BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOTRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

-------

NGUYỄN HƯỜNG HẢO

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYMETRÊN CƠ SỞ POLYVINYL ANCOL (PVA) BIẾN TÍNHVỚI TINH BỘT, ỨNG DỤNG LÀM MÀNG SINH HỌC

TRONG XỬ LÝ VÀ ĐIỀU TRỊ VẾT THƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ KỸ THUẬT HÓA HỌC

Hà Nội – 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOTRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

-------

NGUYỄN HƯỜNG HẢO

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYMETRÊN CƠ SỞ POLYVINYL ANCOL (PVA) BIẾN TÍNH

VỚI TINH BỘT, ỨNG DỤNG LÀM MÀNG SINH HỌCTRONG XỬ LÝ VÀ ĐIỀU TRỊ VẾT THƯƠNG

Chuyên ngành : VẬT LIỆU CAO PHÂN TỬ VÀ TỔ HỢP

Mã số : 62440125

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. PHẠM THẾ TRINH

2. PGS.TS. NGUYỄN HUY TÙNG

Hà Nội - 2015

LỜI CAM ĐOAN !

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi dưới sự hướng

dẫn khoa học của PGS.TS Phạm Thế Trinh và PGS.TS Nguyễn Huy Tùng. Các số

liệu, kết quả được trình bày trong luận án này là trung thực và chưa từng công bố

trong bất kỳ công trình nào khác.

Tập thể giáo viên hướng dẫn

PGS.TS. Phạm Thế Trinh PGS.TS. Nguyễn Huy Tùng

Tác giả

Nguyễn Hường Hảo

LỜI CẢM ƠN!

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc PGS.TS. Phạm Thế Trinh và PGS.TS.

Nguyễn Huy Tùng đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ và động viên tôi thực

hiện thành công luận án tiến sĩ này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn tới các thầy, cô giáo, các cán bộ và các anh chị Trung

tâm NCVL Polyme -Viện kỹ thuật hóa học - Trường ĐH. Bách Khoa Hà Nội đã tạo

điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian tôi học tập và thực hiện luận án.

Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị và các bạn đồng nghiệp Viện Hóa

Học Công Nghiệp đã hết lòng ủng hộ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và

thực hiện luận án.

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô và các cán bộ tại Bộ môn Dược

Lý – Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu

thử nghiệm màng PVA biến tính tinh bột trên động vật.

Cuối cùng những kết quả nghiên cứu của tôi không tách rời những hy sinh

vất vả của gia đình, người thân và bạn bè, đã dành những tình cảm quí giá, động

viên khích lệ tôi để hoàn thành tốt luận án này.

Tác giả rất mong được sự đóng góp của các nhà chuyên môn và các đồng

nghiệp để nội dung bản luận án này ngày càng hoàn chỉnh và có tác dụng thiết thực.

Trân trọng cảm ơn!

Hà Nội - 2015Tác giả

NGUYỄN HƯỜNG HẢO

MỤC LỤCLỜI CAM ĐOANLỜI CẢM ƠNDANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮTDANH MỤC CÁC BẢNGDANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊMỞ ĐẦU....................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 41.1. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP POLYME SINH HỌC TRÊN THẾ

GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM ........................................................................................ 41.1.1. Tình hình nghiên cứu polyme sinh học trên thế giới ................................... 41.1.2. Tình hình nghiên cứu polyme sinh học ở Việt Nam.................................... 5

1.2. BIẾN TÍNH POLYME VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP BIẾN TÍNH POLYME ...... 71.2.1. Khái niệm chung về biến tính polyme ....................................................... 71.2.2. Các phương pháp biến tính polyme............................................................ 8

1.2.2.1. Biến tính polyme bằng phương pháp biến đổi hóa học..................... 91.2.2.2. Biến tính polyme bằng phương pháp khâu mạch ............................. 91.2.2.3. Biến tính polyme bằng phương pháp cắt mạch phân tử .................... 101.2.2.4. Biến tính polyme bằng chất hóa dẻo ................................................. 111.2.2.5. Biến tính polyme bằng phương pháp chế tạo blend .......................... 13

1.3. VẬT LIỆU POLYME TRÊN CƠ SỞ POLYVINYL ANCOL BIẾN TÍNH VỚITINH BỘT ............................................................................................................. 14

1.4. CÁC NGUYÊN VẬT LIỆU ĐẦU DÙNG TỔNG HỢP POLYME PVA BIẾNTÍNH TINH BỘT................................................................................................... 161.4.1. Polyvinyl ancol ........................................................................................... 161.4.2. Tinh bột ...................................................................................................... 18

1.4.2.1. Tính chất vật lý của tinh bột .............................................................. 181.4.2.2.Tính chất hóa học của tinh bột ........................................................... 191.4.2.3. Tinh bột biến tính .............................................................................. 20

