İNFERTİLİTEDE AMPİRİK

TEDAVİLER

Dr. Tahsin TurunçBaşkent Üniversitesi

Adana Uygulama ve Araştırma MerkeziÜroloji Kliniği

19 Mayıs 2017, Samsun

• Semen kalitesinin iyileştirilmesi

• Klinik gebelik sağlanması

• Eve canlı bebek götürülmesiAmaç

• Spesifik tedaviler

• Ampirik tedavilerTedavi

İnfertilite Tedavisi

Etiyolojik Faktörler

Hipotalamik-Hipofizer-Gonadal Aks

Smith’s Urology

Ampirik Tedaviler

Nedeni tam olarak anlaşılamayan (idiyopatik) infertilitede ’spesifik olmayan’tedaviler

Sıklıkla spermatogenezde bozulmaya neden olabilecek diğer patolojilerin dışlanmasıyla tanı konulan ‘idiyopatik oligo-asteno-teratospermi’ tedavi edilir

Bu tedaviler için halen net bir fikir birliği yoktur

Amaç;

-FSH’nınspermatogenezaktivasyonu

-Dolaşımdaki ve intratestikülertestosteron miktarını artırmak

En az 3 ay tedavi (en az 1 spermatogenezsiklusu)

Tedaviye cevap yoksa YÜT

Ampirik Tedaviler

Ampirik Tedavi Verilme Oranları

ABD % 29

Kanada% 31

İngiltere % 40

Türkiye % 62

Ampirik Tedavide Verilen Ajanlar

• Pentoksifilin

• Vitamin E

• Klomifen Sitrat

• GnRH

• hCG

• rFSH

• hMG

• Tamoksifen

• Testolakton

• Anastrozole

• Letrozol

• Glutatyon

• L-karnitin

• Koenzim Q-10

• C vitamini

• E vitamini

• Çinko

• Magnezyum

• Folik asit

• Likopen

• Bromokriptin

• Growth Hormon

• Kallikrein

• Prednizolon

• L-arginin

• İndometazin

• Ketobrufen

• Tirkosin

• Klonidin

• Mast hücre blokörleri

• Selenyum

• Vitamin B12

• Karotenoidler

• NAC

• Omega 3

• Omega 6

• Fosfodiesteraz inh.

• Potasyum aminobenzoat

• T. undekanoat

• Kabergolin

• Bakır

• N-asetil sistein

• Pycnogenol

• Tribulus

• Biyotin

• Kalsiyum

• Demir

Ampirik Tedavide Verilen Ajanlar

• Pentoksifilin

• Vitamin E

• Klomifen Sitrat

• GnRH

• hCG

• rFSH

• hMG

• Tamoksifen

• Testolakton

• Anastrozole

• Letrozol

• Glutatyon

• L-karnitin

• Koenzim Q-10

• C vitamini

• E vitamini

• Çinko

• Magnezyum

• Folik asit

• Likopen

• Bromokriptin

• Growth Hormon

• Kallikrein

• Prednizolon

• L-arginin

• İndometazin

• Ketobrufen

• Tirkosin

• Klonidin

• Mast hücre blokörleri

• Selenyum

• Vitamin B12

• Karotenoidler

• NAC

• Omega 3

• Omega 6

• Fosfodiesteraz inh.

• Potasyum aminobenzoat

• T. undekanoat

• Kabergolin

• Bakır

• N-asetil sistein

• Pycnogenol

• Tribulus

• Biyotin

• Kalsiyum

• Demir

?

Ampirik Tedavide Verilen İlaçlar

Ampirik Tedavide Verilen İlaçlar

?

Proviron tb. 1*25 mg (orta-ileri yaşta androjen eksikliğinde)

Zinco-220 caps. 1*50mg (çinko emilim bozukluklarında)

Folic plus tb. 1*400 mcg (hamilelikte nöral tüp def. önlenmesinde)

Tetradox caps. 2*100 mg (enfeksiyon tedavisi)

Endol caps. 1*25 mg (nonsteroid antiinflamatuar)

Dostinex tb. 1*0.5 mg (hiperprolaktinemi)

Klomen tb.1*50 mg (infertilite)

Megamen tb. 1*1 (multivitamin)

Ampirik Tedavi Reçete Örneği(Adana/Türkiye)

Ampirik Tedaviler

***Kesinlikle bilinçsiz kullanılmamalı***

Ampirik Tedavide En Sık Kullanılan

Medikal Tedaviler

1. Gonadotropinler

• hCG,

• FSH,

• hMG

2.

Antiöstrojenler

• Klomifen sitrat,

• Tamoksifen

3.

