nichtsteroidale antirheumatika (nsar) in der perioperativen phase in traumatologie und orthopädie

569Oper Orthop Traumatol 2005 · No. 6 © Urban & Vogel

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) in der perioperativen Phase in Traumatologie und OrthopädieEinfluss auf die Knochenheilung

Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in the Perioperative Phase in Traumatology and OrthopedicsEffects on Bone Healing

Alexander Beck, Khaled Salem, Gert Krischak, Lothar Kinzl, Mark Bischoff, Andreas Schmelz1

Operative Orthopädie und Traumatologie

ZusammenfassungZiel

Erreichen eines analgetischen, antiphlogistischen und an-tipyretischen Effekts in der Traumatologie und Orthopädie ohne oder mit möglichst wenig Nebenwirkungen, unter spezieller Berücksichtigung der Knochenheilung.

IndikationenAkute und chronische Entzündungen, z.B. Rheuma, Spon-dylitis ankylosans.Degenerative Gelenkerkrankungen.Posttraumatische und postoperative Schmerzen, Ödem oder Fieber.Prophylaxe gegen heterotope Ossifikationen.

KontraindikationenÜberempfindlichkeit.Gastrointestinale Ulzeration oder Blutung.Schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörung.

ErgebnisseNichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind wertvolle Medikamente in der Behandlung verschiedener musku-loskelettaler Erkrankungen. Neben der sehr guten analge-tischen Potenz sind ihre antiphlogistischen Effekte vorteil-haft in der Behandlung des traumatischen und postopera-tiven Ödems. Darüber hinaus haben NSAR einen hemmenden Effekt auf die Ausbildung heterotoper Ossifi-kationen in der Hüftendoprothetik. Im Rahmen tierexperi-menteller Studien konnte aber eine Verzögerung der Kno-chenbruchheilung nachgewiesen werden. Auch wenn der eindeutige Nachweis dieser Wirkung am Menschen in kli-nischen Studien nicht vorliegt, empfehlen die Autoren, bei weiteren Risikofaktoren, die möglicherweise die Fraktur-heilung beeinträchtigen können, wie Rauchen, Diabetes mellitus oder eine periphere arterielle Verschlusskrank-heit, die Indikation zur Gabe von NSAR als reine Schmerz-

AbstractObjective

To achieve analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects in traumatology and orthopedic surgery without side effects or with the least possible side effects, with special emphasis on bone healing.

IndicationsAcute and chronic inflammatory conditions, e.g., rheuma-toid arthritis, ankylosing spondylitis.Degenerative joint disease.Posttraumatic and postoperative pain, edema, or fever.Prevention of heterotopic bone formation.

ContraindicationsHypersensitivity.Gastrointestinal ulceration or bleeding.Severe hepatic or renal impairment.

ResultsNonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are in-valuable in treating a variety of musculoskeletal condi-tions. As well as their excellent analgesic potency their anti-inflammatory effects are beneficial in treating post-traumatic and postoperative edema. In addition, NSAIDs inhibit heterotopic bone formation after hip arthroplasty. Animal studies, however, have demonstrated that they cause delayed fracture healing. Although clinical studies have not yet supplied unequivocal evidence of this effect

Oper Orthop Traumatol 2005;17:569–78

DOI 10.1007/s00064-005-1152-0

1 Abteilung für Unfallchirurgie, Hand-, Plastische und Wiederher-stellungschirurgie, Universität Ulm.

Beck A, et al. Effects of NSAIDs on Bone Healing

570 Oper Orthop Traumatol 2005 · No. 6 © Urban & Vogel

VorbemerkungenNichtsteroidale Antirheumatika (NSAR; Synonym: nichtsteroidale Antiphlogistika [NSA] bzw. im engli-schen Sprachgebrauch „nonsteroidal anti-inflamma-tory drugs“ [NSAID]) werden heute weltweit in der Chirurgie, Orthopädie und weiten Teilen der gesam-ten Medizin bei verschiedenen Beschwerden einge-setzt. Gerade bei den degenerativen Erkrankungen und der Gicht wird ihre analgetische und entzündungs-hemmende Wirkung sehr geschätzt. Auch in der post-operativen und posttraumatischen Schmerztherapie, egal ob nach operativer oder konservativer Frakturbe-handlung, finden NSAR häufig Verwendung. Ihre ho-he analgetische Potenz, die annähernd der Wirksam-keit schwacher Opioidanalgetika entspricht, ohne aber deren Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem (Atemdepression) oder Abhängigkeit zu verursachen, eröffnet dieser Medikamentengruppe in Traumatolo-gie und Orthopädie ein breites Einsatzspektrum. Die zusätzliche antiinflammatorische oder, wie im deut-schen Sprachgebrauch, antiphlogistische (also entzün-dungshemmende) Wirkung ist bei der Behandlung von Verletzungen sehr erwünscht. Auch die nachge-wiesene Wirkung in der Prophylaxe heterotoper Ossi-fikationen, insbesondere in der postoperativen Nach-sorge der Hüftendoprothetik, stellt ein wichtiges Indi-kationsgebiet dar [21, 23, 28, 39].

