BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ

CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

------------------

NGÔ HẠNH THƢƠNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH

HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT INDENOISOQUINOLIN

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

Mã số: 9.44.01.14

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Hà Nội - 2018

Công trình đƣợc hoàn thành tại Viện Hóa học- Viện Hàn lâm

Khoa học và Công nghệ Việt nam

Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến

Phản biện 1:

Phản biện 2:

Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án tiến sĩ, tại

Học viện Khoa học và Công nghệ - Viện Hàn lâm Khoa học và Công

nghệ Việt Nam. Số 18 - Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội.

Vào hồi ... giờ …..ngày ... tháng ... năm 201....

Có thể tìm hiểu luận án tại:

1

A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

1. Tính cấp thiếp, ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài luận án

Các indenoisoquinolin có một số ưu điểm hơn các camptothecin. Thứ

nhất, vị trí phân cắt DNA của NSC314622 (4) là khác so với camptothecin

(1), do đó có thể cho phổ kháng ung thư khác nhau. Thứ hai, các phức hợp

phân tách Top1-DNA-thuốc của indenoisoquinolin ổn định hơn. Thứ ba,

các indenoisoquinolin có tính ổn định về mặt hóa học. Thứ tư, các

indenoisoquinolin ít bị ảnh hưởng bởi các đột biến kháng thuốc Top1 của

R364H và N722S. Hai indenoisoquinolin chất độc Top1: indotecan (5),

indimitecan (6) đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I để điều trị bệnh

ung thư và đang được bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II.

Hình 1

Ngoài ra hướng nghiên cứu các hợp chất lai đang thu hút được nhiều

sự quan tâm của các nhà nghiên cứu, các nghiên cứu gần đây cho thấy các

hợp chất lai hóa có thể làm tăng hoạt tính và trong một số trường hợp có

thể tránh được sự kháng thuốc so với thuốc một thành phần.

Do đó, nghiên cứu tổng hợp các dẫn chất mới và thử hoạt tính gây

độc tế bào nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính chống ung thư theo cơ chế

gây độc Topoisomerase 1 là rất có ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Vì vậy

chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và xác định hoạt tính sinh

học một số dẫn xuất indenoisoquinolin”.

2. Nhiệm vụ của luận án

1. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa

trên sự thay đổi các nhóm thể ở vòng B bằng cách thay đổi các mạch

nhánh ở nguyên tử nitơ và gắn các hợp chất lai có cầu nối triazol.

2. Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin dựa

trên sự thay đổi các nhóm thế ở vòng D với các nhóm thế metoxi hoặc

metylendioxi. Đồng thời thay đổi các nhóm thế trên vòng B thông qua cầu

nối triazol bằng phản ứng click.

3. Xác định hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được

2

3. Những đóng góp của luận án

1. Đã tổng hợp thành công 41 hợp chất indenoisoquinolin mới

2. Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 45 hợp chất

indenoisoquinolin trên 2 dòng tế bào ung thư biểu mô (Kb) và ung

thư gan (Hep-G2), trong đó có 26 hợp chất có khả năng gây độc tế

bào ung thư khảo sát, có 12 hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế

bào ung thư mạnh với giá trị IC50 < 10 µM.

3. Trong 45 hợp chất, có 4 hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50

tương đương chất chuẩn đối chứng Ellipticine: 142a, 142m, 142n,

149

4. Trong 45 hợp chất, có 4 hợp chất indenoisoquinolin có giá trị IC50

cao hơn chất chuẩn đối chứng Ellipticine: 142l, 145, 148b, 148d.

5. Trong 45 hợp chất có 6 hợp chất với nhóm thế metylendioxi và

metoxi thay đổi trên vòng D có hoạt tính khá cao: 162d, 162e, 163b,

163d, 164c, 164d.

4. Bố cục của luận án

Luận án có 111 trang bao gồm:

Mở đầu: 2 trang

Mục tiêu : 1 trang

Chương 1: Tổng quan 25 trang

Chương 2: Thực nghiệm 34 trang

Chương 3: Kết quả và thảo luận 48 trang

Kết luận: 1 trang

Phần tài liệu tham khảo có 126 tài liệu về lĩnh vực liên quan của luận

án, được cập nhật đến năm 2017

Phần phụ lục gồm 40 trang gồm các loại phổ của các chất tổng hợp

được

5. Phương pháp nghiên cứu

Các chất được tổng hợp theo các phương pháp tổng hợp hữu cơ hiện

đại đã biết, có cải tiến và vận dụng thích hợp vào các trường hợp cụ thể.

Sản phẩm phản ứng được làm sạch bằng phương pháp sắc kí cột và kết

tinh lại. Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng các phương pháp phổ

hiện đại như: IR, HRMS, 1H-NMR,

13C-NMR. Hoạt tính sinh học được

3

thăm dò theo phương pháp của Mossman trên hai dòng tế bào ung thư KB,

Hep-G2.

B. NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN

Chương 1. TỔNG QUAN

Phần tổng quan của luận án trình bày các nội dung sau:

- Các phương pháp tổng hợp indenoisoquinolin

- Hoạt tính chống ung thư của các hợp chất indenoisoquinolin

Chương 2. THỰC NGHIỆM

Thực nghiệm gồm 32 trang, trình bày chi tiết về các phương pháp

nghiên cứu, quy trình tổng hợp, tinh chế, các tính chất vật lý của các sản

phẩm nhận được như: điểm chảy, hình thái, màu sắc, hiệu suất phản ứng

và dữ liệu chi tiết các phổ IR, HRMS, 1H-NMR,

13C-NMR.

Đi từ hợp chất 142 chúng tôi tiến hành tổng hợp được 14 dẫn xuất

mới của indenoisoquinolin 142a-n, sau đó từ hợp chất 142a,e chúng tôi

tổng hợp được 2 dẫn xuất 143a,b.

Đi từ lacton 50, chúng tôi tổng hợp được 6 dẫn xuất lai

indenoisoquinolin-AZT và 1 hợp chất lai với IM5

Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp được 3 khung mới

indenoisoquinolin 153, 154, 155. Từ 3 hợp chất này tổng hợp được 15 dẫn

xuất lai indenoisoquinolin-triazol.

