoon HH, et al. Racial Di ff erences in BRAF/KRAS Mu‐
tation Rates and Survival in Stage III Colon Cancer Pa‐
tients. J Natl Cancer Inst. 2015 Jul 9;107(10). pii:
djv186. doi: 10.1093/jnci/djv186
La proteína SRSF1 puede promover el cáncer a tra‐
vés de su función como reguladora del procesado
alternativo
de
los
mensajeros
de
ARN.
Anczukow O, et al. SRSF1‐Regulated Alternative Spli ‐
cing in Breast Cancer. Molecular Cell . 2015. Oct 1. Doi:
10.1016/j.molcel.2015.09.005
Las células mamarias de apariencia sana pueden
contener alteraciones genéticas asociadas al au‐
mento de riesgo al cáncer de cáncer de mama.
Forsberg
LA,
et
al.
Signatures of post ‐zygotic structu‐ral genetic aberrations in the cells of histologically nor ‐
mal breast tissue that can predispose to sporadic
breast cancer . Genome Res. 2015 Oct;25(10):1521‐35.
doi: 10.1101/gr.187823.114.
Identificado un mecanismo genético responsable
de la buftalmia, enfermedad ocular congénita ca‐
racterizada por el aumento del volumen del ojo.
Christ A,
et
al.
LRP2
Acts as SHH Clearance Receptor
to Protect the Retinal Margin from Mitogenic Stimuli .
Dev Cell. 2015. Doi:10.1016/j.devcel.2015.09.001
Un estudio con gemelos sugiere la participación de
factores genéticos en la fibrosis hepática.
Loomba R, et al. Heritability of Hepatic Fibrosis andS‐
teatosis Based on a Prospective Twin Study . Gastroen‐
terology. 2015 Aug 20. pii: S0016‐5085(15)01179‐8.
doi: 10.1053/j.gastro.2015.08.011.
Identificación del origen tisular del ADN circulante
en plasma
a partir
de
perfiles
de
metilación.
Un
estudio detecta cáncer de hígado en pacientes,
anormalidades genéticas en la placenta y ADN de
donante en pacientes trasplantados a partir del
análisis de los perfiles de metilación del ADN circu‐
lante en plasma.
Sun K, et al. Plasma DNA tissue mapping by genome‐
wide methylation sequencing for noninvasive prenatal,
cancer, and transplantation assessments. Proc Natl
Acad Sci
U
S
A.
2015
Sep
21.
pii:
201508736.
Un estudio con más de 4.000 familias identifica
cuatro nuevos desórdenes del desarrollo autosómi‐
cos recesivos.
Akawi N, et al. Discovery of four recessive develop‐
mental disorders using probabilistic genotype and phe‐
notype matching among 4,125 families. Nat Genets.
2015. Doi: 10.1038/ng.3410
La ruta de señalización mediada por Sonic hed‐
gehog participa en el mantenimiento del tejido
pulmonar adulto y regula su reparación y regenera‐
ción.
Peng T, et al. Hedgehog actively maintains adult lung
quiescence and regulates repair and regeneration. Na‐
ture 2015. October. Doi: 10.1038/nature14984
Un nuevo modelo animal para la neuropatía óptica
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 30/36
Genética Médica News
30 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
hereditaria de Leber permite evaluar la efectividad
de la terapia génica para su tratamiento.
Yu H, et al. Consequences of zygote injection and
germline transfer of mutant human mitochondrial
DNA in mice. PNAS. Doi: 10.1073/pnas.1506129112
La secuenciación de exomas permite diagnosticar
una condición neurológica progresiva de avance
rápido y comenzar el tratamiento dirigido a la mis‐
ma.
Petrovski S, et al. Exome sequencing results in suc‐
cessful ribo fl avin treatment of a rapidly progressive neurological condition. Cold Spring Harb Mol Case
Stud. 2015. Doi: 10.1101/mcs.a000257
Análisis molecular del linfoma.
Kataoka K, et al. Integrated molecular analysis of
adult T cell leukemia/lymphoma. Nat Genet. 2015.
Doi: 10.1038/ng.3415
Estructura genómica de los tumores de mama fi‐
broepiteliales.