Wirkmechanismen nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR)

Die entzündungshemmenden, analgetisch und antipy-retisch wirksamen Substanzen aus der Stoffgruppe der NSAR sind eine chemisch heterogene Gruppe nicht einheitlicher Verbindungen, wobei es sich bei den meisten von ihnen um organische Säuren handelt. Den Prototyp dieser Gruppe stellt die Acetylsalicylsäure

Introductory RemarksToday, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used all over the world in surgery, or-thopedic surgery and many areas of medicine gener-ally to treat a variety of complaints. Their analgesic and anti-inflammatory effect is highly valued especial-ly in degenerative diseases and gout. NSAID use is also frequent in postoperative and posttraumatic pain ther-apy, regardless of whether they are administered after surgical or conservative treatment of fractures. Their pronounced analgesic potency, which approaches the efficacy of weak opioids without causing central ner-vous system side effects such as respiratory depression or dependency, provides a broad spectrum for use of this class of drugs in traumatology and orthopedic sur-gery. The additional anti-inflammatory effects are highly desirable in the treatment of injuries. Moreover, their proven effects in preventing heterotopic bone formation, especially after hip arthroplasty, constitute an important indication [21, 23, 28, 39].

The Mechanism of Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatories (NSAIDs)

The drugs with anti-inflammatory, analgesic and anti-pyretic effects, which belong to the NSAID class, are a chemically heterogeneous group of dissimilar com-pounds, the majority of which are organic acids. The prototype of this group of drugs is acetylsalicylic acid (ASA); therefore, these substances are frequently known as aspirin-like drugs [9]. In addition, a large number of other substances such as diclofenac, diflu-nisal, ibuprofen, indomethacin, naproxen, piroxicam, meloxicam, celecoxib and rofecoxib belong to the group of NSAIDs.

NSAIDs are very well absorbed after oral and rectal administration and have high plasma-binding capacity.

medikation unbedingt streng zu stellen. Bei diesen Patien-ten sollten therapeutische Alternativen wie zentral wirk-same Medikamente (z.B. schwache Opioide) erwogen werden.

SchlüsselwörterNichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) · Fraktur-heilung · Heterotope Ossifikationen · Diclofenac

in human subjects, the authors recommend that in the presence of other risk factors which may adversely affect fracture healing, such as smoking, diabetes mellitus or pe-ripheral arterial occlusive disease, the indication of NSAID use for analgesia should be strictly limited. Therapeutic alternatives such as centrally acting agents (e.g., weak opioids) should be considered in these patients.

Key Words Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) · Fracture healing · Heterotopic bone formation · Diclofenac

Beck A, et al. Einfluss von NSAR auf die Knochenheilung


(ASS) dar, weshalb diese Substanzen oft auch als aspi-rinähnliche Substanzen bezeichnet werden [9]. Dar-über hinaus gehört eine große Anzahl weiterer Sub-stanzen, wie z.B. Diclofenac, Diflunisal, Ibuprofen, Indometacin, Naproxen, Piroxicam, Meloxicam, Cele-coxib, Rofecoxib etc., zur Sammelgruppe der NSAR.

Bei oraler und rektaler Verabreichung werden diese sehr gut resorbiert und weisen eine hohe Plas-mabindungsfähigkeit auf. Transdermale Anwen-dungsformen haben insbesondere eine lokale Wir-kungsweise, da es nur zu einer 10%igen systemischen Absorption kommt. Die Wirkung dieser Medikamen-te beruht im Wesentlichen auf einer Hemmung der Prostaglandinsynthese, wodurch die Erregbarkeit der Nozizeptoren für schmerzhervorrufende Sub-stanzen (Bradykinin, Histamin, Kaliumionen etc.) vermindert wird [4].

Sie sind besonders effektiv bei Schmerzen mit ent-zündlicher Komponente, wie z.B. Knochen- und Ge-lenkschmerzen (Frakturen, Luxationen, Kallusdis-traktionen, ossäre Metastasen, Arthralgien o.Ä.). Ent-scheidend für ihre Wirkung ist die Konzentration des Wirkstoffs am Ort der Entzündung. Die Eliminierung erfolgt teilweise über die Leber nach Kopplung an Glucuronsäure, teilweise direkt renal.

