NF1; TANI ve ĠZLEM REHBERĠ

DR. ġAKĠR ALTUNBAġAK ÇUKUROVA TIP FAKÜLTESĠ

Ç. NÖROLOJĠ BĠLĠM DALI

NF1’de TANI 1) Klinik tanı

2) Moleküler tanı

• 1980’li yıllarda genetik incelemeler pahalıdır ve her merkezde yapılamamaktadır

• Bu nedenlerle klinik tanı kriterlerini belirleme gereği ortaya çıkmıştır

NEUROFIBROMATOSIS FĠKĠRBĠRLĠĞĠ (CONSENSUS) TOPLANTILARI

I. Toplantı: 1988, Amerika (NHI)

II. Toplantı: 2007 Ġngiltere (BirleĢik Krallık NF Derneği Öneri Komitesi)

1) Prepubertal hastalarda en büyük çapı 5 mm ve daha fazla, postpubertal hastalarda 15 mm ve daha fazla olan 6 veya daha fazla cafe au lait lekesi

2) İki veya daha fazla nörofibroma veya bir pleksiform nörofibroma.

KLĠNĠK TANI KRĠTERLERĠ (1988 Fikirbirliği Toplantısı) Tanı için aşağıdaki kriterlerin iki veya daha fazlası gereklidir:

3) Aksillar veya inguinal sahada çillenme 4) Ġriste iki veya daha fazla liĢ nodülü

5) Optik glioma 6) Sfenoid kemik displazisi, uzun kemik korteksinde incelme ± pseudoartroz 7) Birinci derece akrabalarda NF-1 tanısı

Uzun kemiklerde displazi ve psödoartroz

Diagnostik Bulgulara Ġlave Edilmesi Gereken Patognomonik Bulgular

I) Cilt Bulguları • Anaemic nevus

• Juvenile xanthogranuloma (%2, <2yaş)

• Mixed vascular hamartomas ve cherry angiomas

• Hypochromic maküller

• “Soft-touch” skin (gevşek cilt)

• Hyperpigmentation

II) Cilt DıĢı Bulgular • Koroidal hamartomalar

• Makrosefali ve hipertelorism

• Serebral MRG’de sinyal değişiklikleri

• Öğrenme güçlüğü, konuşma bozukluğu ve davranış anormallikleri

• Baş ağrısı

• Nöbetler

• Neoplasmlar

• Nadir mikrodelesyonlar ve NF1 gen bölgesindeki çerçeve içi 3 bç’lik mutasyonlara ilaveten genotip-fenotip ilişkisi güçlendiren yayınlar giderek artmakta:

-Kopma (deletion) ve budanma (truncating) mutasyonları ile daha ağır bir klinik olduğu

-Yanlış anlamlı (missense) ve çerçeve içi mutasyonlarda daha hafif bir klinik; bazı yanlış anlamlı mutasyonlarda CALM ve çillenme dışında bulgu olmadığı

-1806 nolu kodonda yanlış anlamlı mutasyon ile Noonan fenotipi geliştiği

-Çok sayıda yanlış anlamlı ve splicing mutasyonu ile spinal nörofibromatosis geliştiği

bildirilmektedir

Ayrıca: • Klinik tanı kriterleri ile tanı alamayan, ancak

genetik tanısı olan vakalar bildirilmektedir (Burkitt W et al, J Med Genet 2013; 50:606–13)

• Bu nedenlerle ve temel genetik mekanizmalar hala tam olarak bilinmediği için, klinik tanı kriterleri özgül olarak kabul görmemekte ve tanı için genetik incelemenin yapılıp yapılmaması konusu tartışılmaktadır

Bu bağlamda; klinik tanı kesin bile olsa genetik

tanı ile teyid edilmelidir denilmektedir (G. Tadini et al. Eur. J of Int. Med. 25; 2014: 506–510)

TAKĠP PRENSĠPLERĠ

Komplikasyonu Olmayan NF1’li Çocukların Yıllık Takibinde Yapılması Önerilen Değerlendirmeler 1. Ayrıntılı nörolojik muayene (1. ve 2. motor nöron

bulguları, serebellar bulgular, kranial sinir muayenesi, KİBA, kord basısı, periferik sinir muayenesi)