Tan J, et al. Genomic landscapes of breast fibroepithe‐
lial tumors. Nat Genet. 2015 Oct 5. doi: 10.1038/
ng.3409.
El microARN‐148a regula el receptor LDL y la ex‐
presión de
ABCA1
para
modular
los
niveles
de
lipo
‐
proteína en la circulación.
Goedeke L, et al. MicroRNA‐148a regulates LDL re‐
ceptor and ABCA1 expression to control circulating
lipoprotein levels. Nat Med. 2015 Oct 5. doi: 10.1038/
nm.3949.
Un estudio del CNIO describe por primera vez el
papel protector del complejo de proteínas
SMC5/6, el cual interviene en la supresión del cán‐
cer y del envejecimiento prematuro en un modelo
de ratón.
Jacome A, et al. NSMCE2 suppresses cancer and
aging in mice independently of its SUMO ligase activi ‐
ty. EMBO J. 2015. Doi: 10.15252/embj.201591829
Mutaciones en el regulador epigenético DNMT3A
reactivan un factor oncogénico causante de leuce‐
mia.
Ferreira HJ, et al. DNMT3A mutations mediate the
epigenetic reactivation of the leukemogenic factor
MEIS1 in acute myeloid leukemia. Oncogene. 2015
Oct 5. doi: 10.1038/onc.2015.359.
Mutaciones recurrentes en reguladores de la es‐
tructura de la cromatina y componentes de la ruta
JAK/STAT el síndrome Sezary, un tipo de leucemia
agresiva de muy baja frecuencia.
Kiel MJ, et al. Genomic analyses reveal recurrent mu‐
tations in epigenetic modi fiers and the JAK ‐STAT
pathway in Sézary syndrome. Nat Commun. 2015
Sep 29;6:8470. doi: 10.1038/ncomms9470.
TumorTracer: una herramienta bioinformática pa‐
ra detectar el origen tisular de un tumor a partir
del patrón de mutaciones del ADN en las células
de su metástasis.
Marquard AM, et al. TumorTracer: a method to identi ‐
fy the tissue of origin from the somatic mutations of a
tumor specimen. BMC Med Genomics. 2015 Oct
1;8:58.
doi:
10.1186/s12920‐
015‐
0130‐
0.
Un trabajo de la Universidad de Viena muestra
cómo la proteína tóxica progerina, responsable de
la progeria, enfermedad de envejecimiento pre‐
maturo, altera la proliferación celular y la produc‐
ción de proteínas de la matriz extracelular de la
célula, abriendo nuevas vías hacia el desarrollo de
terapias para la enfermedad.
Vidak S,
et
al.
Proliferation of progeria cells is enhan‐
ced by lamina‐associated polypeptide 2α (LAP2α )
through expression of extracellular matrix proteins.
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 31/36
Genética Médica News
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 31
revistageneticamedica.com
Genes Dev. 2015. Doi: 10.1101/gad.263939.115
Implementación de
la
genómica
en
oncología
clíni
‐ca a través de la experiencia de un paciente de leu‐
kemia linfoblástica aguda.
Wartman LD. A case of me: clinical cancer sequencing
and the future of precision medicine. Cold Spring Harb
Mol Case Stud. Doi: 10.1101/mcs.a000349
Una mutación que aumenta los niveles de un tipo
de esfingolípidos provoca neurodegeneración en
cerebro y retina.
Zhao L, et al. Elevation of 20‐carbon long chain bases
due to a mutation in serine palmitoyltransferase small
subunit b results in neurodegeneration. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2015 Oct 5. Doi: 10.1073/pnas.1516733112
Un estudio identifica una variante del gen IL1RAP,
implicado con la activación de la microglía, asocia‐
da a una
mayor
tasa
de
formación
de
placas
ami
‐
loides en pacientes con Alzhéimer o adultos en
riesgo a sufrir la enfermedad.
Ramanan VK, et al. GWAS of longitudinal amyloid
accumulation on 18F ‐ fl orbetapir PET in Alzheimer's
disease implicates microglial activation gene IL1RAP.
Brain. 2015 Oct;138(Pt 10):3076‐88. doi: 10.1093/
brain/awv231
Algunos antioxidantes comunes aumentan la tasa
de migración e invasión del melanoma y la metás‐
tasis, en un modelo de ratón.