1.4.3. Chất hóa dẻo dùng để tổng hợp vật liệu PVA/TB ....................................... 211.4.4. Tác nhân khâu mạch ................................................................................... 22

1.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP KHÂU MẠCH POLYME ĐỂ BIẾN TÍNH POLYME ... 231.5.1. Khâu mạch thực hiện bằng các nhóm chức có trong mạch chính polyme ....... 231.5.2. Khâu mạch bằng quang hóa ......................................................................... 231.5.3. Khâu mạch bằng gốc tự do .......................................................................... 241.5.4. Khâu mạch bằng oxi hóa 24

1.5.5. Khâu mạch bằng cách dùng các hợp chất có nhóm chức có khả năngphản ứng với nhóm chức của mạch polyme .......................................................... 24

1.5.6. Khâu mạch bằng hai nhóm chức khác nhau ở hai mạch polyme khácnhau........................................................................................................................

25

1.6. MÀNG POLYME CẤU TRÚC KHÂU MẠCH MẠNG LƯỚI ............................ 251.7. CÁC TÁC NHÂN KHÂU MẠCH VÀ CƠ CHẾ KHÂU MẠCH POLYME........ 27

1.7.1. Tác nhân khâu mạch glutaraldehyt ........................................................... 271.7.2. Kalipesunphat ................................................................................................. 281.7.3. Axit boric......................................................................................................... 311.7.4. Cơ chế phản ứng khâu mạch của PVA với tinh bột bằng tác nhân khâumạch glutaraldehyt ................................................................................................ 33

1.8. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VẬT LIỆU POLYME TRÊN CƠ SƠPOLYVINYL ANCOL BIẾN TÍNH VỚI TINH BỘT ......................................... 331.8.1. Tổng hợp vật liệu PVA/TB theo phương pháp hóa học ............................ 341.8.2. Tổng hợp vật liệu PVA/TB theo phương pháp bức xạ gamma................... 351.8.3. Tổng hợp vật liệu PVA/TB theo phương pháp đóng băng tan chảy(Freezing/Thawing)................................................................................................ 37

1.9. CÁC PHƯƠNG PHÁP KHỬ TRÙNG SẢN PHẨM Y TẾ................................... 401.9.1. Khử trùng bằng bức xạ ion hóa................................................................... 401.9.2. Khử trùng bằng nhiệt ẩm ............................................................................. 41

1.10. ỨNG DỤNG CỦA VẬT LIỆU TRÊN CƠ SỞ POLYVINYL ANCOL BIẾNTÍNH VỚI TINH BỘT .......................................................................................... 411.10.1. Ứng dụng làm màng sinh học che phủ các vết thương, vết bỏng .............. 411.10.2. Ứng dụng làm màng bao viên thuốc .......................................................... 42

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 44

2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ ............................................................................ 442.1.1. Nguyên liệu và hoá chất............................................................................... 442.1.2. Thiết bị sử dụng ........................................................................................... 44

2.2. PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO MÀNG PVA BIẾN TÍNH TINH BỘT .................. 452.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP HÓA LÝ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA VẬT

LIỆU49

2.3.1. Phương pháp phổ hồng ngoại..................................................................................... 492.3.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ................................................................................ 492.3.3. Phân tích nhiễu xạ tia X ........................................................................................... 492.3.4. Phương pháp phân tích nhiệt DSC và TGA................................................. 492.3.5. Phương pháp kính hiển vi điện tử quét SEM ............................................................. 492.3.6. Xác định khối lượng phân tử của polyme .................................................... 50

2.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT CƠ LÝ CỦA POLYME 502.4.1. Phương pháp đo độ bền kéo đứt của màng .................................................. 502.4.2. Phương pháp xác định độ bền kháng thủng của màng................................. 51

2.4.3. Phương pháp xác định hàm lượng phần gel ................................................ 512.4.4. Phương pháp xác định độ hút ẩm của vật liệu ............................................ 51

2.5. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, TÍNH CHẤT POLYME... 522.5.1. Phương pháp xác định độ trương ................................................................. 522.5.2. Phương pháp xác định mật độ khâu mạch, khối lượng phân tử trung bình

giữa hai nút lưới và kích thước lưới ............................................................ 522.5.2.1. Xác định mật độ khâu mạng và khối lượng phân tử giữa các nút

mạng theo phương pháp ngâm trương nở bão hòa ..................................... 522.5.2.2. Xác định kích thước các mắt lưới ..................................................... 53

2.5.3. Cách xác định tỷ trọng của polyme lưới .................................................... 532.5.4. Phương pháp xác định hệ số khuếch tán axit salicylic ............................... 542.5.5. Độ thẩm thấu hơi nước của màng PVA/TB................................................. 55