Verschiedene Wirkweisen der NSARDie NSAR wirken über eine Hemmung der Prostag-landinsynthese, und zwar über eine Hemmung der Cy-clooxygenase [9, 37]. Cyclooxygenase ist dafür verant-wortlich, dass die von der Zellwand abgespaltene Ara-chidonsäure in Prostanoide, also Prostaglandine, Prostacyclin und Thromboxan, umgewandelt wird (Abbildung 1). Dies führt zu analgetischen, antiphlo-gistischen und antipyretischen Effekten. Hierbei vari-iert der Wirkungsschwerpunkt von Substanz zu Sub-stanz. Dies beruht darauf, dass das Enzym Cyclooxy-genase (COX) zwei Isoformen besitzt: eine konstitutive („structural“) Form COX-1 und eine in-duzierbare Form COX-2 [32]. Die COX-1 hat eindeu-tige physiologische Funktionen: Sie wird von den meisten Zellen konstitutiv exprimiert und führt bei-spielsweise zur Produktion von Prostacyclin. Dieses wiederum wirkt, sofern es vom Gefäßendothel freige-setzt wird, gerinnungshemmend, bei Freisetzung aus der Magenmukosa entfaltet es seine zytoprotektive Wirkung in diesem Bereich. Die COX-2 ist normaler-weise nicht vorhanden, kann aber bei Entzündungser-scheinungen durch einige Serumfaktoren, Zytokine und Wachstumsfaktoren induziert werden [9, 38]. Während eine Reihe unerwünschter NSAR-Effekte

Transdermal delivery systems have a local mode of ac-tion, as systemic absorption is only 10%. The action of these drugs is based, in essence, on the inhibition of prostaglandin synthesis; the excitability of the nocicep-tors to pain-inducing substances (bradykinin, hista-mine, potassium ions, etc.) is reduced [4]. They are particularly effective in treating pain associated with inflammation such as bone and joint pain (fractures, dislocations, callus distraction, bone metastases, ar-thralgia, or similar conditions). Active constituent concentration at inflammation sites is decisive for ef-fect. NSAIDs are eliminated in part via the liver after conjugation with glucuronic acids and in part directly via the kidneys.

NSAIDs and their Different Modes of ActionNSAIDs act by inhibiting prostaglandin synthesis, spe-cifically by inhibiting cyclooxygenase [9, 37]. Cycloox-ygenase is responsible for the metabolic conversion of the arachidonic acid released from the cell wall into prostanoids, that is, into prostaglandin, prostacyclin and thromboxane (Figure 1). This produces analgesic, anti-inflammatory and antipyretic effects. The empha-sis of these effects varies from drug to drug. This is due to the fact that the enzyme cyclooxygenase (COX) has two distinct isoforms: a constitutive (structural) form COX-1 and an inducible form COX-2 [32]. COX-1 ful-fills distinct physiologic functions: it is constitutively expressed in the majority of cell types and leads to prostacyclin production, for instance. The latter in turn exerts an anticoagulant effect, provided that it is re-leased from the vascular endothelium. When released from the gastric mucosa, it exerts its cytoprotective ac-tion in this region. COX-2 is not normally present but may be induced in inflammatory phenomena by some serum factors, such as cytokines and growth factors [9, 38]. While a series of NSAID-related adverse effects (gastrointestinal ulceration and bleeding, platelet dys-function) are derived from COX-1 inhibition, the sup-pression of COX-2-dependent prostaglandins has been proposed as the basis of the analgesic, antipyretic and anti-inflammatory effects of NSAIDs. This has proven to be the rationale on which specific COX-2 inhibitors were developed as a new class of anti-inflammatory and analgesic drugs with reduced gastrointestinal side effects [11].

Side Effects of NSAIDsAs prostaglandins possess physiologic functions in healthy tissue, inhibiting their synthesis leads to typi-cal side effects. Thus, mucosal erosion and ulceration



(gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen, Plätt-chendysfunktionen) auf einer COX-1-Hemmung ba-siert, wird eine Unterdrückung COX-2-abhängiger Prostaglandine als Basis der analgetischen, antipyreti-schen und antiinflammatorischen Wirkung von NSAR diskutiert. Dies erwies sich als Grundlage der Ent-wicklung spezifischer COX-2-Inhibitoren als neue Klasse antiinflammatorischer und analgetischer Sub-stanzen mit verbesserter gastrointestinaler Verträg-lichkeit [11].

Nebenwirkungen der NSARDa den Prostaglandinen im gesunden Gewebe physio-logische Funktionen zukommen, resultieren durch Hemmung ihrer Synthese typische Nebenwirkungen. So können im Bereich des Gastrointestinaltrakts Schleimhauterosionen und Ulzerationen auftreten [18]. Gerade aus diesem Grund sollte bei längerem Einsatz von NSAR eine Magenulkusprophylaxe mit H2-Rezeptorenblockern (z.B. Ranitidin 150 mg/Tag), Protonenpumpenhemmern (z.B. Omeprazol 20 mg/Tag) oder synthetischen Prostaglandin-E1-(PGE1-)Analoga (Misoprostol 200 µg/Tag) genommen wer-den. Durch das Fehlen der Prostaglandine kommt es zu renalen Regulationsstörungen, so dass Nierenfunk-

may occur in the region of the gastrointestinal tract [18]. It is for this very reason that, during long-term NSAID use, gastric ulcer prophylaxis with H2-blockers (e.g., ranitidine 150 mg/day), proton pump inhibitors (e.g., omeprazole 20 mg/day) or synthetic prostaglan-din E1 (PGE1) analogs (misoprostol 200 µg/day) should be given. An absence of prostaglandins means that re-nal function can no longer be regulated, which may result in impaired renal function with water and elec-trolyte retention and edema culminating in interstitial nephritis, especially in patients with preexisting renal function impairment. Furthermore, inhibition of thromboxane synthesis may cause inhibition of plate-let aggregation. In addition, genuine allergic reactions may occur as is the case with all other drugs.