2. Nörobilişsel gelişim ve okul başarısı

3. Epilepsi sorgulaması

4. Yedi yaşına kadar vizüel semptomlar, görme keskinliği ve fundoskopi (OYG, glokom)

5. 3-4 yaĢında klinik tanı alamayan vakalarda moleküler tanıya baĢvurup OYG tespit ve takibi için geç kalınmamalıdır

5. Baş çevresi ölçümü (hızlı artış tömör veya hidrosefaliyi işaret edebilir)

6. Boy ölçümü (anormal puberte gelişimi)

7. Vücut ağırlığı ölçümü (anormal puberte gelişimi) 8. Puberte değerlendirmesi (hipofizer veya hipotalamik lezyona bağlı erken/geç puberte)

9. Kan basıncı ölçümü (renal arter stenozu/feokromasitoma kaynaklı hipertansiyon)

10. Kardiyovasküler değerlendirme (KKH, özellikle pulmoner stenoz)

11. Omurganın değerlendirilmesi (skolyoz±pleksiform nörofibroma)

12. Cilt değerlendirmesi (kütan, subkütan ve pleksiform nörofibrom için)

13. Özgül bir semptom veya bulgu varsa diğer sistem muayenesi

DĠĞER TAKĠP ÖNERĠLERĠ

• Çocuklarda semptom/bulgu olmadıkça, kesin tümör riski <%1 olduğu sürece beyin, vertebra, göğüs ve abdomen MRG/BT ve özgül biyokimyasal tarama önerilmemektedir

• 16-25 yaşlar arası komplikasyon gelişimi yönünden hassas bir dönemdir; hastalar bu dönemde olabilecek komplikasyonlar yönünden bilgilendirilmelidir

• Erişkin dönemde takip planını belirlemek için 16-20 yaşlar arası tüm vücut MRG yapılır

• Hastalığı hafif olan erişkinlerde yıllık KB ölçümü ve komplikasyonlar yönünden bilgilendirme gerekir

Çocukluk NF1 takibinde genetik analiz önerileri: 1) NIH kriterleri ile NF1 tanılı veya >6 CAL olan hastalar (<6 CAL olanlara SPRED1 analizi)

2) Bunlar negatif ise GNAS, MLH1, MSH2, MSH6, NF2, PMS2, PTPN11, SOS1 genlerin analizi 3) Juvenil xantogranuloma var ise NF1 ve AMML yönünden analiz Genetik analiz sonucu tümör geliĢim riskinin yüksek olduğu belirlenen hastalar onkoloji tarafından yakın takibe alınmalıdır

Komplikasyonlara Özgü Takip Önerileri

1) Pleksiform nörofibroma • Çevre dokuya infiltrasyon gösterir ve

damardan zengindir, alttaki yumşak doku ve kemikte hipertrofiye neden olur, adösanda hızlı büyüme gösterir

• RT kotraendike

• Malinite riskini artıran faktörler; RT, ailede kanser varlığı, optik glioma, gen delesyonu, çok sayıda subkütan nörofibroma, nörofibromatöz nöropati varlığı

Pleksiform nörofibromaya bağlı yumĢak doku hipertrofisi

• Pleksiform nörofibroma takibi esnasında;

-1 aydan uzun süren devamlı ağrı

-gece uyandıran ağrı

-yeni veya açıklanamayan bir nörolojik bulgu çıkması veya sfinkter kusuru

-hızlı büyümesi

-yumşak olan dokunun sertleşmesi

malinite (MPNST) işareti olabilir.

Bu hastalara MRG ve FDG-PET yapılır

MPNST olasılığını artıran durumlar:

• Tüm vücut MRG’de büyük internal nörofibrom varlığı

• Sert ağrılı subkütan nörofibromalar

• Daha önce RT almış olma

• SUZ12 dahil germline mikrodelesyon

• Daha önce önce biyopsi yapılmış bir nörofibromada hiperselüler ve atipik nükleer bölge olması

2) Optik Yol Glioması (OYG) Evre-1 pilositik astrositomadır. Sıklık: %15, genellikle asemptomatiktir; Bazı tümörler şunları yapabilir: -görme keskinliğinde azalma -görme alanı defekti -renk görmede bozulma -şaşılık -proptozis -pupil anormallikleri -optik diskte solukluk -hipotalamik anormallikler

