Niek Groot

Bio-organische chemie

4-9-2012

SN1 reactie De SN1-reactie is een reactiemechanisme in de scheikunde. Het is een nucleofiele alifatische

substitutiereactie. Hierbij wordt de leaving group, een deel van een substraatmolecuul,

vervangen door een nucleofiel deeltje. De naam SN1 staat voor een substitutie door een

nucleofiel deeltje in een monomoleculaire snelheidsbepalende stap. Dit houdt in dat bij de

snelheidsbepalende (langzaamste) stap in het mechanisme één deeltje betrokken is. Dat ene

deeltje is bij SN1 het substraatmolecuul; de snelheid van de reactie wordt bepaald door de

snelheid van de afsplitsing van de leaving group.

Voorbeeld Een voorbeeld van een SN1-reactie is die van 2-

broom-2-methylpropaan met het jodide-ion.

In de eerste stap wordt het substraat gesplitst in een

carbokation en de leaving group, bromide in dit

voorbeeld. Vervolgens reageert het carbokation met

een nucleofiel deeltje, in dit voorbeeld jodide. Het

mechanisme van de reactie werd ontrafeld met behulp

van metingen van reactiesnelheden (de reactiekinetiek) en de stereochemie. In het algemeen

zijn carbokationen zo instabiel dat ze zeer snel met een nucleofiel deeltje zullen reageren..

Daardoor is de eerste stap, de splitsing van het substraat in carbokation en leaving group, in

de regel snelheidsbepalend.

Een ander reactiemechanisme dat qua naamgeving lijkt op het hierboven beschreven

mechanisme, is de SN2-reactie. Dit is een nucleofiele substitutie waarbij de

snelheidsbepalende stap bimoleculair is.

De aard van het nucleofiele deeltje speelt geen rol omdat in de snelheidsbepalende stap het

nucleofiele deeltje geen rol speelt is de reactiesnelheid bij een SN1 reactie onafhankelijk van

de aard van het nucleofiele deeltje.

SN2 reactie De SN2-reactie is een reactiemechanisme in de scheikunde. Het is een nucleofiele alifatische

substitutiereactie waarbij een nucleofiel deeltje een elektrofiel centrum 'aanvalt' en een

binding aangaat, waarbij tegelijkertijd een ander deeltje welke gebonden was aan het centrum

'vertrekt'. Midden in dat proces is er een situatie waarbij zowel het nucleofiele deeltje als de

vertrekkende groep gedeeltelijk zijn gebonden. Het nucleofiele deeltje, het aangevallen C-

atoom en de vertrekkende groep liggen op één lijn, terwijl de andere drie aan het aangevallen

C-atoom gebonden groepen samen met dat C-atoom in één vlak liggen, loodrecht op die lijn.

Zie de eerste figuur hieronder. De vertrekkende groep wordt ook wel de leaving group

genoemd.

De naam SN2 staat voor een substitutie door een nucleofiel deeltje in een bimoleculaire

snelheidsbepalende stap. Dit houdt in dat bij de snelheidsbepalende (langzaamste) stap in het

mechanisme twee deeltjes betrokken zijn, bij SN2 het nucleofiel (het deeltje dat aanvalt) en

het elektrofiel (het deeltje dat wordt aangevallen).

Niek Groot

Voorbeeld Een voorbeeld van een SN2

reactie is die van

broomethaan met een

hydroxide-ion (OH-) tot

ethanol.

Het mechanisme van de reactie berust met name op metingen van reactiesnelheden (de

reactiekinetiek) en op de stereochemie.

Een ander reactiemechanisme dat qua naamgeving lijkt op het hierboven beschreven

mechanisme, is de SN1-reactie. Dit is een nucleofiele substitutie waarbij de

snelheidsbepalende stap monomoleculair is.

In eerste instantie zou men kunnen denken dat de nucleofielsterkte van het nucleofiele deeltje

wordt bepaald door de basesterkte. Zolang het bindende atoom van het nucleofiele deeltje

eenzelfde atoom, bijvoorbeeld een O-atoom, is, klopt dat: het ethoxide-ion is sterker

nucleofiel dan het acetaation. Het zeer zwak basische jodide-ion is echter een sterk

nucleofiel. Aan de hand van de gegevens is af te leiden dat zowel de polariseerbaarheid van

het nucleofiele deeltje als de solvatatie van belang zijn voor de nucleofielsterkte.

Bij de SN2 substitutiereacties van alkylhalogeniden R-X neemt de reactiviteit af in de

volgorde I>Br>Cl>F. Deze volgorde heeft sterk te maken met de bindingsenthalpie van de C-

X binding. Deze bindingsenthalpie neemt af in de volgorde F>Cl>Br>I.

Wanneer er beslist moet worden of een molecuul een SN1 of een SN2 reactie zal ondergaan,

moet je nagaan of er een tertiair carbocation (SP3) beschikbaar zal zijn. Is dit niet het geval,

dan zullen de reagens een SN2 reactie ondergaan.