2.6. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU SỰ THỦY PHÂN IN VITRO ........................ 552.6.1. Chuẩn bị mẫu ............................................................................................... 552.6.2. Sự phân hủy thủy phân của vật liệu trong in vitro ...................................... 552.6.3. Phương pháp phân tích sắc ký khí.............................................................................. 552.6.4. Phương pháp xác định độ tổn hao khối lượng của vât liệu ..................................... 56

2.7. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CHỈ TIÊU SINH HÓA .......................... 562.7.1. Phương pháp xác định các chỉ tiêu hàm lượng kim loại nặng ..................... 562.7.2. Phương pháp thử độ vô khuẩn ..................................................................... 56

2.8. PHƯƠNG PHÁP THỬ NGHIỆM TRÊN ĐỘNG VẬT ........................................ 582.8.1. Phương pháp kiểm tra độ kích ứng da ......................................................... 582.8.2. Phương pháp đánh giá khả năng hồi phục vết thương ................................ 612.8.3. Phương pháp kiểm tra độc tính màng PVA/TB ........................................... 61

CHƯƠNG 3 . KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 633.1. NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP POLYVINYl ANCOL BIẾN TÍNH TINH BỘT .... 63

3.1.1. Ảnh hưởng của các loại PVA cho tổng hợp vật liệu PVA biến tính tinhbột

63

3.1.2. Ảnh hưởng của tinh bột biến tính đến tính chất của vật liệu PVA biếntính tinh bột.................................................................................................. 64

3.1.3. Ảnh hưởng của các thành phần tham gia phản ứng đến tính chất củamàng PVA biến tính với tinh bột ............................................................... 65

3.1.3.1. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVA/TB ........................................................... 653.1.3.2. Tác động của chất hóa dẻo đến tính chất cơ lý của màng

PVA/TB...................................................................................66

3.1.3.3. Vai trò của tác nhân khâu mạch đến tính chất cơ lý của màngPVA/TB ............................................................................................ 68

3.1.3.4. Vai trò của chất xúc tác đến tính chất cơ lý của màng PVA/TB...... 70

3.1.4. Các điều kiện phản ứng tổng hợp PVA biến tính tinh bột ........................... 723.1.4.1. Nhiệt độ phản ứng để tổng hợp PVA biến tính tinh bột.................... 723.1.4.2. Thời gian phản ứng để tổng hợp PVA biến tính tinh bột .................. 733.1.4.3. Tốc độ khuấy để tổng hợp PVA biến tính tinh bột ........................... 74

3.1.5. Các điều kiện tối ưu tổng hợp màng PVA biến tính tinh bột....................... 753.2. ĐẶC TRƯNG CẤU TRÚC CỦA POLYVINYL ANCOL BIẾN TÍNH TINH

BỘT........................................................................................................................ 763.2.1. Phổ hồng ngoại của màng PVA biến tính tinh bột....................................... 763.2.2. Kết quả phân tích cộng hưởng từ hạt nhân của màng PVA/TB................... 783.2.3. Phân tích phổ XRD của màng PVA/TB....................................................... 793.2.4. Phân tích nhiệt DSC và TGA của màng PVA/TB ...................................... 81

3.3. MỐI LIÊN HỆ GIỮA CẤU TRÚC MẠNG LƯỚI SỬ DỤNG CHẤT KHÂUMẠCH GLUTARALDEHYT ĐẾN TÍNH CHẤT CƠ LÝ CỦA MÀNG PVABIẾN TÍNH TINH BỘT................................................................................................ 84

3.3.1. Sự phụ thuộc của mật độ khâu mạch, khối lượng phân tử giữa các nútlưới và kích thước lưới vào hàm lượng GA................................................. 84

3.3.2. Mối quan hệ giữa khối lượng phân tử trung bình giữa các nút lưới với độkết tinh và khối lượng riêng của polyme lưới PVA/TB .............................. 86

3.3.3. Mối tương quan giữa tính chất thẩm thấu hơi nước của màng PVA/TBvới hàm lượng tác nhân khâu mạch GA ...................................................... 86

3.3.4. Hệ số khuyếch tán axit salisilic của màng PVA/TB ................................... 883.3.5. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ trương của màng PVA biến tính tinh bột ..... 89

3.3.5.1. Ảnh hưởng của mật độ phân bố lưới và khối lượng phân tử giữa hainút lưới (Mc) đến độ trương của màng PVA/TB ............................... 90

3.3.5.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ trương của màng PVA/TB ................ 913.3.5.3. Ảnh hưởng của thời gian đến độ trương của màng PVA/TB ............... 923.3.5.4. Mối liên hệ giữa môi trường pH và độ trương của màng PVA/TB...... 93