4

Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1. Tổng hợp các indenoisoquinolin với nhóm thế khác nhau ở vòng B

Indenoisoquinolin được biết đến như một lớp chất có khả năng gây

độc tế bào theo cơ chế gây độc topoisomerase I (top 1). So với

camptothecin, indenoisoquinolin có nhiều ưu điểm hơn như: vị trí phân cắt

DNA của indenoisoquinolin 4 khác so với camptothecin (1) do đó có thể

cho phổ kháng ung thư khác nhau, các phức hợp phân tách Top1-DNA-

thuốc của indenoisoquinolin ổn định hơn, các indenoisoquinolin có tính ổn

định về mặt hóa học và ít bị ảnh hưởng bởi các đột biến kháng thuốc Top1.

Những ưu điểm này đã thúc đẩy nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất mới của

indenoisoquinolin.

Ngoài ra, trong nghiên cứu trước đây của GS. Nguyễn Văn Tuyến và

cộng sự chỉ ra rằng, các dẫn xuất indenoisoquinolin có chứa mạch nhánh

propan-2-ol gắn trên nguyên tử N của vòng B kết hợp với các đơn vị

pyrolidinyl, piperazin và piperidin có hoạt tính gây độc tế bào cao đối với

hai dòng tế bào KB và HepG2. Thêm vào đó, vòng 1,2,3-triazol được biết

đến như là một phần của tác nhân hoạt tính sinh học. Bên cạnh đó, các dẫn

xuất có cầu nối triazol được tổng hợp dễ dàng nhờ phản ứng click. Do đó

việc lai ghép giữa 1,2,3-triazol với các dược phẩm khác trở thành một

trong những nghiên cứu lý thú để phát triển thuốc mới.

Từ những lý do trên, đã dẫn đến giả thuyết cho rằng việc đưa vòng

triazol vào mạch nhánh chứa ba cacbon trên nguyên tử N trên vòng B của

indenoisoquinolin, đặc biệt là indenoisoquinolin-propan-2-ol có thể tạo ra

các hợp chất có hoạt tính sinh học đầy hứa hẹn.

Sơ đồ 3. 1

5

Phản ứng giữa nhóm azit và ankin được Artu Michael tìm ra cách

đây một thế kỷ, sau đó được Huisgen nghiên cứu một cách hệ thống của

phản ứng này để tổng hợp các hợp chất imiazol.

Sơ đồ 3. 2

Dựa trên ý tưởng về phản ứng click chúng tôi tiến hành tổng hợp các

dẫn xuất mới của indenoisoquinolin nhờ việc gắn thêm các nhóm thế có

chứa ankin để tham gia phản ứng click với các azit. Đồng thời, chúng tôi

cũng tiến hành tổng các dẫn xuất indenoisoquinolin mới thông qua cầu nối

triazol với imatinib, chất ức chế tyrosin kinas được sử dụng trong điều trị

ung thư, đặc biệt là bệnh bạch cầu mãn tính.

Sơ đồ 3. 3

3.2. Kết quả tổng hợp dẫn xuất lai triazol-indenoisoquinolin 142a-n

Các imidazol là các hợp chất dị vòng có cấu trúc rất lý thú có hoạt tính

sinh học quý, một số hợp chất imidazol đã được sử dụng trong dược phẩm

như kháng khuẩn 5-nitroimidazol, muconazol chống nấm, thuốc an thần

midazolam.

6

Sơ đồ 3. 4

Để tiếp nối các nghiên cứu trước đây của GS. Nguyễn Văn Tuyến và

cộng sự, nhằm tìm kiếm các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin có hoạt

tính chống ung thư lý thú, chúng tôi đã sử dụng nguyên liệu đầu là hợp

chất 142 để tổng hợp các dẫn xuất 142a-n bằng phản ứng Click thu được

sản phẩm 142a-n, hiệu suất phản ứng đạt 60-80%.

Hợp chất 142a là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 240 oC.

IR (KBr) cm-1

: 3420, 3226, 2872, 1660, 1601, 1580, 1502, 1340,

1415, 1306, 1264, 1056, 971, 838, 756. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):

8,56 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,2 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,99 (1H, s); 7,79-7,82

(1H, m); 7,50-7,73 (2H, m); 7,41-7,44 (3H, m); 5,75 (1H, bs, OH); 5,25

(1H, bs, OH); 4,59-4,69 (3H, m); 4,55 (2H, s), 4,40-4,44 (2H, m). 13

C-

NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 190,1; 162,8; 157,4; 147,7; 137,1; 134,3;

134,0; 133,4; 131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 124,7; 124,1; 122,8; 122,5;

122,2; 107,1; 67,0; 55,0; 53,0; 47,9. HRMS tính toán: C22H19N4O4:

403,1401 [M+H]+; tìm thấy: 403,1402.

Tương tự, cấu trúc của các hợp chất 142b-n cũng được chứng minh

bằng phổ IR, 1H-NMR,

13C-NMR và phổ HRMS. Như vậy, chúng tôi đã

7

tổng hợp được 14 dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với các nhóm thế ở

vòng B thông qua cầu nối triazol. Các chất này chất này sẽ tiếp tục được

thử hoạt tính chống ung thư.

3.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai 143a,b

Để mở rộng nghiên cứu, chúng tôi tiến hành este hóa nhóm hydroxi

của hợp chất 142a, 142e bằng cách xử lý với anhiđrit axetic để có được

este 143a, 143b tương ứng.

Hiệu suất phản ứng tương ứng đạt 75% và 77%. Cấu trúc của sản

phẩm được chứng minh bằng phổ IR, 1H-NMR,

13C-NMR, HRMS.

Sơ đồ 3. 5. Tổng hợp các este-indenoisoquinolin

Hợp chất 143a là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 264-265 oC.

IR (KBr) cm-1

: 3056, 2924, 2853, 1735, 1663, 1502, 1425, 1375,

1223, 1032, 799, 756, 700. 1

H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,55 (1H, d,

J = 8,0 Hz); 8,24 (1H, s); 8,20 (1H, d, J = 4,0 Hz); 7,80-7,83 (1H, td, J =

8,0, 1,0 Hz); 7,51-7,56 (2H, m); 7,43-7,50 (3H, m); 5,59-5,64 (1H, m);

5,15 (2H, s); 4,92-5,00 (2H, m); 4,82-4,86 (1H, dd, J =15,0, 3,0 Hz); 4,66-

4,71 (1H, dd, J = 15,0, 4,0 Hz); 2,02 (3H, s); 1,53 (3H, s). 13

C-NMR

(DMSO-d6; 125 MHz):190,0; 170,1; 169,1; 162,6; 156,4; 142,1; 136,6;

134,2; 134,0; 133,3; 131,7; 131,2; 128,0; 127,3; 126,1; 123,9; 122,6;

122,5; 122,5; 107,3; 69,1; 57,0; 49,9; 45,1; 20,5; 19,9. HRMS tính toán:

C26H23N4O6: 487,1612 [M+H]+; tìm thấy: 487,1615.