Le Gal K, et al. Antioxidants can increase melanoma
metastasis in mice. Science Transl Med. 2015. Doi:
10.1126/scitranslmed.aad3740
Una clasificación para los cánceres causados por
mutaciones en
el
gen
KRAS.
Hunter JC, et al. Biochemical and Structural Analysis
of Common Cancer ‐ Associated KRAS Mutations. Mol
Cancer Res. 2015 Sep;13(9):1325‐35. doi:
10.1158/1541‐7786.MCR‐15‐0203.
La secuenciación de los receptores de los linfocitos
T facilita el diagnóstico e identifica el origen del
linfoma cutáneo de células T.
Kirsch IR, et al. TCR sequencing facilitates diagnosis
and identi fies mature T cells as the cell of origin in
CTCL. Science Transl Med. 2015. Doi: 10.1126/
scitranslmed.aaa9122
La duplicación de un único gen en una región del
cerebro reproduce en ratones, síntomas del autis‐
mo observados en humanos.
Aller MI, et al. Increased Dosage of High‐ A ffinity Kai ‐
nate Receptor Gene grik4 Alters Synaptic Transmission
and Reproduces Autism Spectrum Disorders Features.
J Neurosc. 2015. Doi: 10.1523/JNEUROSCI.2217‐
15.2015
Una revisión sobre la regulación epigenética del
envejecimiento.
Benayoun BA, et al. Epigenetic regulation of ageing:
linking environmental inputs to genomic stability . Nat
Rev Mol Cell Biol. 2015 Oct;16(10):593‐610. doi:
10.1038/nrm4048.
Los elefantes tienen una tasa de cáncer menor de
lo esperado, posiblemente debido a la existencia
de múltiples copias del gen TP53, que codifica para
una proteína supresora de tumores.
Abegglen LM, et al. Potential Mechanisms for Cancer
Resistance in Elephants and Comparative Cellular Res‐
ponse to DNA Damage in Humans. JAMA. 2015 Oct
8:1‐11. doi: 10.1001/jama.2015.13134.
Un modelo basado en el exon skipping o modifica‐
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 32/36
Genética Médica News
32 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
ción del procesado del ARN para la distrofia causa‐
da por mutaciones en el gamma‐sarcoglicano.
Gao QQ, et al. Reengineering a transmembrane pro‐
tein to treat muscular dystrophy using exon skipping. J
Clin Invest. 2015 Oct 12. pii: 82768. doi: 10.1172/
JCI82768.
Caracterización de las secuencias largas de ARNs
no codificante en los cánceres humanos.
Yan X, et al. Comprehensive Genomic Characterization
of Long Non‐coding RNAs across Human Cancers.
Cancer Cell.
2015.
Doi:
10.1016/j.ccell.2015.09.006
Cambios funcionales en el gen del interferon beta
intervienen en el desarrollo del Párkinson no fami‐
liar.
Ejlerskov P, et al. Lack of Neuronal IFN‐β‐IFNAR Cau‐
ses Lewy Body ‐ and Parkinson's Disease‐like Demen‐
tia. Cell. 2015 Oct 8;163(2):324‐39. doi: 10.1016/
j.cell.2015.08.069.
Cuatro tipos moleculares fundamentales en el cán‐
cer colorrectal.
Guinney J, et al. The consensus molecular subtypes of
colorectal cancer . Nat Med. 2015 Oct 12. doi: 10.1038/
nm.3967.
Reprogramación epigenética
en
el
cáncer
de
prós
‐
tata.
Pomerantz MM, et al. The androgen receptor cistrome
is extensively reprogrammed in human prostate tumo‐
rigenesis. Nat Genet. 2015 Oct 12. doi: 10.1038/
ng.3419.
Estructura genómica de la leucemia mielomonocí‐
tica juvenil.
Stieglitz E, et al. The genomic landscape of juvenile
myelomonocytic leukemia. Nat Genet. 2015 Oct 12.
doi: 10.1038/ng.3400.
Los
hallazgos
inesperados
en
las
pruebas
de
ADN
modifican el proceso de diagnóstico de enfermeda‐
des. En estos casos el ADN no es el diagnóstico. La
combinación de resultados genéticos y clínicos
perfilan diagnóstico, cuidado y seguimiento.