Aromatazinhibitörleri

• Testolakton,

• Anastrozol,

• Letrozol

4.

Antioksidanlar

• Glutatyon,

• L-karnitin,

• Koenzim Q-10

• C vit,

• E vit,

• Selenyum,

• Çinko,

• Magnezyum,

• Folik asit,

• Likopen

1. Gonadotropinler

• FSH ve LH– Spermatogenez

– Testosteron üretimi

• hCG– plasental kökenli gonadotropin

– LH benzeri etkinlik

• hMG– FSH ile benzer gonadotropik etkilere sahip

• rFSH– Rekombinan FSH

Cochrane 2013

Co

ch

ran

e2

01

3

6 RKÇ, 456 subfertil hasta

Gebelik oranı ↑ (16% vs 7%)

Canlı doğum oranı ↑ (27% vs 0%)

Ampirik gonadotropin tedavisi yararlı , fakat;

- yapılan çalışma sayısı ↓, hasta sayısı ↓

- kanıtlar yetersiz

Gonadotropin Tedavisi

• İdiopatik erkek infertilitesinde başarılı bulunmamış – Hipogonadotropik hipogonadizmde yeri var

• Kontrollü çalışmalarda pulsatil GnRH tedavisinin idiopatik OAT tedavisinde yeri olmadığı görüşü hakim

• Oligospermi

• Hipergonadotropik

hipogonadizm

– kanıtlanmış etkinlik

yok

2. Anti-Östrojenler

• Östrojen

– GnRH, LH ve FSH’ın kuvvetli inhibitörü

• Etki: E₂’nin HH aks üzerindeki negatif

feed-back etkisini ortadan kaldırmak;

– Endojen gonadotropin sekresyonu ↑

– Spermatogenez ↑

Anti-Östrojenler

• Klomifen sitrat (25-50mg)– Non-steroid anti-östrojen

– Kompetetif olarak östrojen reseptörlerine bağlanır

• Tamoksifen (10-30 mg)– Klomifen benzeri etki

• FSH ve Testosteron– 4 haftalık tedavi sonrası kontrol edilmeli

• Yan etki: Jinekomasti, bulantı, başağrısı, akne

• Klomifen tedavisinde;– Tedavi öncesi FSH ↑– Tedavi sonrası artmayan FSH– Tedavi sonrası T/E2 ↓ hastalarda başarı şansı düşük

Clomiphene for the Treatment of Male InfertilityAmy E. Willets, Jason M. Corbo and Jamie N. Brown

Reproductive Sciences 2013 20: 739

• 9 RKÇ ; 6 çalışmada sperm sayısında anlamlı artış

• Sadece 1 çalışmada gebelik oranında anlamlı artış

• Sperm sayısı 10-20 milyon/cc ve serum FSH ve LH

normal ise tedavi daha başarılı

• Sperm sayısı 5mil/cc ↓ ise verilmemeli

• 11 RKÇ, 903 hasta

• Klomifen (50 mg), tamoksifen (20-30 mg), 3-6 ay

• Spontan gebelik oranı ↑

• Sperm sayı ve motilitesi ↑

• Gebelik elde edilemeyen olgularda;– daha az invaziv bir yardımcı üreme tekniği

Chua ME, Andrology, 2013

3. Aromataz İnhibitörleri

• Sitokrom P450 enzimi

• Testis, KC, Beyin vs.

• Aromataz inhibitörleri

• Testosteronun E2

dönüşümünü engeller

• İntratestiküler T ↑, serum

T ↑ , serum FSH ↑

• T/E₂= %10 ↓

hastalardaRaman JD , J Urol, 2002

T E₂Aromataz

T

Testolactone: 100-200

mg/günSteroidal Aromataz inh.

Anastrazole: 1mg/ günNon-steroidal Aromataz inh.

Letrozole: 2.5-5mg/ günNon-steroidal Aromataz inh.