Tương tự cấu trúc của hợp chất 143b cũng được chứng minh bằng

phương pháp phổ IR, 1H-NMR,

13C-NMR và HRMS. Như vậy, chúng tôi

đã tổng hợp được 2 dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với các nhóm thế

hidroxi được este hóa. Các chất này chất này sẽ tiếp tục được thử hoạt tính

chống ung thư.

8

3.4. Tổng hợp các hợp chất lai thông cầu nối triazol

Như chúng ta đã biết, 3'-Azit-3'-deoxytymidin (AZT, zidovudin) là

một loại thuốc đã được chứng minh có hoạt tính kháng ung thư rõ rệt, đặc

biệt là khi kết hợp với các thuốc chống ung thư khác như: 5-fluorouracil,

cisplatin, paclitaxel và triterpenoid. Do đó, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp

các hợp chất lai indenoisoquinolin-triazol-AZT với hy vọng các hợp chất

này cho hoạt tính gây độc tế bào lý thú.

3.4.1. Kết quả tổng hợp hợp chất 145

Từ ý tưởng trên, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp hợp chất lai

indenoisoquinolin-triazol-AZT từ hợp chất 144 tạo ra hợp chất lai 1,2,3-

triazol-indenoisoquinolin-AZT 145 với hiệu suất cao 75%.

Sơ đồ 3. 6

Hợp chất 145 là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 189-190 oC.

IR (KBr) cm-1

: 3402, 3149, 3072, 2951, 1714, 1689, 1656, 1606,

1546, 1500, 1429, 1259, 1093, 956, 754, 698. 1

H-NMR (DMSO-d6, 500

MHz): 11,29 (1H, s, NH); 8,59 (1H, s); 8,36 (1H, s); 8,23 (1H, d, J = 8,0

Hz); 7,90 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,84 (1H, t, J = 7,0 Hz); 7,75 (1H, s); 7,45-

7,56 (4H, m); 6,36 (1H, s); 5,77 (2H, s); 5,31 (1H, s, OH); 5,21 (1H, s),

4,01 (1H, s); 3,54-3,62 (4H, m); 1,77 (3H, s). 13

C-NMR (DMSO-d6; 125

MHz): 190,1; 163,8; 162,2; 156,2; 150,5; 141,4; 136,3; 136,2; 134,6;

133,8; 133,7; 131,8; 131,4; 128,3; 127,6; 124,8; 122,9; 122,8; 122,7;

122,4; 109,6; 107,3; 84,5; 83,6; 60,6; 59,4; 47,7; 37,1; 12,4. HRMS tính

toán: C29H25N6O6: 553,1830 [M+H]+; tìm thấy: 553,1833.

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công 1 dẫn xuất mới của

indenoisoquinolin-AZT thông qua cầu nối triazol. Chất này tiếp tục được

thử hoạt tính chống ung thư.

9

3.4.2. Kết quả tổng hợp hợp chất 148a-e

Mặt khác, để tổng hợp các hợp chất với sự thay đổi nhóm thế N-

lactam và chứa cầu nối triazol, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp hợp chất

148a-e từ nguyên liệu đầu 50. Hiệu suất phản ứng đạt 75- 80%.

Sơ đồ 3. 7

Hợp chất 148a là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy: 155-156oC.

IR (KBr) cm-1

: 3460, 3069, 2928, 2840, 1700, 1666, 1610, 1551,

1503, 1425, 1196, 1097, 1061, 757. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):

11,29 (1H, s, NH); 8,59 (1H, s, J = 8,0 Hz); 8,36 (1H, s); 8,23 (1H, d, J =

8,0 Hz); 7,90 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,84 (1H, t, J = 7,0 Hz); 7,75 (1H, s);

7,45-7,56 (4H, m); 6,36 (1H, s); 5,77 (2H, s); 5,31 (1H, d, J = 5,5 Hz,

OH); 5,21 (1H, s); 4,01 (1H, s); 3,54-3,62 (4H, m); 1,77 (3H, s). 13

C-NMR

(DMSO-d6; 125 MHz): 189,9; 167,8; 163,8; 162,2; 156,2; 150,5; 141,4;

136,3; 136,2; 134,6; 133,8; 133,7; 131,8; 131,4; 128,3; 127,6; 124,8;

122,9; 122,8; 122,7; 122,4; 109,6; 107,3; 84,4; 83,9; 60,7; 59,3; 45,7; 37,1;

12,2. HRMS tính toán: C31H27N6O8: 611,1885 [M+H]+; tìm thấy: 611,1889

Cấu trúc của hợp chất 148b-e cũng được chứng minh tương tự bằng

IR, 1H-NMR,

13C-NMR, MS.

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 5 dẫn xuất mới của

indenoisoquinolin-AZT có cầu nối triazol với sự thay thế các nhóm thế gắn

với N-lactam. Các chất này chất này sẽ tiếp tục được thử hoạt tính chống

ung thư.

3.5. Kết quả tổng hợp dẫn xuất 149

Với ý tưởng ghép nối hợp chất có hoạt tính chống ung thư

indenoisoqinolin với hợp chất chống ung thư bạch cầu nhằm tìm kiếm một

10

hợp chất lai có hoạt tính chống ung thư cao, chúng tôi đã tiến hành tổng

hợp hợp chất lai giữa 144 và 144a.

Sơ đồ 3. 8

Hợp chất 149 là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 208-210oC.