Murray MF. Your DNA is not your diagnosis: getting
diagnoses right following secondary genomic findings.
Genet Med. 2015. Doi: 10.1038/gim.2015.134
DNA.LAND proyecto
encaminado
a que
las
perso
‐
nas cuyos genomas han sido analizados por em‐
presas dirigidas al consumidor compartan sus da‐
tos para permitir su estudio.
Check Hayden E. Scientists hope to attract millions to
'DNA.LAND' . Nature. 2015. Doi: 10.1038/
nature.2015.18514
Mutaciones que
dirigen
la
leucemia
linfocítica
cró
‐
nica y su evolución a lo largo de la enfermedad y
recaídas.
Landau DA, et al. Mutations driving CLL and their evo‐
lution in progression and relapse. Nature. 2015. Doi:
10.1038/nature15395
GPR3, nueva proteína diana para el tratamiento
del Alzhéimer.
Huang Y, et al. Loss of GPR3 reduces the amyloid pla‐
que burden and improves memory in Alzheimer’s disea‐
se mouse models. Sci Transl Med. 2015. Doi: 10.1126/
scitranslmed.aab3492
El gen Coco (Dand5) implicado en el desarrollo de
un tipo de fotorreceptores de la retina
Zhou S, et al. Di ff erentiation of human embryonic
stem cells into cone photoreceptors through simulta‐
neous inhibition of BMP, TGF β and Wnt signaling. De‐
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 33/36
Genética Médica News
velopment. 2015 Oct 1;142(19):3294‐306. doi:
10.1242/dev.125385.
El gen Sox9 interviene en la reparación de daños
en las células del riñón.
Kumar S, et al. Sox9 Activation Highlights a Cellular
Pathway of Renal Repair in the Acutely Injured Mam‐
malian Kidney . Cell Rep. 2015 Aug 25;12(8):1325‐38.
doi: 10.1016/j.celrep.2015.07.034.
Mejoras en el diseño de linfocitos T programados
contra el
cáncer.
Zhao Z, et al. Structural Design of Engineered Costi ‐
mulation Determines Tumor Rejection Kinetics and
Persistence of CAR T Cells. Cancer Cell . 2015. Doi:
10.1016/j.ccell.2015.09.004
Cambios epigenéticos y genómicos definen la evo‐
lución de los tumores cerebrales.
Mazor T,
et
al.
DNA Methylation and Somatic Muta‐
tions Converge on the Cell Cycle and De fine Similar
Evolutionary Histories in Brain Tumors. Cancer Cell.
2015 Sep 14;28(3):307‐17. doi: 10.1016/
j.ccell.2015.07.012.
Un test de sangre para definir la terapia más ade‐
cuada para los pacientes con cáncer y seguir la evo‐
lución de un tumor para comprobar si el tratamien‐
to funciona.
Frenel JS, et al. Serial Next ‐Generation Sequencing of
Circulating Cell ‐Free DNA Evaluating Tumor Clone
Response To Molecularly Targeted Drug Administra‐
tion. Clin Cancer Res. 2015 Jun 17.
Investigadores del CNIO descubren los mecanis‐
mos moleculares que intervienen en la predisposi‐
ción al
cáncer
en
los
pacientes
con
anemia
Dia
‐
mond‐Blackfan.
Morgado‐Palacin L, et al. Partial loss of Rpl11 in adult
mice recapitulates Diamond ‐Blackfan anemia and pro‐
motes lymphomagenesis. Cell Reports. 2015.
Doi:10.1016/j.celrep.2015.09.038
El análisis a alta resolución de la estructura de la
telomerasa revela nuevas subunidades y funciones
de la misma.
Jiang J, et al. Structure of Tetrahymena telomerase
reveals previously unknown subunits, functions, and
interactions. Science. 2015. Doi: 10.1126/
science.aab4070
Evidencias moleculares de la transmisión sexual
del virus del Ébola y de su persistencia en semen
durante al menos 179 días tras la infección.
Mate SE, et al. Molecular Evidence of Sexual Trans‐
mission of Ebola Virus. N Engl J Med. 2015 Oct 14.