YE: Osteoporoz (%11), Eklem rahatsızlıkları (%17)Hamada AJ, Expert Opin Pharmacother 2012

Aromataz inhibitörleri sperm parametrelerini düzeltir

Shoshany O, FertilSteril, 2017

Schlegel PN, Fertil Steril, 2012

Gregoriou O, Fertil Steril 2012

Saylam B, Fertil Steril 2011

Patry G, Fertil Steril, 2009

Raman JD, J Urol, 2002

Pavlovich CP,J Urol, 2001

Aromataz inhibitörleri sperm parametreleri üzerine etkisizdir

Helo S, J Sex Med, 2015

Inkster S, J Endocrin Metab, 1995

Clark RV, J Androl 1989

Aromataz İnhibitörleri

AUA anketi: İdiopatik erkek infertilitesinde klomifen ile birlikte en sık kullanılan ajanlar

Ko EY, J Urol, 2012

Serbest Oksijen Radikalleri

-Sperm membranında lipid

peroksidasyonu

-Sperm DNA hasarı

SOR Kaynakları-İmmatür spermatozoa-Lökositler

SOR, fizyolojik koşullarda sperm kapasitasyonu ve akrozom reaksiyonu için gerekli

Agarwal, Human Fertility, 2010

***İnfertil erkeklerin %40’ında serbest oksijen radikalleri var***

4. Antioksidanlar (Nonenzimatik)

C vit. / E vit

L-karnitin

Koenzim Q10 Selenyum

Magnezyum

ÇinkoNAC(glutatyon

prekürsörü)

Karotenoidlerastaxanthin,lycopene

Folik asit / Omega 3

Cochrane 2014

Co

ch

ran

e2

01

4

48 RKÇ, 4179 subfertil hasta

Canlı doğum oranları ↑ (OR 4.21)

Klinik gebelik oranı ↑ (OR 3.43)

Antioksidan kullanımından 3,6 ve 9 ay sonra

sperm sayısı ↑

sperm hareketi ↑

Cochrane 2014

• Sadece 4 küçük RKÇ’da gebelik oranları ve

eve canlı bebek götürme oranları artıyor

• Çalışmalar yüksek kalitede değil

• Geniş sayılı, iyi dizayn edilmiş, randomize-

plasebo kontrollü çalışmalara ihtiyaç var

Yazarların vardığı sonuç

• İnfertil hastaların %30-80’inde oksidatif stres ve semende total

antioksidan kapasitede azalma

• Sperm sayısında ↑: koenzimQ10 , vitamin E

• Sperm motilite ve morfolojisinde ↑: karnitin

• DNA hasarı ↓: vitamin E + vitamin C

• Antioksidan ajanlar (özellikle vitamin E, vitamin C, koenzimQ10

kombinasyonu) semen parametrelerinde düzelme yapabilir

Int J Reprod BioMed, 2016

Nutrasötik Kombinasyon Tedavileri

Ko EY, Urol Clin N Am, 2014

• Vitamin, mineral, bitkisel drog,

amino asit, enzimler, organ

dokuları ve salgı bezlerinden

oluşan maddeler

• Çoğu antioksidan etkiye sahip

• Bitkiler ve ilaçlar arasında bir

köprü

• Sperm fonksiyonu ↑

• Gebelik ↑

• Erektil fonksiyon ↑

Nutrasötik Kombinasyon Tedavileri

L-karnitin fumarat 1 g (+) Asetil-L-karnitin 5 g (+) Fruktoz 1 g (+) Sitrik asit 50 mg (+) Selenyum 50 mcg(+) Koenzim Q10 20 mg (+) Vitamin C 90 mg (+) Çinko10 mg (+) Folik asit 200 mcg (+) Vitamin B12 1.5 mcg

L-karnitin tartrat 300 mg (+) L-arjinin 125 mg (+) Koenzim Q10 7,5 mg (+)

Vitamin C 60 mg (+) Vitamin E 36 mg (+)

Folik asit 400 ug (+) Çinko 20 mg (+)

Selenyum 30 ug

L-karnitin 200 mg (+) Selenyum 100 mcg (+) KoenzimQ10 20 mg (+) Vitamin C 75 mg (+) Çinko 20 mg (+)

Folik asit 250 mcg (+) L-arjinin 400 mg (+) Epimedium200 mg (+) Tribulus 125 mg (+) Üzüm çekirdeği özü 50

mg(+) Keçiboynuzu özü 50 mg (+) Maca 100 mg

L-karnitin 40 mg (+) Fruktoz 104 mg (+) Selenyum 20 mcg (+) Vitamin C 30 mg (+) Çinko 20 mg (+) Folik asit 100 mcg (+) Vitamin B12 0.5 mcg (+) L-arjinin 50 mg (+)

Vitamin E 5 mg (+) Vitamin B6 1 mg (+) PygeumAfricanum 100 mg

L-karnitin 168 mg (+) Selenyum 20 mcg (+) Koenzim Q10

30 mg (+) Vitamin C 67 mg (+) Çinko 13 mg (+) Folik asit 267 mcg (+) L-arjinin 138 mg (+) Vitamin E 42 mg (+) N-asetil 26 mg (+) ß-karoten 1 mg (+) Vitamin D 3.3 mcg