3.4. SỰ THỦY PHÂN INVITRO CỦA MÀNG PVA BIẾN TÍNH TINH BỘT ......... 933.4.1. Sự thay đổi tính chất cơ lý của màng PVA biến tính tinh bột. .................... 933.4.2. Sự thay đổi pH môi trường của màng PVA/TB theo thời gian ngâm mẫu.. 943.4.3.Xác định sản phẩm của sự phân hủy thủy phân ............................................ 953.4.4. Độ tổn hao khối lượng của màng PVA biến tính tinh bột .......................... 963.4.5. Xác định cấu trúc hình thái bề mặt bằng chụp ảnh SEM............................ 96

3.5. CÁC CHỈ TIÊU SINH HÓA CỦA MÀNG PVA BIẾN TÍNH TINH BỘT.......... 983.5.1.Xác định các chỉ tiêu về hàm lượng kim loại nặng ...................................... 983.5.2. Xác định các chỉ tiêu vô trùng của màng ..................................................... 99

3.5.2.1. Tác động của các phương pháp khử trùng đến tính chất cơ lý củamàng PVA biến tính tinh bột.......................................................................... 98

3.5.2.2. Ảnh hưởng của liều xạ đến tính chất cơ lý của màng PVA/TB ........ 1003.5.2.3. Ảnh hưởng của thời gian chiếu xạ đến tính chất cơ lý của màngPVA/TB..........................................................................................................

100

3.5.2.4. Xác định độ vô khuẩn và các chỉ tiêu vi sinh vật ............................. 1013.6. CÁC ĐIỀU KIỆN CÔNG NGHỆ CHẾ TẠO MÀNG SINH HỌC PVA/TB....... 102

3.6.1. Sự phụ thuộc của tính chất cơ lý màng PVA/TB vào phương pháp giacông

101

3.6.2. Sự phụ thuộc tính chất cơ lý của màng PVA/TB vào nồng độ dung dịch .. 1033.6.3. Sự phụ thuộc tính chất cơ lý của màng PVA/TB vào nhiệt độ sấy.............. 1053.6.4. Các điều kiện công nghệ tối ưu sử dụng trong công nghệ chế tạo màngsinh học PVA/TB................................................................................................... 1063.6.5. Quy trình chế tạo màng polyme sinh học trên cơ sở PVA biến tính với

tinh bột ....................................................................................................... 1063.6.5.1. Sơ đồ quy trình chế tạo màng PVA/TB bằng phương pháp cántráng

106

3.6.5.2. Mô tả quy trình công nghệ chế tạo màng PVA biến tính tinh bột ..... 1073.6.5.3. Xác định độ ổn định của quy trình công nghệ chế tạo màngPVA/TB

107

3.7. THỬ NGHIỆM MÀNG PVA BIẾN TÍNH TINH BỘT TRÊN ĐỘNG VẬT...... 1103.7.1. Độ kích ứng da ............................................................................................. 1103.7.2. Đánh giá khả năng phục hồi vết thương của màng sinh học PVA/TB ........ 1103.7.3. Kết quả kiểm tra độc tính của màng PVA/TB ........................................... 112

3.7.3.1 Tình trạng chung................................................................................. 1123.7.3.2. Đánh giá chức năng tạo máu của thỏ................................................. 1123.7.3.4. Đánh giá chức năng gan của thỏ........................................................ 1153.7.3.5. Đánh giá chức năng thận của thỏ ...................................................... 116

KẾT LUẬN ................................................................................................................... 117DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA LUẬN ÁN....................... 119MỘT SỐ HÌNH ẢNH TRIỂN KHAI THỰC TẾ CỦA LUẬN ÁN 120TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 122

PHỤ LỤC ...................................................................................................................... 132

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

ASTM : American standard test method

DSC: Phân tích nhiệt vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry)

GA : Glutaraldehyt

Gl: Glyxerin

GPC: Phương pháp sắc ký thấm qua gel (Gel Permeation Chromatography)

IR: Phổ hồng ngoại

ISO: International standard organization

K2S2O8 : Kaliperdisunfat.

Mc : Khối lượng trung bình giữa hai nút lưới

n: Mật độ khâu mạng

PA: Polyamit

PAN: Polyanhydrit

PCL: Poly -caprolacton

PE: Polyethylen

PEG: Poly(etylen glycol)

PGA: Polyglycolic axit

PHA: Polyhydroxy ankanoate

PLGA: Poly(lactit-co-glycolit)

PP: Polypropylen

PVA/TB: Vật liệu polyme lưới trên cơ sở polyvinyl ancol và tinh bột sắn

PVA: Poly(vinyl ancol)

PVC: Poly(vinyl clorua)

Sb: Sorbitol

SEM: Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electronic Microscopy)

TB : Tinh bột sắn biến tính

ξ : kích thước mắt lưới

Tg: Nhiệt độ hóa thủy tinh

TGA: Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermo Gravimetric Analysis)

KLPT: Khối lượng phân tử