IR (KBr) cm-1

: 3438, 3123, 3068, 2925, 2870, 1702, 1648, 1579,

1530, 1454, 1399, 1318, 1259, 1121, 876, 808, 762. 1H-NMR (DMSO-d6,

500 MHz): 10,1 (1H, s, NH); 9,0 (1H, bs); 8,75 (1H, bs); 8,59 (2H, d, J =

8,5 Hz); 8,30 (1H, s); 8,23 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,98-8,04 (2H, m); 7,84-7,86

(4H, s); 7,67-7,69 (1H, m); 7,65 (3H, m); 7,45-7,55 (5H, m); 7,35-7,36

(2H, m); 7,21 (1H, s); 5,78 (2H, s); 5,63 (2H, s); 2,21 (3H, s). 13

C-NMR

(DMSO-d6; 125 MHz): 189,6; 164,8; 162,3; 161,5; 161,0; 159,4; 156,0;

151,3; 148,1; 141,8; 139,0; 137,7; 137,0; 136,0; 135,7; 134,8; 134,5;

134,3; 133,4; 133,2; 132,1; 131,5; 131,0; 130,0 (2xC); 128,0; 127,8 (2xC);

127,7; 127,6; 127,5 (2xC); 126,7; 125,0; 123,7; 122,6; 117,1; 116,7; 107,5;

107,3; 58,3; 38,0; 17,5. HRMS tính toán: C43H32N9O3: 722,2623 [M+H]+;

tìm thấy: 722,2623.

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công 1 dẫn xuất mới của

indenoisoquinolin-imatinib. Chất này sẽ tiếp tục được thử hoạt tính chống

ung thư.

3.6. Chiến lược tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với

nhóm thế metylendioxi, metoxi trên vòng D và các nhóm thế khác

nhau trên vòng B.

Theo Mark Cushman và cộng sự, đối với các hợp chất có nhóm thế

metylendioxi hoặc hai nhóm metoxi trên các vòng A và D đều có hoạt tính

cao. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất mới của

indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxy và metoxy trên vòng D.

Đồng thời, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin có

mạch nhánh gắn với nguyên tử N là các cầu nối triazol bằng phản ứng

click, với hy vọng các dẫn xuất tổng hợp được có hoạt tính gây độc tế bào

lý thú trên hai dòng ung thử nghiệm: KB và HepG2.

11

Sơ đồ 3. 9

3.6.1. Kết quả tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế

metylendioxy

Với mục tiêu gắn thêm nhóm thế metylendioxi vào vòng D, chúng tôi

đã tổng hợp hợp chất 153 từ nguyên liệu đầu glyxyl và

benzo[d][1,3]dioxole-5-carbaldehit thu được sản phẩm 153, hiệu suất phản

ứng đạt 60%.

12

Sơ đồ 3. 10. Tổng hợp khung indenoisoquinolin với nhóm thế

metylendioxi

Hợp chất 153 là tinh thể màu tím đỏ, nhiệt độ nóng chảy là 207-

208oC.

IR (KBr) cm-1

: 2913; 1743; 1667; 1610; 1580; 1549; 1497; 1477;

1431; 1375; 1304; 1271; 1229; 1072; 1033; 997; 979; 929; 830; 787; 760;

725; 615; 573. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,59 (1H, d, J = 8,0

Hz, H-1); 8,29 (1H, dd, J = 1,0; 8,0 Hz, H-4); 7,70 (1H, m, H-2); 7,42 (1H,

m, H-3); 7,08 (1H, s, H-7); 6,77 (1H, s, H-10); 6,07 (2H, s, H-18); 5,26

(2H, s, H-1’); 3,83 (3H, s, H-3’). 13

C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm:

189,16 (C-11); 167,99 (C-2’); 163,01 (C-5); 154,74 ; 151,48 ; 149,25 ;

134,17 (C- Aren); 132,46 ; 132,17 (C- ren); 130,20 ; 128,66 ; 126,84 (C-

Aren); 123,17 ; 122,55 ; 108,15 ; 105,68 ; 103,96 ; 102,71 (C-18); 53,14

(C-3’); 45,48 (C-1’)

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công được 1 khung mới của

indennoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi trên vòng D và nhóm thế

este gắn với nguyên tử N trên vòng B. Hợp chất này tiếp tục được thử hoạt

tính chống ung thư và làm nguyên liệu cho các tổng hợp tiếp theo.

3.6.2. Kết quả tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metoxy

Quá trình tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metoxy

tương tự như tổng hợp hợp chất 153 nhưng nguyên liệu đầu là anđehit

được sử dụng trong phản ứng này 3-metoxibenzaldehit. Nhưng ngoài

mong đợi, kết quả của phản ứng lại tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm là

đồng phân của nhau, hợp chất 154, 155 (1:1), hiệu suất tổng cộng tạo

thành hỗn hợp hai sản phẩm của phản ứng đạt 60%.

13

Sơ đồ 3. 11. Tổng hợp khung indenoisoquinolin có nhóm thế metoxi

Hợp chất 154, 155 là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy lần

lượt là oC.

Ta thấy, khi thực hiện phản ứng đóng vòng, trên vòng D có nhóm

metoxi là nhóm có hiệu ứng đẩy electron, do đó nhóm thế thứ 2 ưu tiên thế

vào vòng tại vị trí ortho và vị trí para. Nếu gắn vào vị trí para thì sẽ tạo ra

sản phẩm 154, còn gắn vào vị trí ortho sẽ nhận được sản phẩm 155. Đối

với hợp chất 154, proton H-7 và proton H-9 cách nhau một nhóm metoxy

(ở vị trí meta với nhau) có hằng số tương tác J = 1-3 Hz, do đó tín hiệu H-

7 ở dạng doublet. Còn đối với hợp chất 155 các proton H-7, H-8 và H-9 ở

cạnh nhau nên không có tín hiệu doublet với hằng số tương tác J = 1-3 Hz

như hợp chất 154 nên tín hiệu cộng hưởng của các proton sẽ có dạng

doublet-doublet hoặc doublet với hằng số tương tác J lớn từ 6-10 Hz.

Khi phân tích phổ 1H-NMR của hai hợp chất 154, 155 ta thấy có sự

khác biệt như sau: Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 154 xuất hiện tín hiệu

doublet cộng hưởng tại 6,83 ppm với hằng số tương tác J=1,5 Hz là của

proton H-7, nhưng trên phổ của hợp chất 155 không có tín hiệu này.

Chứng tỏ hợp chất 154 là sản phẩm của phản ứng đóng vòng tại vị trí para,

còn hợp chất 155 là sản phẩm của phản ứng đóng vòng tại vị trí ortho, điều

đó khẳng định phản ứng tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm đóng vòng tại vị

trí ortho và para.