The Effects of NSAIDs on Bone MetabolismPGE2, PGF2α and prostacyclin are found primarily in the bone [16, 26]. In the case of fracture, an increased number of prostaglandins of the E- and F-series are released from bone and surrounding muscle tissue [5, 41], with the result that both endogenous and exoge-nous prostaglandins support fracture healing [10, 16, 24]. At the same time, prostaglandins also promote bone resorption and thus stimulate remodeling [24,

Phospholipid

ArachidonsäureArachidonic acid

Kortikosteroide

Corticosteroids

Lipoxygenase

Benoxaprofen

Cyclooxygenase

Prostanoid-Stoffwechsel

Prostanoid metabolism

Eicosanoid-Stoffwechsel

Eicosanoid metabolism

Zyklische Endoperoxide

Cyclic endoperoxidesPGG2, PGH2

5-Hydroperoxyeicosatetraensäure

5-hydroperoxy-eicosatetraenoic acid5-HPETE

SalicylateIndometacinIbuprofen

SalicylatesIndomethacin

SalicylateIndometacinIbuprofen

SalicylatesIndomethacin

Prostaglandine

ProstaglandinsPGA2

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PGE2

PGF2α

Prostacycline

ProstacyclinsPGI2

Imidazol

Imidazole

15-HPAATranylcypromin

Tranylcypromine

Thromboxan A2

Thromboxane A2

TXA2

5-Hydroxyeicosatetraensäure

5-hydroxyeicosatetraenoic acid5-HETE

Leukotriene

LeukotrienesLTA4

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Phospholipase

Abbildung 1Arachidonsäuremetabolismus [33]: Die verschiedenen Medi-kamente entfalten ihre Wirkung an den bezeichneten enzy-matischen Schritten und hemmen so die Bildung der Meta-boliten.

Figure 1Arachidonic acid metabolism [33]: the different drugs act at the indicated enzymatic steps shown in the diagram and thus inhibit metabolite formation.



tionsstörungen mit Wasser- und Elektrolytretentionen und Ödemen bis hin zur interstitiellen Nephritis resul-tieren können, insbesondere bei Patienten mit vorbe-stehenden Nierenfunktionsstörungen. Des Weiteren kommt es durch Inhibition der Thromboxansynthese zur Thrombozytenaggregationshemmung. Zusätzlich können wie bei jedem anderen Medikament echte all-ergische Reaktionen auftreten.

Wirkung von NSAR auf den KnochenstoffwechselIm Knochen kommen vor allem PGE2, PGF2α und Prostacyclin vor [16, 26]. Beim Auftreten einer Frak-tur werden Prostaglandine der E- und F-Reihe ver-mehrt vom Knochen und vom umgebenden Muskelge-webe freigesetzt [5, 41], wobei sowohl endogene wie auch exogene Prostaglandine die Frakturheilung un-terstützen [10, 16, 24]. Gleichzeitig wird auch die Re-sorption von Knochen durch Prostaglandine gefördert und somit das Remodeling angeregt [24, 26]. Dabei ak-tiviert PGE2 die periostale und teils auch die endostale Knochenneubildung.

Der genaue Wirkmechanismus von NSAR auf den Knochenstoffwechsel ist nach wie vor nicht geklärt, wobei verschiedene Thesen existieren: Ho et al. ver-muten, dass NSAR über eine Hemmung der DNA-Syn-these zu einer Verminderung der Osteoblastenprolife-ration und der Zellzahl in vitro führen [12], wobei aber die Mineralisation nicht beeinträchtigt würde [13]. Wechter hingegen vermutet, dass die Aktivierung der Osteoblasten und Osteoklasten von einem zweiten, humoralen Mediator (z.B. einem Zytokin) abhängig sein muss. Im Fall der Knochenresorption könnte es sich um Interleukin-1 handeln [40].

Um der Frage nachzugehen, inwieweit NSAR die Knochenbruchheilung beeinflussen, untersuchten wir Ratten tierexperimentell. In einer Versuchsreihe wur-de die mechanische Stabilität nach intramedullärer Stabilisierung von Tibiafrakturen bei oraler Kurzzeit- (7 Tage) und Langzeitgabe (21 Tage) von Diclofenac untersucht, dies im Vergleich zur Gabe eines zentral wirksamen Analgetikums (Tramadol) oder lediglich eines Plazebos. Die Tiere wurden am 21. postoperati-ven Tag in Narkose getötet. Die Knochendichte war bei diesen Tieren, unabhängig davon, wie lange sie mit Diclofenac behandelt wurden, um ca. 34% vermindert (Abbildung 2). Biomechanisch ergab die Knochenfes-tigkeit der über 7 Tage mit Diclofenac behandelten Tiere eine Verminderung der Maximalkraft um 55% (Abbildung 3) sowie eine Verminderung der Biege-steifigkeit um 64% (Abbildung 4) im Vergleich zu den unbehandelten Tieren der Plazebogruppe. Die Kno-

26]. During this process PGE2 activates periosteal and to some extent endosteal bone formation.