(+) Çam kabuğu ekstresi 33mg

L-Karnitin 500 mg (+) Vitamin C 200 mg (+) Folik asit 600 mcg (+) Vitamin E 120 mg (+) Vitamin A 1000 mcg(+) Vitamin D 10 mcg (+) Vitamin B6 2 mg (+) Çinko 15

mg 150 (+) Magnezyum 60 mg (+) Selenyum 60 mcg (+) L-arjinin 500 mg (+) N-Asetil 80 mg (+) Koenzim Q10 20

mg (+) ß-karoten 3 mg (+) Vitamin B12 6 mcg

Çalışmalar;

– az hasta sayısı,

– kısa takip süresi,

– randomizeedilmemeleri,

– çift kör çalışma olmaması,

– ilaçların doz standardizasyonunun olmaması nedeniyle yeterli güçte değildir

Urol Clin N Am, 2014

Omega-3

bazı antioksidanlar (vitamin E, vitamin

C, β-karoten, selenyum, çinko, kriptoksantin ve

likopen)

bazı vitaminler (vitamin D ve folat)

doymamış yağ asitleri

balık

kabuklu ve kabuksuz deniz

ürünleri

kümes hayvanları

tahıllar

meyve ve sebzeler

az yağlı ve yağsız süt

işlenmiş etten zengin diyet

soya gıdalarıpatates

tam yağlı süt peynir

kahve

alkol

şeker ile tatlandırılmış

içecekler

tatlılar

fazla alkol alımı kafein

kırmızı et

işlenmiş et

Semen kalitesini

arttıran

parametreler

Semen kalitesini

arttıran besinler

Semen kalitesine

zarar veren

besinler

Gebelik ve

fertilizasyon

oranını olumsuz

etkileyen

parametreler

35

Makale,

13.125

katılımcı

Hum Reprod Update, Basımda, 2017

Testosteron Replasman Tedavisi

• Erkek infertilitesinin tedavisinde daha önce denenmiş, başarılı bulunmamış

• Eksojen T HHG Aks supresyonu

– FSH ↓

– LH ↓

– İntratestiküler T ↓

– Spermatogenez ↓

– Azospermi (%40)

• İnfertilite tedavisinde kontrendike (EAU-Kanıt

düzeyi A)

DİKKAT!!! Ürologların %25-30’u, Andrologların %7-10’u infertilite

tedavisinde Testosteron veriyor

Erkek infertilitesinde medikal tedavi sadece hipogonadotropik hipogonadizm olgularında (hCG/hMG/rFSH) etkilidir

Erkek infertilitesinde ampirik tedavilerin faydalı olduğu ile ilgili az sayıda bilimsel kanıt vardır

İdiyopatik erkek infertilitesinde androjenler, bromokriptin, alfa-blokörler, sistemik kortikosteroidlerve magnezyum takviyeleri etkisizdir

Öneri derecesi: A

İdiyopatik erkek infertilitesinde klomifen sitrat ve tamoksifenin son metaanalizlerde sperm kalitesi ve spontan doğum oranlarında bazı iyileşmeler yaptığı görülmüştür

İdiyopatik erkek infertilitesinde gonadotropinlerin(HMG/rFSH) gebelik oranı ve canlı doğum oranlarını arttırdıkları ile ilgili çalışmalar olmakla birlikte yapılan çalışmalar istenilen kalitede değildir

İdiyopatik erkek infertilitesinde oral antioksidanların Cochrane analizinde sperm parametrelerinde ve canlı doğum oranlarında anlamlı artışlara yol açtıkları gösterilmiştir

İdiyopatik erkek infertilitesinde antioksidanların doğal konsepsiyon ile ilgili rollerinin anlaşılması için daha ileri araştırmalara ihtiyaç vardır

Hastaların herhangi bir alt grubunda bile gonadotropinler, anti-östrojenler ve antioksidanlarla tedavi ile ilgili net bir öneride bulunulmayabilir

Öneri derecesi: B

Son 10 yıl, 64 makale

Urology, 2015

• Gonadotropinler sperm parametrelerini iyileştiriyor ama gebelik

oranlarında anlamlı artış yok

• Antiöstrojenler gebelik oranlarını arttırıyor (canlı doğum oranı?)

• Aromataz inhibitörleri sperm parametrelerinde iyileşme yapıyor ama

gebelik oranlarına etkileri ile ilgili yeterli veri yok

• Antioksidanlar hem gebelik oranlarını hem de canlı doğum oranlarını

anlamlı derecede arttırıyor ama datalar sınırlı sayıda

Sabrınız için teşekkür ederim