Hợp chất 154 có phổ là:

IR (KBr) cm-1

: 2922; 2851; 1740; 1696; 1658; 1611; 1576; 1550;

1500; 1467; 1419; 1368; 1322; 1274; 1221; 1082; 1036; 999; 979; 862;

784; 759; 725; 691; 647; 660; 647; 612; 570; 515. 1H-NMR (500 MHz,

CDCl3) δH ppm: 8,69 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-1); 8,32 (1H, m, H-4); 7,73

(1H, m, H-2); 7,54 (1H, d, J=8,0 Hz, H-10); 7,48 (1H, m, H-3); 6,83 (1H,

d, J=1,5 Hz, H-7); 6,71 (1H, dd, J=1,5 Hz, 8,0 Hz, H-9); 5,30 (2H, s, H-

1’); 3,85 (3H, s, H-18); 3,82 (3H, s, H-3’). 13

C-NMR (125 MHz, CDCl3)

14

δc ppm: 189,74 (C-11); 168,23 (C-2’); 163,03 (C-5); 158,11 ; 153,22 ;

139,18 ; 134,98 ; 134,06 ; 132,15 ; 128,83 ; 127,43 ; 123,69 ; 123,60 ;

118,97 ; 116,43 ; 114,60 ; 109,17 ; 56,10 (C-18); 53,09 (C-3’); 45,57 (C-

1’).

Hợp chất 155 có phổ là:

IR (KBr) cm-1

: 2953; 1741; 1693; 1652; 1613; 1579; 1554; 1499;

1474; 1443; 1414; 1275; 1185; 1157; 1070; 1047; 1014; 985; 873; 829;

798; 755; 719; 686; 656; 573; 516. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm:

8,76 (1H, d, J = 8,0 Hz, H-1); 8,35 (1H, dd, J = 1,0; 8,0 Hz, H-4); 7,74 (1H,

m, H-2); 7,48 (1H, m, H-3); 7,37 (1H, m, H-8); 6,99 (1H, d, J=9 Hz, H-7);

6,93 (1H, d, J=7,5 Hz, H-9); 5,35 (2H, s, H-1’); 4,00 (3H, s, H-18); 3,81

(3H, s, H-3’). 13

C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm: 189,36 (C-11); 168,16

(C-2’); 163,18 (C-5); 157,51 ; 152,92 ; 139,58 ; 135,24 ; 134,18 ; 131,51 ;

128,65 ; 127,34 ; 123,72 ; 123,56 ; 119,08 ; 116,51 ; 114,53 ; 109,06 ;

56,17 (C-18); 53,05 (C-3’); 45,75 (C-1’).

Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 3 khung indenoisoquinolin có

nhóm thế khác nhau ở vòng D. Các hợp chất này tiếp tục được thử hoạt

tính chống ung thư và được sử dụng làm nguyên liệu cho bước tiếp theo.

3.7. Kết quả tổng hợp dẫn xuất lai

Với ý tưởng thiết kế các dẫn xuất lai mới có cấu tạo là các thành

phần chống ung như indenoisoquinolin và triazol để tổng hợp ra các loại

thuốc chống ung thư indenoisoquinolin-triazol, chúng tôi đã tiến hành tổng

hợp các hợp chất lai của indenoisoquinolin có cầu nối triazol nhằm tìm

kiếm các chất có khả năng chống ung thư cao.

Chúng tôi đã tổng hợp thành công các hợp chất 162a-e, 163a-e,

164a-e với hiệu suất phản ứng đạt 60-70%.

3.7.1. Các dẫn xuất lai của indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế

metylendioxi

Các dẫn xuất của indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi trên

vòng D được biết đến với khả năng gây độc tế bào rất cao trên các dòng

ung thư thử nghiệm. Tuy nhiên, cho đến nay các hợp chất lai của

indenoisoquinolin có cầu nối là triazol còn là vấn đề mới đang được nhiều

nhà khoa học quan tâm. Với mong muốn tìm kiếm, tổng hợp ra các loại

15

thuốc chống ung thư mới với thành phần là các hợp phần có hoạt tính

chống ung thư, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp các hợp chất lai của

indenoisoquinolin 162a-e từ nguyên liệu đầu là hợp chất 153 theo qui trình

chung thông qua ba bước phản ứng như: thủy phân, ankyl hóa và cuối

cùng là phản ứng click.

Các hợp chất 162a-e là tinh thể màu tím đỏ, có nhiệt độ nóng chảy từ

208-211 oC. Hiệu suất phản ứng đạt 62-69%.

Sơ đồ 3. 12

Hợp chất 162a là tinh thể màu tím đỏ, nhiệt độ nóng chảy là 211 oC.

Hiệu suất phản ứng đạt 65%.

IR (KBr) cm-1

: 3134; 2956; 1767; 1745; 1656; 1626; 1502; 1441;

1361; 1315; 1230; 1188; 1117; 1056; 936; 804; 771; 619; 541; 464. 1H-

NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,55 (1H, d, J = 8,5 Hz, H-1); 8,34 (1H,

s, H-triazole); 8,27-8,23 (2H, m, H-4 + H-2’’); 7,69 (1H, m, H-2); 7,64

(1H, m, H-6’’); 7,59-7,54 (2H, m, H-5’’+H-3); 6,98 (1H, s, H-7); 6,89 (1H,

s, H-10); 6,03 (2H, s, H-18); 5,48 (2H, s, H-1’); 5,42 (2H, s, H-7’’); 4,77

16

(2H, s, H-3’). 13

C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm: 189,16 (C-11); 169,52

(C-8’’); 168,14 (C-2’); 161,99 (C-5); 147,83 ; 147,41 ; 146,28 ; 143,96 ;

137,90 ; 136,93 ; 132,65 ; 130,46 ; 129,56 ; 128,28 ; 127,67 ; 127,40 ;

126,41 ; 125,56 ; 124,94 ; 123,87 ; 123,44 ; 122,22 ; 119,93 ; 117,02 ;

110,49 ; 108,55 ; 101,30 (C-18); 69,53 (C-7’’); 58,83 (C-3’); 50,92 (C-1’).

Cấu trúc của các hợp chất 162b-e cũng được chứng minh bằng phổ

IR, 1H-NMR,

13C-NMR. Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 5 dẫn xuất

lai indenoisoquinolin có cầu nối triazol với nhóm thế metyldioxi ở vòng D.

Các hợp chất này tiếp tục được thử khả năng gây độc tế bào.

3.7.2. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin-triazol với

nhóm thế metoxi ở vị trí số 10

Nhằm tìm kiếm các hợp chất lai có cả nhóm thế metoxi trên vòng D

và cả nhóm thế trên vòng B thông qua cầu nối triazol, chúng tôi đã tiến

hành tổng hợp khung indenoisoquinolin mới với nhóm thế metoxi ở vị trí

số 10 trên vòng D (155). Sau khi tổng hợp được hợp chất 155, chúng tôi

tiến hành tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin 163a-e với hiệu

suất phản ứng đạt 60-69%.