The exact mechanism of action of NSAIDs on bone metabolism remains unclear, although various hypoth-eses have been proposed. Ho et al. propose that NSAIDs inhibit DNA synthesis leading to a reduction in osteoblastic proliferation and cell count in vitro [12], without any adverse effect on mineralization [13]. Wechter, by contrast, proposes that activation of os-teoblasts and osteoclasts must be dependent on a sec-ond humeral mediator (e.g., a cytokine). In the case of bone resorption this could be interleukin-1 [40].

In order to investigate further to what extent NSAIDs impact on fracture healing, we performed animal studies on rats. In a series of experiments we examined the mechanical stability of tibia fractures stabilized by intramedullary nailing during oral short-term (7 days) and long-term administration (21 days) of diclofenac, compared to administration of a centrally acting analgesic (tramadol) or of placebo only. The animals were sacrificed under anesthesia on postoperative day 21. Bone density in these animals, regardless of the length of diclofenac treatment, was reduced by approximately 34% (Figure 2). Biome-chanical measurements of bone strength performed on the animals treated for 7 days with diclofenac showed a 55% reduction in maximal force (Figure 3) and a 64% reduction in bending stiffness (Figure 4) com-pared with the untreated animals in the placebo group. Bone strength measured in the animals treated for 21 days with diclofenac showed a 47% reduction in maxi-mal force and a 76% reduction in bending stiffness, again compared to the untreated animals in the place-bo group [3]. These results were statistically signifi-cant. There were no significant differences between the animals treated with tramadol and those in the pla-cebo group (Figures 2 to 4).

In a further series of experiments the quantity of newly formed osteoblasts in holes drilled in the distal rat femur was measured histologically, with and with-out oral diclofenac administration, over an experimen-tal period of 10 days. There were 57% fewer newly formed osteoblasts in comparison with untreated ani-mals. The results of radiographic examination of bone density in the animals treated with diclofenac were sig-nificantly lower in comparison with those obtained by CT scan (37% lower bone density).

Thus, both series of experiments demonstrated un-equivocally that fracture healing is delayed in rats on diclofenac administration using histological, biome-chanical and radiologic means of evaluation.



chenfestigkeit der über 21 Tage mit Diclofenac behan-delten Tieren ergab eine Verminderung der Maximal-kraft um 47% sowie der Biegesteifigkeit um 76%, ebenfalls verglichen mit den unbehandelten Tieren der Plazebogruppe [3]. Diese Ergebnisse waren statis-tisch signifikant. Die mit Tramadol behandelten Tiere zeigten keine signifikanten Unterschiede zu denen der Plazebogruppe (Abbildungen 2 bis 4).

In einer weiteren Versuchsreihe wurde histologisch die Anzahl der neu gebildeten Osteoblasten in Bohr-löchern am distalen Rattenfemur mit und ohne orale Diclofenac-Applikation in einem Versuchszeitraum von 10 Tagen untersucht. Diese ergab eine um 57% geringere Anzahl an neu gebildeten Osteoblasten im Vergleich zu den unbehandelten Tieren. Die radiogra-phische Untersuchung erbrachte ebenfalls bei den mit Diclofenac behandelten Tieren signifikant niedrigere Ergebnisse in Bezug auf Knochendichte im CT (37% geringere Knochendichte).

In beiden Versuchsreihen konnte somit eine Hem-mung der Knochenbruchheilung unter Einnahme von Diclofenac histologisch, biomechanisch und radiolo-gisch eindeutig (an der Ratte) nachgewiesen werden.

Des Weiteren konnte in mehreren Studien eindeu-tig nachgewiesen werden, dass Diclofenac die Bildung heterotoper Ossifikationen signifikant hemmt [21, 22, 28, 39] und dieser Effekt ausgeprägter ist als bei Gabe von Indometacin [23].

DiskussionUntersuchungen zu Unterschieden in der Frakturhei-lung sollten nur unter vergleichbaren und standardi-sierten Bedingungen stattfinden. Aus diesem Grund können solche Grundsatzfragestellungen nicht ideal an Patienten überprüft werden. Bei diesen sind sowohl die Bruchformen als auch die Umgebungsbedingun-gen viel zu unterschiedlich, als dass die z.T. nur margi-nalen Unterschiede radiologisch herausgefunden oder gar statistisch gesichert werden könnten. Hohe Fall-zahlen wären trotz prospektiver Randomisierung nö-tig, um einen statistischen Nachweis führen zu können. Um jedoch physiologische Bedingungen wie z.B. Be-lastung einer Extremität zu simulieren, sollten In-vivo-Untersuchungen den reinen In-vitro-Experimen-ten vorgezogen werden.