Optik yol glioma ve proptozis

• Semptomatik OYG’u 7 yaş altı çocuklarda sıktır, daha büyük çocuklarda nadirdir

• Görme muayenesi küçük çocuklarda ve

MR’lerde zorluk arzeder; normalde 3 yaşından önce görme keskinliği, 5 yaşından önce renk görme, 8 yaşından önce görme alanı muayenesi yapılamaz

• 7 yaşından önce yıllık görme keskinliği muayenesi ve fundoskopi yapılmalıdır

• Renk görme ve görme alanı temel muayenesi çocuk uyum sağlayabilecek yaşa gelince yapılır

• Progresif görme bozulması veya proptozis olmadıkça, OYG’u için beyin MRG taraması endike değildir

• Diffüzyon tensor görüntüleme OYG’unu saptamada daha hassastır, gelecekte tarama protokolüne girebilir

• OCT: MRG’den daha hassas ancak anestezi gerekir

• OYG saptandıktan sonra:

-3-6 ayda bir oftalmolojik muayene, MRG ve OCT

-Tedavi kararı için Onkoloji takibi

3) Nörofibroma • Periferik sinir, spinal

kök ve medulla basısı oluşturabilir

• Özellikle servikal düzeyde kord basısı olabilir

• Genellikle radyolojik kord basısı olmasına rağmen bası kliniği olmaz

• Klinik olmadıkça cerrahi müdahale gerekmez

4) Ortopedik Sorunlar • Uzun kemik korteksinde incelme ve kemiklerde

eğilme, patolojik kırık±psödoartroz (özellikle tibiada), %2;

-hayatın ilk birkaç ayında olur -bu yaşta klinisyen muayenede şüphe duyarsa radyolojik olarak kanıtlamalıdır -tedavi: cerrahi

• Omurgada skolyoz; -en fazla alt servikal, yukarı torakal düzeyde -idyopatik veya distrofiktir -distrofik olanlar kifozla beraber olabilir -4-6 adet vertebrayı tutar

-vertebra gövdelerinde ve kostalarda distorsiyona, pulmoner fonksiyonlarda bozulmaya, uyku sorunlarına neden olur

-erken cerrahi ile vertebral füzyon gerekebilir

-distrofik olanlar idyopatik olandan daha önce başlar

-distrofik olanların altında pleksiform nörofibroma bulunabilir

• Ossifiye olmayan kemik kistleri; -tübüler uzun kemiklerin benign lezyonları -ağrı ve patolojik kırık nedeni olabilirler

-kemik sorunları mezenkimal doku defektine bağlıdır ve bu defekt nedeni ile kemiğin mineralizasyonu idame ettirilemez

-osteoporoz ihtimali daha fazladır

-cerrahi sırasında ve cihaz kullanmada konservatif olunmalıdır

5) Kardiyovasküler Sorunlar • Sol prekordiumda üfürüm duyulması halinde

EKO ve kardiyolojik değerlendirme

• Yılda bir kez kan basıncı ölçümü; normalde 140/90 altında, organ hasarı veya diyabeti olanlarda 130/85 altında olması istenir

• KB yüksek saptanırsa ayda 3 kez ölçümle HT tanısı teyid edilir

• HT olanlarda aort koartasyonu için üst ve alt ekstremite KB’ları ölçümü yapılır

• Renal arter stenozu sıklığı %2

• Tedavi: AHİ, perkütan transluminal angioplasti ve cerrahi

• Feokromasitoma sıklığı: %2; bunların da %12’i malign

• Semptomlar: Devamlı/paroksismal HT, palpitasyon, terleme, baş ağrısı, baş dönmesi

• 24 saatlik idrar-katekolamin ölçümü yüksek

• Duodenal carsinoid Feo. ile birlikte olabilir

• Tedavi: AHİ, beta ve alfa bloker ilaçlar, cerrahi

6) Gastrointestinal Sorunlar

-GĠ nörofibroma; abdominal gaz, ağrı, dispepsi, hemoraji ve konstipasyon yapabilir