17

Sơ đồ 3. 13

Các hợp chất 163a-e là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy từ

203-211 oC.

Cấu trúc sản phẩm các hợp chất 163a-e được chứng minh

bằng phổ IR, 1H-NMR và

13C-NMR.

Hợp chất 163c là tinh thể màu cam, nhiệt độ nóng chảy là 210 oC.

Hiệu suất phản ứng đạt 65%.

IR (KBr) cm-1

: 3246; 1760; 1688; 1660; 1607; 1552; 1528; 1497;

1446; 1406; 1353; 1277; 1235; 1204; 1173; 1066; 1045; 986; 947; 874;

850; 799; 790; 750; 714; 656. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 8,76

(1H, s, H-triazole); 8,58 (1H, d, J=8,0 Hz, H-1); 8,24 (1H, dd, J=0,5 Hz;

8,0 Hz, H-4); 8,20 (1H, d, J=8,0 Hz, H-6’’); 7,97 (1H, m, H-2); 7,90-7,68

(3H, m, H-3’’+H-5’’+H-4’’); 7,54 (1H, t, J=7,5 Hz, H-3); 7,38 (1H, t,

J=8,2 Hz, H-8); 7,17 (1H, d, J=8,5 Hz, H-7); 7,07 (1H, d, J=7,5 Hz, H-9);

5,48-5,40 (4H, H-3’+H1’); 3,88 (3H, s, H-18). 13

C-NMR (125 MHz,

CDCl3) δc ppm: 188,33 (C-11); 167,75 (C-2’); 162,19 (C-5); 156,87 (C-

10); 153,40 ; 143,79 ; 142,00 ; 138,29 ; 135,73 ; 133,42 ; 133,34 ; 131,86 ;

131,34 ; 128,87 ; 128,15 ; 127,55 ; 127,34 ; 126,40 ; 125,57 ; 122,65 ;

122,60 ; 117,63 ; 117,42 .

Cấu trúc của các sản phẩm 163a, 163b, 163d, 163e cũng được chứng

minh tương tự bằng phổ IR,1H-NMR,

13C-NMR. Như vậy, chúng tôi đã

tổng hợp được 5 dẫn xuất indenoisoquinolin-triazol có nhóm thế metoxi ở

vị trí số 10. Các chất này tiếp tục được thử hoạt tính chống ung thư.

3.6.3. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin-triazol với

nhóm thế metoxi ở vị trí số 8

Với mục tiêu tổng hợp được nhiều dẫn xuất mới của

indenoisoquinolin nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học lý thú,

chúng tôi tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất lai của indenoisoquinolin có cầu

nối triazol gắn với nguyên tử N trên vòng B, với nhóm thế metoxi ở vị trí

số 8 trên vòng D.

Tương tự hợp chất 164a-e cũng được tổng hợp theo qui trình chung

đi từ hợp chất 154 thông qua ba bước phản ứng như: thủy phân, tạo este

và phản ứng click như được trình bày trong sơ đồ:

18

Sơ đồ 3. 14

Hợp chất 164b là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 207 oC.

Hiệu suất phản ứng đạt 61%.

IR (KBr) cm-1

: 3134; 3094; 2962; 2925; 2855; 2236; 1739; 1706;

1637; 1611; 1594; 1575; 1550; 1503; 1473; 1418; 1361; 1340; 1315; 1251;

1186; 1130; 1020; 982; 954; 907; 839; 802; 785; 760; 717; 651; 557. 1H-

NMR (500 MHz, CDCl3) δH ppm: 9,16 (1H, s, H-triazole); 8,58 (1H, d,

J=8,0 Hz, H-1); 8,50-8,40 (3H, H-2’’+H-5’’+H-6’’); 8,22 (1H, d, J=8,0 Hz,

H-4); 7,85 (1H, m, H-2); 7,56 (1H, m, H-3); 7,46 (1H, d, J=8,0, H-10);

6,87 (1H, s, H-7); 6,77 (1H, d, J=8,0 Hz, H-9); 5,48 (2H, s, H-3’); 5,45

(2H, s, H-1’); 3,61 (3H, s, H-18). 13

C-NMR (125 MHz, CDCl3) δc ppm:

189,02 (C-11); 167,80 (C-2’); 163,46 (C-5); 162,12 (C-8); 154,08 ;

142,99 ; 139,40 ; 138,43 ; 137,48 ; 134,45 ; 132,80; 131,78; 128,22;

127,56; 126,04; 124,55; 124,03; 123,78; 123,08; 122,75; 122,60; 118,19;

114,92; 112,56; 111,89; 108,34; 108,05; 58,04 (C-3’); 55,78 (C-18); 45,38

(C-1’).

Cấu trúc của các sản phẩm 164a, 164c-e cũng được chứng minh

tương tự bằng phổ IR, 1H-NMR,

13C-NMR. Như vậy, chúng tôi đã tổng

hợp được 5 dẫn xuất indenoisoquinolin-triazol với nhóm thế metoxi ở vị trí

số 8. Các chất này tiếp tục được thử hoạt tính chống ung thư.

19

3.7. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất tổng hợp được

Bảng 3. 1. Kết quả thử hoạt tính sinh học của hợp chất 142-149

ST

T

Hợp

chất

Giá trị IC50 (µM) ST

T Hợp chất

Giá trị IC50 (µM)

KB HepG2 KB HepG2

1 142a 2.86 0.74 14 142n 2.89 2.29

2 142b 6.28 4.27 15 143a 18.61 19.04

3 142c 11.19 11.86 16 143b > 234 >234

4 142d 10.46 9.75 17 145 0.79 0.64

5 142e 15.33 31.96 18 148a 26.2 26.2

6 142f 89.89 69.76 19 148b 0.49 0.48

7 142g 50.03 195.43 20 148c 0.75 2.25

8 142h 115.31 115.31 21 148d 0.35 1.18

9 142i 14.07 9.04 22 148e 21.63 84.50

10 142j 123.23 22.1 23 149 1.56 2.33

11 142k 56.74 43.83 24 142 42.0 45.0

12 142l 0.79 0.76 25 AZT > 479 > 479

13 142m 1.56 10.2 26 Ellipticine 1.26 1.46

Kết quả trên cho thấy hầu hết các hợp chất cho hoạt tính gây độc tế

bào trên các dòng ung thư KB và Hep-G2. Các hợp chất 142a, 142b,

142d,142i, 142l, 142m, 142n, 145, 148b, 148c, 148d, 149 thể hiện hoạt

tính gây độc tế ung thư mạnh với giá trị IC50 < 10 µM.