Hemmen NSAR die Frakturheilung?Die meisten Untersuchungen zum Einfluss von NSAR auf die Frakturheilung verwendeten Indometacin, ein äußerst potentes NSAR [1, 7, 14, 17, 20, 29, 30, 35, 36]. Das Spektrum der Arbeiten reicht hier von der klini-

Furthermore, several studies supplied strong evidence that diclofenac significantly inhibited heterotopic bone formation [21, 22, 28, 39] and that this effect is more pro-nounced than it is on indomethacin administration [23].

DiscussionStudies on differences in fracture healing should be performed only under comparable, standardized con-

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Abbildung 2Knochendichte im CT (Bereich der ehemaligen Osteotomie).

Figure 2Bone density measured by CT scan (region of original osteot-omy).

Abbildung 3Boxplot zur Darstellung der Maximalkraft Fmax (N).

Figure 3Box-and-whisker plot of maximal force Fmax (N).



schen Fallstudie an einem Patienten [36] über Tierver-suche mit sehr groben Beurteilungsparametern [35] bis hin zu plazebokontrollierten, tierexperimentellen Untersuchungen mit biomechanischer Testung [14] oder radiologischer Auswertung [7, 14, 20]. Im Rah-men dieser Studien wurden z.T. auch zusätzliche Ein-flüsse durch eine lokale Applikation des Wirkstoffs [7] oder aber durch eine inkomplette Osteotomie [14] un-tersucht. Dabei wurden die verschiedensten biome-chanischen, histologischen oder radiologischen Mess-parameter verwendet.

Die Ergebnisse dieser Publikationen zeigen kein einheitliches Bild. Die Arbeiten kamen überwiegend zu dem Ergebnis, dass Indometacin und auch andere untersuchte NSAR die Frakturheilung hemmen. Dies konnte biomechanisch meist eindeutig nachgewiesen werden [2, 14], teilweise war ein eindeutiger Nachweis aber nicht möglich [27]. Manche histologische Unter-suchungen zeigten signifikante Unterschiede [1, 25], bei anderen waren jedoch keine eindeutigen Unter-schiede nachweisbar [15]. Eigene Untersuchungen zum Einfluss von Diclofenac auf die Knochenbruch-heilung zeigten tierexperimentell eindeutig einen ver-zögernden Effekt [3]. Auch Haberland et al. konnten am Mäusemodell die Hemmung der Frakturheilung unter Diclofenac-Applikation biomechanisch, radio-logisch, histomorphometrisch und immunzytoche-misch nachweisen [8]. Die in unserer Untersuchung gefundene Beeinflussung der Osteoblastenaktivität wurde mittlerweile ebenfalls durch eine weitere For-schergruppe verifiziert [19]. Mit Diclofenac behandel-te Osteoblasten zeigten – in einer In-vitro-Studie ge-genüber mit Plazebo oder Tramadol behandelten Os-teoblasten – eine deutlich verminderte Aktivität [19].

In Zusammenschau mit den eigenen Untersuchun-gen und der Literatur ist jedoch zu beachten, dass alle Ergebnisse zunächst einmal auf Tierexperimente oder Osteoblastenkulturen im Labor beschränkt sind und eine vorbehaltlose Übertragung auf den Menschen nicht zulässig ist.

Aus diesen Studien lässt sich aber folgern, dass NSAR die mechanische Stabilität des Kallus vermin-dern und die Heilung der Fraktur verzögern können. Auch andere Knochenheilungsvorgänge im Körper wie die Fusion zweier Wirbelkörper [6], das Einwach-sen und die Mineralisierung von Implantaten [13] oder das Remodeling [34] wurden beispielsweise durch die Gabe von Indometacin negativ beeinflusst.

Gerade die Frühphase der Heilung scheint eine ent-scheidende Rolle zu spielen: Während dieser ist die Ausschüttung an Prostaglandinen sehr hoch [5], die

ditions. Consequently, such investigations cannot be performed in a clinical setting. Both, type of fracture and environmental conditions vary too greatly in pa-tients to allow the detection of radiologic differences which may at times be only marginal precluding an at-tainment of statistical significance. Despite prospec-tive randomization high numbers of cases would be necessary to supply statistical evidence. To simulate physiologic conditions such as loading of an extremity, in vivo studies are preferable to in vitro experiments.

Do NSAIDs Inhibit Fracture Healing?The majority of studies on the effects of NSAIDs on fracture healing uses indomethacin, an extremely po-tent NSAID [1, 7, 14, 17, 20, 29, 30, 35, 36]. These stud-ies range in type from the clinical case study performed on a single patient [36] to animal studies with very im-precise evaluation parameters [35] culminating in pla-cebo-controlled animal studies with biomechanical testing [14] or radiologic analysis [7, 14, 20]. To some extent the studies in question investigate additional in-fluences such as topical application of the active con-stituent [7] or incomplete osteotomy [14]. Highly dif-fering biomechanical, histological or radiologic pa-rameters were used to measure results.