Doi: 10.1056/NEJMoa1509773
Un método
para
detectar
mutaciones
puntuales
en
el HIV.
Zhang L, et al. One‐Step Ligation on RNA Ampli fica‐
tion for the Detection of Point Mutations. J Mol Diagn.
2015 Nov;17(6):679‐88. doi: 10.1016/
j.jmoldx.2015.07.001.
Un estudio muestra que variantes genéticas del
gen LIN28B generan señales anormales que regu‐
lan otros oncogenes en neuroblastoma.
Schnepp RW, et al. A LIN28B‐RAN‐ AURKA Signaling
Network Promotes Neuroblastoma Tumorigenesis.
Cancer Cell. 2015. Doi: 10.1016/j.ccell.2015.09.012
Descubiertas dos mutaciones en el cerdo que los
convierten en buenos modelos para terapias médi‐
cas.
Waide EH,
et
al.
Not All SCID Pigs Are Created Equa‐
lly: Two Independent Mutations in the Artemis Gene
Cause SCID in Pigs. J Immunol. 2015 Oct 1;195(7):3171
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 33
revistageneticamedica.com
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 34/36
Genética Médica News
34 | Genética Médica News | Vol. 2 | Núm. 35 | 2015
revistageneticamedica.com
‐9. doi: 10.4049/jimmunol.1501132.
Hacia
la
implantación
en
clínica
de
una
terapia
gé‐
nica para la amaurosis congénita de Leber causada
por mutaciones en el gen RPE65.
Schimmer J y Breazzano S. Human Gene Therapy
Clinical Development. Hum Gene Therapy. 2015.
doi:10.1089/humc.2015.29001.sch
Reflexiones sobre el genoma humano y los dere‐
chos humanos del Comité Internacional de Bioéti‐
ca de
la
UNESCO
http://unesdoc.unesco.org/
images/0023/002332/233258e.pdf
La genómica a gravedad cero: dos experimentos
proporcionan evidencias de que sería posible se‐
cuenciar ADN en el espacio.
Cesare C.
Zero‐ gravity genomics passes first test. Na
‐
ture. 2015. Doi: 10.1038/nature.2015.18537
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 35/36
Máster en Genética Médica y Genómica
Fecha de
inicio:
Septiembre
2015
Organización: ADEIT‐Fundación Universitat Empre‐
sa, Departamento de Genética, Universitat de Valèn‐
cia.
Información: http://medicinagenomica.com/master‐
genetica‐medica‐genomica/
http://postgrado.adeit‐uv.es/es/cursos/salud‐7/
genetica‐medica‐genomica/
datos_generales.htm#.VZFZ2EZPJM4
Diploma en Genética Médica
Fechas de inicio: Octubre 2015 (modalidad presen‐
cial), Noviembre 2015 (modalidad online)
Organización: ADEIT‐Fundación Universitat Empre‐
sa, Departamento de Genética, Universitat de Valèn‐
cia
Información: https://medicinagenomica.com/
Diploma en Técnicas de Diagnóstico Genético
Fechas inicio:
Febrero
2016
Organización: ADEIT‐Fundación Universitat Empre‐
sa, Departamento de Genética, Universitat de Valèn‐
cia.
Información: https://medicinagenomica.com/
Diploma en Asesoramiento Genético
Fecha inicio: Enero 2016
Organización: ADEIT‐Fundación Universitat Empre‐
sa, Departamento de Genética, Universitat de Valèn‐
cia
Información: https://medicinagenomica.com/
Certificado en Principios de Genética Humana
Fechas de inicio: Octubre 2015 (modalidad online)
Organización: ADEIT‐Fundación Universitat Empre‐
sa, Departamento
de
Genética,
Universitat
de
Valèn
‐
cia
Información: https://medicinagenomica.com/
Cursos
Congresos
XV Congreso Sociedad Española de Oncología Mé‐
dica
Fecha: 28‐30 Octubre 2015
Organización: SEOM
Información: http://seom2015.org/
2015 | Núm. 35 | Vol. 2 | Genética Médica News | 35
revistageneticamedica.com
Genética Médica News
7/23/2019 Newsletter-genetica medica
http://slidepdf.com/reader/full/newsletter-genetica-medica 36/36