-Duodenal carsinoid; yüzde kızarma ve telenjiektazi, diyare, sağ kalp lezyonları, bronkokonstrüksiyon yapar

İdrarda seratonin metaboliti olan 5-OH indol asetikasit yüksek düzeyi ile tanı teyid edilir

-GĠ stromal tümörler (GĠ mezenkimal bir tümör): hasta Gİ kanama ve anemi ile başvurur, prognozu iyidir

7) Psikolojik Sorunlar -anksiete, depresyon, intihar girişimi, sosyopatik davranış, psikoz için;

-Ç. Psikiatri konsültasyonu, antidepresan

gerekebilir

NF1 Ġle Ġlgili Disiplinler

1. Genetik 8. Plastik Cerrahi

2. Nöroloji 9. Gastroenteroloji

3. Onkoloji 10. Nefroloji

4. Dermatoloji 11. Pulmonöloji

5. Oftalmoloji 12. Endokrinoloji

6. Beyin Cerrahisi 13. Psikiatri

7. Kardioloji 14. Diş hekimliği

MULTĠDĠSĠPLĠNER YAKLAġIM ve TAKĠP

Yaşı küçük (<3 yaş), aile öyküsü olmayan çocuklarda klinik tanı mümkün olmayabilmektedir.

Sadece CAL’ları olan çocuklarda NF1 olma riskini değerlendirmek için geliştirilen algoritm (Ben-Shachar. J Am Acad Dermatol, 2017)

Risk grupları Risk (moleküler grup) % (%95 CI)

Risk (klinik grup) Risk (birleşik grup)

Düşük risk Yaş>29ay, <6 CAL Yaş>29 ay,atipik CAL Toplam Orta risk Yaş>74 ay, >6 CAL Yaş<29 ay, <6 CAL Yaş: 29-74, >6 CAL Toplam Yüksek risk Yaş<14 ay, >6 CAL Yaş:14-27 ay, >6 CAL Toplam

0 (0/30) 2.7 (1/37) 1.5 (1/67) 13.7 (10/73) 15.8 (6/38) 26.9 (18/67) 19.1 (34/178) 88.4 (84/95) 69.2 (45/65) 80.6 (129/60)

0 (0/20) 0 (0/28) 0 (0/48) 0 (0/4) 0 (0/4 33.3 (2/6) 14.3 (2/14) 78.9 (15/19) 80 (4/5) 79.2 (19/24)

0 (0/50) 1.5 (1/65) 0.9 (1/115) 13 (10/77) 14.3 (6/42) 27.4 (20/73) 18.8 (36/192) 86.8 (99/114) 70 (49/70) 80.4 (148/184)

Kaynaklar 1. Dunning-Davies BM, Parker APJ. Annual review of children with

neurofibromatosis type 1Arch Dis Child Educ Pract Ed 2016; 101: 102–111.

2. Gianluca Tadini, Donatella Milani, Francesca Menni, Lidia Pezzani, Caterina Sabatini, Susanna Esposito. Is it time to change the neurofibromatosis 1 diagnostic criteria? European Journal of Internal Medicine, 2014; 25: 506–510.

3. Ferner RE, Huson SM, Thomas N, et al. Guidelines for the diagnosis and management of indivuduals with neurofibromatosis 1. J Med Genet 2007; 44: 81-88.

4. Dunning-Davies BM, Parker APJ. Annual review of children with neurofibromatosis type 1. Arch Dis Educ Prac Ed, 2016; 101: 102-111.

5. Shofty B, Shlomi C, Ben-Shachar S. Advances in molecular diagnosis of neurofibromatosis type1. Semin Pediatr Neurol, 2015; 22: 234-239.

6. Blancard G, Lafforgue MP, François LL, et al. Systematic MRI in NF1 children under six years of age for diagnosis of optic pathway gliomas. J Eorepean Paediatr Neurol, 2016: 20: 275-281.

7. Korf B, et al. NF1: Pathogenesis, clinical feature and diagnosis. UpToDate, 2017.

8. Korf B et al. NF1: Management and prognosis. UpToDate, 2017.

9) Evans DGR et al. Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric NF1. Clin Cancer Res, 2017; 23(12): e46–e53.