The findings in these publications do not present a uniform picture. The weight of evidence from these studies is that indomethacin and other NSAIDs stud-ied inhibit fracture healing. In general, it proved pos-sible to demonstrate this finding clearly using biome-

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Abbildung 4Boxplot zur Darstellung der Biegesteifigkeit (Nmm/mm).

Figure 4Box-and-whisker plot of bending stiffness (Nmm/mm).



Bildung von Prostaglandinen wird aber durch die Ga-be von NSAR gehemmt. Dafür sprechen auch eindeu-tig die Daten unserer Untersuchung, wonach keine relevanten Unterschiede in den lang- oder kurzzeitig mit Diclofenac behandelten Tiergruppen auftraten. Erwartet hätte man hier eher, dass je länger die Appli-kation, umso größer die Nebenwirkung. Dies ließ sich aber weder bei uns noch in einer anderen Untersu-chung nachweisen.

Hemmen selektive COX-2-Inhibitoren die Frakturheilung?

Simon et al. haben die Auswirkungen der selektiven COX-2-Inhibitoren auf die Frakturheilung untersucht [31]. So kommen die Autoren zu dem Ergebnis, dass die Cyclooxygenase-2 maßgeblich am regelrechten Ablauf der Frakturheilung beteiligt ist. In dieser Un-tersuchung verhindern Rofecoxib und Celecoxib, zwei selektive COX-2-Hemmer, die Frakturheilung. Unter Behandlung mit diesen Medikamenten kam es in der überwiegenden Zahl der Fälle zur Entstehung von Pseudarthrosen. Dasselbe Phänomen konnte in der gleichen Untersuchung auch bei COX-2–/–-Mäusen nachgewiesen werden. Dies sind Mäuse, denen das Gen für die Cyclooxygenase-2 auf beiden homologen Chromosomen fehlt (COX-2–/–), wodurch sie keine Cyclooxygenase-2 produzieren können. Das zeigt, dass die Verzögerung der Frakturheilung unter COX-2-Hemmern nicht (nur) auf den sonstigen Ne-benwirkungen der Medikamente beruhen kann, son-dern dass es einen Mechanismus geben muss, der über die Cyclooxygenase-2 in die Frakturheilung eingreift bzw. im Rahmen der Frakturheilung eine wichtige Aufgabe übernimmt. Da jedoch mittlerweile alle se-lektiven COX-2-Hemmer aufgrund potentieller kar-diovaskulärer Risiken vom Markt zurückgezogen wurden, ist über diese Medikamentengruppe derzeit keine sinnvolle Diskussion möglich.

Als Fazit zeigt sich, dass bei all diesen sehr komple-xen Mechanismen sowohl bei den selektiven COX-2-Hemmern wie auch bei den gemischten COX-1/COX-2-Hemmern die abschließende Klärung noch aussteht.

Schlussfolgerungen für die klinische AnwendungDie Ergebnisse sind – auch in Zusammenschau mit der aktuellen Literatur – unzweifelhaft: Nichtsteroidale Antiphlogistika haben, je nach Einzelpräparat, einen mehr oder weniger hemmenden oder verzögernden Einfluss auf die Knochenbruchheilung, auch wenn dies bisher nur im Tierversuch eindeutig nachweisbar

chanical criteria [2, 14], but in some cases unequivocal evidence proved elusive [27]. Some histological stud-ies showed significant differences [1, 25], while others demonstrated no clear differences [15]. Some studies on the effects of diclofenac on fracture healing pre-sented clear evidence, based on animal studies, that this drug delayed healing [3]. Haberland et al. were also able to demonstrate on mouse models using bio-mechanical, radiologic, histomorphometric and immu-nocytochemical testing that diclofenac administration inhibits fracture healing [8]. The effects on osteoblas-tic activity found in our study have also been confirmed in the interim by another research group [19]. Osteo-blasts treated with diclofenac showed markedly re-duced activity in an in vitro study comparing osteo-blasts treated with placebo or tramadol [19].

In reaching any overall conclusion based on our own studies and those in the literature it is important to bear in mind that all findings are limited to animal studies or osteoblast cultures performed in the laboratory and cannot be extrapolated to humans without reservation.

It is possible, however, to deduce from these studies that NSAIDs can reduce the mechanical strength of the callus and delay fracture healing. Other bone heal-ing processes in the body such as fusion of two verte-brae [6], bony ingrowth into the surface of implants and its subsequent mineralization [13] or remodeling [34] were negatively influenced by indomethacin.

The early phase of healing, in particular, seems to play a decisive role. During this phase prostaglandin se-cretion is very high [5], but prostaglandin production is inhibited by NSAID administration. The findings from our study strongly support this as well: no relevant dif-ferences occurred in the group of animals treated with diclofenac in the short or long term. It had been expect-ed that the longer the administration, the greater the side effects. However, neither our study nor those per-formed by others were able to provide evidence of this.

Do Selective COX-2 Inhibitors Inhibit Fracture Healing?