Trong các chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh, có 4

hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tương đương với chất đối chứng

Ellipticine: 142m, IC50 = 1,56 µM (KB), 142n, IC50 = 2,89 µM (KB), 2,29

µM (Hep-G2), 148c, IC50 = 2,25 µM (Hep-G2) và 149, IC50 = 1,56 µM

(KB), 2,33 µM (Hep-G2).

Trong các chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư mạnh, đặc

biệt có 4 hợp chất tổng hợp được thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư

khảo sát cao hơn cả chất đối chứng Ellipticine: 142l, IC50 = 0,79 µM (KB),

0,76 µM (Hep-G2)); 145 (IC50 = 0,79 µM (KB), 0,64 µM (Hep-G2)); 148b

(IC50 = 0,49 µM (KB), 0,48 µM (Hep-G2)); 148d (IC50 = 0,35 µM (KB),

1,18 µM (Hep-G2)). Ngoài ra, hợp chất 142a (IC50 = 0,74 µM (Hep-G2))

có hoạt tính gây độc tế bào cao hơn chất đối chứng trên dòng tế bào Hep-

G2. Còn hợp chất 148c (IC50 = 0,75 µM (KB)) cho hoạt tính gây độc cao

hơn chất đối chứng đối với dòng tế bào KB

Như vậy, từ kết quả trên cho thấy khi chưa gắn thêm nhóm thế

indenoisoquinolin có nhóm thế hydroxyl ở vị trí số 2 gắn với nguyên tử N

20

trên vòng B cũng thể hiện hoạt tính gây độc tế bào nhưng chưa cao. Nhưng

khi thiết kế gắn vị trí thứ 3 với vòng triazol với các nhóm thế khác nhau thì

các hợp chất thu được có hoạt tính gây độc tế bào rất cao. Nhìn vào cấu

trúc của các hợp chất ta thấy, hầu hết các hợp chất có hoạt tính gây độc tế

bào cao đều có mặt của các nhóm thế hút điện tử như: hydroxyl, brom, clo,

amit, dị vòng no.

Các hợp chất có nhóm hydroxyl được este hóa là hợp chất 143a,

143b có hoạt tính gây độc tế bào kém hơn. Mặt khác, AZT không thể hiện

hoạt tính gây độc tế bào nhưng khi gắn với các dẫn xuất của

indenoisoquinolin thông qua cầu nối triazol thì lại có hoạt tính chống ung

thư khá cao. Bên cạnh đó, hợp chất lai 149 giữa indenoisoquinolin với

imanitib cũng là hợp chất có khả năng chống ung thư bạch cầu cao.

IC50 = 2,86 µM (KB);

0,74 µM (HepG2)

IC50 = 6,28 µM (KB); 4,27

µM (HepG2)

IC50 = 10,46 µM (KB); 9,75 µM

(HepG2)

IC50 = 14,07 µM (KB); 9,04 µM

(HepG2)

IC50 = 0,79 µM (KB); 0,76

µM (HepG2)

IC50 = 1,56 µM (KB); 10,2 µM

(HepG2)

IC50 = 2,89 µM (KB); 2,29 µM

(HepG2)

IC50 = 0,79 µM (KB); 0,64

µM (HepG2)

IC50 = 0,49 µM (KB); 0,48 µM

(HepG2)

21

IC50 = 0,75 µM (KB); 2,25 µM

(HepG2)

IC50 = 0,35 µM (KB); 1,18

µM (HepG2)

IC50 = 1,56 µM (KB); 2,33 µM

(HepG2)

Hình 3.6. 1. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin được tổng hợp có hoạt tính

chống ung thư cao

Bảng 3. 2. Kết quả thử hoạt tính sinh học của hợp chất 153-164

T

T

Hợp

chất

Giá trị IC50 (µM) TT Hợp chất

Giá trị IC50 (µM)

KB HepG2 KB HepG2

1 153 245,21 68,51 12 163a 91,78 108,84

2 154 >366,41 >366,41 13 163b 29,38 28,16

3 155 >366,41 >366,41 14 163c >238,15 >238,15

4 156 >366,43 >366,43 15 163d 34,64 175,69

5 157 >387,1 >387,1 16 163e 137,21 113,16

6 158 >381,7 >381,7 17 164a >233,36 >233,36

7 162a >227,56 >227,56 18 164b >218,62 >218,62

8 162b 161,66 213,52 19 164c 37,42 116,41

9 162c 131,85 120,46 20 164d 39,39 176,51

10 162d 23,57 35,63 21 164e >238,15 >238,15

11 162e 30,28 135,88 22 Ellipticine 0,85 1,42

Đối với các dẫn xuất từ 153-164 ta thấy: các dẫn xuất khung

indenoisoquinolin có nhóm thế metylendioxi và metoxi (153, 154, 155) thì

chỉ có hợp chất 153 thể hiện hoạt tính nhưng vẫn thấp, còn hai dẫn xuất

154, 155 thì hầu như không thể hiện hoạt tính, điều đó cho thấy nhóm thế

metylendioxi trên vòng D cho hoạt tính tốt hơn nhóm thế metoxi. Và khi

các dẫn xuất này được thủy phân thành axit 156, 157, 158 dù có mặt nhóm

hút electron –COOH thì hoạt tính cũng hầu như không thay đổi. Nhưng

khi thay đổi các nhóm thế gắn với nguyên tử N trên vòng B bằng cách tạo

cầu nối triazol, nhận được 15 dẫn xuất 162a-e, 163a-e, 164a-e và hầu hết

các hợp chất này đều có hoạt tính tăng đáng kể, điều này chứng tỏ cầu nối

triazol làm thay đổi hoạt tính của các hợp chất.

22

Các hợp chất 162b, 162c, 162d, 162e với nhóm thế metylendioxi đều

thể hiện hoạt tính trên hai dòng tế bào KB và Hep-G2, trong đó hợp chất

162e có hoạt tính cao trên dòng tế bào KB (IC50 =30,28 µM (KB)), còn

hợp chất 162d thì thể hiện hoạt tính cao trên cả hai dòng tế bào KB và

Hep-G2 (IC50 = 23,57 µM (KB); 35,63 µM (Hep-G2)).