Simon et al. studied the effects of selective COX-2 in-hibitors on fracture healing [31]. The authors conclude that cyclooxygenase-2 plays an important part in frac-ture healing. In this study rofecoxib and celecoxib, two selective COX-2 inhibitors, inhibit fracture healing. On treatment with these drugs pseudarthrosis developed in a predominant number of cases. The same phenomenon could be demonstrated in the same study in COX-2–/– mice. These mice lack the gene for cyclooxygenase-2 in both homologous chromosomes (COX-2–/–), which



war. Alle vorliegenden Ergebnisse sowie die bisher ge-fundenen Wirkmechanismen lassen keine andere Schlussfolgerung zu als die – zumindest bedingte – Übertragbarkeit dieser Erkenntnisse auf den mensch-lichen Organismus. Dennoch sind entsprechende For-schungsanstrengungen zur Aufklärung des Sachver-halts bei verschiedenen NSAR zu fordern.

Trotz der Hemmung der Frakturheilung ist neben der analgetischen Potenz gerade der antiphlogistische Effekt ein großer Vorteil bei der Applikation von Me-dikamenten aus der Gruppe der NSAR. Insbesondere in der Behandlung des traumatischen und postoperati-ven Wundödems ist ja gerade dieser Effekt fast immer erwünscht. Aber genau dieser antiphlogistische Effekt scheint Ursache für die Verzögerung der Bruchhei-lung zu sein.

Bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren, die zusätz-lich die Heilung beeinträchtigen können, wie Rauchen, Diabetes mellitus oder eine bestehende periphere arte-rielle Verschlusskrankheit, ist die Indikation zur Gabe von NSAR als reine Schmerzmedikation unbedingt streng zu stellen. Dies gilt insbesondere dann, wenn in der Indikationsstellung aus dem breiten Wirkungsspek-trum der NSAR vorwiegend die analgetische Wirkung und weniger der antiphlogistische Effekt gewünscht wird. Bei diesen Patienten sollten therapeutische Alter-nativen, wie etwa zentral wirksame Medikamente (z.B. schwaches Opioid), erwogen werden, da alle peripher wirksamen Analgetika mehr oder weniger der Gruppe der NSAR zuzuordnen sind. Eine echte Alternative sind hier postoperative Schmerzkatheter nach Kno-cheneingriffen an der betroffenen Extremität.

Im Rahmen der Endoprothetik, hier insbesondere bei der Hüftendoprothetik, stellen NSAR bewährte und potente Medikamente zur Ossifikationsprophyla-xe dar. Ein signifikant negativer Einfluss auf das Ein-heilverhalten von zementfreien Prothesen konnte bis-her nicht nachgewiesen werden, so dass auch bei der zementfreien Verankerung die Vorteile der vermin-derten Ausbildung heterotoper Ossifikationen den möglicherweise auftretenden Nachteil eines verzöger-ten Einwachsens nach derzeitigem Kenntnisstand auf-wiegen.

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In conclusion, it is clear that all the very complex mechanisms at work in both selective COX-2 inhibi-tors and mixed COX-1/COX-2 inhibitors have not, as yet, been completely clarified.

Final Conclusions for Clinical PracticeOur results – together with a review of the current lit-erature – leave little doubt about our conclusions: non-steroidal anti-inflammatories inhibit and delay fracture healing to a greater or lesser degree, depending on the individual preparation, even if to date only animal stud-ies have yielded unequivocal support. All available findings and the mechanisms of action discovered hith-erto permit no other conclusion. Findings can be extrap-olated, at least with reservations, to the human organ-ism. However, appropriate research to clarify the true facts with different NSAIDs is still necessary.

Despite the inhibition of fracture healing, the anti-in-flammatory effects of NSAIDs as well as their analgesic potency are very beneficial, when drugs from this group are administered. In treating posttraumatic and postop-erative wound edema, the anti-inflammatory effects in particular are almost always desirable. Yet, these very effects appear to cause delayed fracture healing.

If further risk factors are present, which may also impact on healing, such as smoking, diabetes mellitus or preexisting peripheral arterial occlusive disease, NSAIDs should be administered with great circum-spection when used for analgesic purposes only. This is particularly so when predominantly the analgesic rath-er than the anti-inflammatory effects from the broad spectrum of NSAID activity are desired in a particular situation. In these patients therapeutic alternatives such as centrally acting drugs (e.g., weak opioids) should be considered, as all peripherally acting analge-sics belong to some degree to the NSAID group. Cath-eters for postoperative pain relief offer a genuine al-ternative after bone surgery on the affected limb.

In the context of arthroplasty, especially hip arthro-plasty, NSAIDs are proven and potent drugs in the prophylaxis of heterotopic ossification. To date it has



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Korrespondenzanschrift – Address for CorrespondencePriv.-Doz. Dr. Alexander BeckAbteilung für Unfallchirurgie, Hand- und Wiederherstel-lungschirurgieUniversitätsklinikum UlmSteinhövelstraße 9D-89075 UlmTelefon (+49/731) 5002-7348, Fax -6740E-Mail: [email protected]

nichtsteroidale antirheumatika (nsar) in der perioperativen phase in traumatologie und orthopädie

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