Các hợp chất 163b, 163d, 164c, 164d với nhóm thế metoxi cũng có

hoạt tính khá cao. Trong đó, hợp chất 163d, 164c, 164d đều có hoạt tính

trên dòng tế bào KB cao hơn trên dòng thế bào Hep-G2: 163d (IC50 =

34,64 µM (KB)), 164c (IC50 = 37,42 µM (KB)), 164d (IC50 = 39,39 µM

(KB)), còn hợp chất 163b thể hiện hoạt tính trên cả hai dòng tế bào KB và

Hep-G2 (IC50 = 29,38 µM (KB); 38,16 µM (Hep-G2)).

Nhìn vào kết quả hoạt tính và cấu trúc của các hợp chất ta thấy:

Trong các hợp chất từ 153-164 thể hiện hoạt tính thì các hợp chất là dẫn

xuất của khung chứa nhóm thế metylendioxi có hoạt tín cao hơn các hợp

chất của hai khung chứa nhóm thế metoxi ở vị trí số 8 và số 10. Điều này

khẳng định các dẫn xuất có nhóm thế metylendioxi cho hoạt tính tốt hơn

các dẫn xuất có nhóm thế metoxi. Mặt khác, dù có nhóm thế khác nhau

trên vòng D thì các hợp chất có cầu nối triazol gắn với nhóm thế mà nhóm

hút electron nitro, xianua, flo đặc biệt là nhóm nitro ở vị trí meta cho hoạt

tính khá cao (162d, 163d, 164d), cao hơn các hợp chất khung ban đầu khi

chưa gắn thêm các nhóm thế thông qua cầu nối triazol. Như vậy, khẳng

định lại cầu nối triazol là một cầu nối có tác dụng làm tăng hoạt tính của

các hợp chất.

23

IC50 = 23,57 µM (KB); 35,63 µM (Hep-G2)

IC50 = 30,28 µM (KB); 135,88 µM (Hep-

G2)

IC50

= 29,38 µM (KB); 28,16 µM (Hep-G2)

IC50 = 34,64 µM (KB); 175,67 µM (Hep-

G2)

IC50 = 37,42 µM (KB); 116,41 µM (Hep-

G2)

IC50 = 39,39 µM (KB); 176,51 µM (Hep-

G2)

Hình 3.6. 2. Một số dẫn xuất indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi

và metoxi có hoạt tính chống ung thư cao

24

KẾT LUẬN

1. Đã tổng hợp thành công 41 dẫn xuất mới của indenoisoquinolin

với các nhóm thế khác nhau trên vòng B, D.

2. Đã nghiên cứu và khẳng định được cấu trúc của 41 dẫn xuất

indenoisoquinolin bằng các phương pháp hóa lý hiện đại như: IR, 1H-

NMR, 13

C-NMR, MS.

3. Đã đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư của 45 hợp chất

indenoisoquinolin (bao gồm 41 dẫn xuất mới, 3 dẫn xuất axit 155, 156,

157 và hợp chất 142) trên 2 dòng tế bào ung thư biểu mô (KB) và ung thư

gan (Hep-G2), trong đó có 26 hợp chất có khả năng gây độc tế bào ung

thư khảo sát, có 12 hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào ung thư

mạnh với giá trị IC50 < 10 µM.

4. Trong 45 hợp chất thử hoạt tính gây độc tế bào có 4 hợp chất có

giá trị IC50 cao hơn chất chuẩn đối chứng Ellipticine (IC50 = 1,26 µM

(KB); 1,46 µM (Hep-G2)): (142l, IC50 = 0,79 µM (KB), 0,76 µM (Hep-

G2)); (145, IC50 = 0,79 µM (KB), 0,64 µM (Hep-G2)); (148b, IC50 = 0,49

µM (KB), 0,48 µM (Hep-G2)); (148d, IC50 = 0,35 µM (KB), 1,18 µM

(Hep-G2)).

5. Trong 45 hợp chất thử hoạt tính gây độc tế bào có 6 hợp chất với

nhóm thế metylendioxi và metoxi thay đổi trên vòng D có hoạt tính khá

cao: 162d (IC50 = 23,57 µM (KB); 35,63 µM (Hep-G2)), 162e (IC50

=30,28 µM (KB)), 163b (IC50 = 29,38 µM (KB); 38,16 µM (Hep-G2)),

163d (IC50 = 34,64 µM (KB)), 164c (IC50 = 37,42 µM (KB)), 164d (IC50 =

39,39 µM (KB)).

CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Tham Pham Thi, Thuy Giang Le Nhat, Thuong Ngo Hanh, Tan

Luc Quang, Chinh Pham The, Tuyet Anh Dang Thi, Ha Thanh

Nguyen, Thu Ha Nguyen, Phuong Hoang Thi, Tuyen Van Nguyen.

“Synthesis and cytotoxic evaluation of novel indenoisoquinoline-

substituted triazole hybrids”. Bioorganic & Medicinal Chemistry

Letters. 2016, 26, 3652-3657

2. Ngô Hạnh Thƣơng, Nguyễn Tiến Dũng, Đặng Thị Tuyết Anh, Lê

Nhật Thùy Giang, Hoàng Thị Phương, Nguyễn Văn Tuyến. Nghiên

cứu tổng hợp (1-(3-cyano-4-(triflometyl)phenyl)-1h-1,2,3-triazol-4-

yl)metyl 2-(10-metoxy-5,10-dioxo-6b,7,8,9,9a,10-

hexahydropentaleno[1,2-c]isoquinolin-6(5h)-yl)acetat. Tạp chí Y

Dược Cổ truyền Việt Nam. 2018, 2, 53-57.

3. Ngô Hạnh Thƣơng, Nguyễn Tiến Dũng, Đặng Thị Tuyết Anh, Lê

Nhật Thùy Giang, Hoàng Thị Phương, Nguyễn Văn Tuyến. Nghiên

cứu tổng hợp (1-(2-nitrophenyl)-1h-1,2,3-triazol-4-yl)methyl 2-(8-

methoxy-5,11-dioxo-5h-indeno[1,2-c]isoquinolin-6(11h)-yl)acetate.

Tạp chí Y Dược Cổ truyền Việt Nam. 2018, 3, 4-8.