Eliminatiereactie Een eliminatiereactie is in de synthetische organische chemie een reactie waarbij een deel van

het molecuul verwijderd wordt. Het koolstofskelet van het molecuul verandert daarbij in

principe niet. In het molecuul ontstaat een π-binding. Het tegenovergestelde van een

eliminatiereactie is de additiereactie.

De eliminaties worden onderverdeeld op basis van het mechanisme en de positie van de

geëlimineerde atoomgroepen. Op basis van het mechanisme kan onderscheid worden

gemaakt tussen het E1- en het E2-mechanisme. Hierbij vindt bij een E2-mechanisme de

reactie in een stap plaats (de atoomgroepen worden tegelijk verwijderd), en bij een E1 in twee

stappen (er wordt eerst een carbokation gevormd, en vervolgens valt, in een aparte stap, de

andere atoomgroep "eraf").

Niek Groot

E1-eliminatie

De E1-eliminatie komt vaak voor bij solvolysereacties die via een carbokation verlopen.

Substitutie en eliminatie zijn hierbij concurrerende reacties. Het volgende reactieschema laat

dit zien.

Omstandigheden die gunstig zijn voor een SN1-reactie, zijn dat evenzeer voor een E1-

eliminatie. Competitie tussen eliminatie en substitutie hangt grotendeels af van de basesterkte

en de nucleofielsterkte van de aanwezige nucleofiele deeltjes.

E2-eliminatie Een 1,2-eliminatie is een type eliminatiereactie dat via verschillende reactiemechanismen tot

stand komen. Twee mechanismen van eliminaties die gewoonlijk in aanwezigheid van een

sterke base verlopen zijn de E2-eliminatie en de E1cB-eliminatie (nu nog niet te kennen,

misschien later). Bij deze reacties gaat het altijd om de eliminatie van HX.

E1 Reactions As with substitution reactions,

elimination reactions have two

possible mechanisms, entitled E1

and E2 (you’ll recall that the

substitution reaction mechanisms

were called SN1 and SN2). Like

before, the “1″ in E1 refers to the

unimolecular rate-determining step,

wherein the substrate undergoes

spontaneous ionisation and forms a

carbocation and the leaving group anion (however, the lone leaving group molecule is not

always anionic). The rate of an E1 reaction is therefore primarily controlled by the

concentration of the substrate alone. After the rate-determining ionisation reaction, the

carbocation is free to react with any nucleophiles in solution. This is where the E1 reaction

differs from its cousin, the SN1 reaction, because in the next step the nucleophile acts as a

base and does not donate its electrons to the carbocation.

Niek Groot

In this step of the E1 mechanism, the carbocation acts as an acid, donating a proton (H+) to

the nucleophile (which is acting as a base). However, since carbocations are generally poor

acids, it’s much more useful to examine the basicity of the nucleophile when determining

whether or not an elimination reaction will predominate. Strong bases will tend to remove

hydrogen atoms from the carbocation, forcing it to act as an acid, while weaker bases will

simply donate their nucleophilic electron pair to the carbon atom’s empty orbital, leading to a

substituted product, not an eliminated one. In essence, the main predictor of the path a

reaction will take (either elimination or substitution) is the basicity of the nucleophile.

E2 reactions Just as the elimination cousin of the SN1 reaction is the E1 reaction, the cousin of the SN2

reaction is the E2 reaction, which has a similar reaction pathway to SN2, and therefore has a

biomolecular rate-determining step – its rate is controlled by the concentration of both the

substrate and the nucleophile.

The main difference between an SN2 reaction and an E2 reaction is the place where the

nucleophile (temporarily, in the case of E2) bonds. You’ll remember that in an SN2 reaction

the nucleophile bonds to the opposite side of the carbon atom that has the leaving group

attached, forming a trigonal bipyramidal transition state around the carbon atom in question.

In E2 reactions the nucleophile bonds to a hydrogen atom on a neighbouring carbon to the

carbon that contains the leaving group, forming a complex transition state with multiple half-

bonds. Again, the strength of the nucleophile’s basicity is the main factor in

determining whether the SN2 mechanism or the E2 mechanism is followed, with

higher basicity correlating with a tendency towards the E2 mechanism.

Niek Groot

Zaitsev’s Rule and the Major Products of Elimination It may have already occurred to you, but when an elimination reaction occurs with a substrate

that has more than one carbon atom attached to the leaving group carbon there is the potential

to form more than one product – one with a hydrogen atom taken from one neighbouring

carbon, one with a hydrogen atom taken from another neighbouring carbon, etc.

However, when elimination reactions are carried out, there is often a major product,

indicating that one particular product is favoured over all the others. A general principle

called Zaitsev’s Rule can be used to predict what this major product will be for any given

elimination reaction.

Zaitsev’s Rule says that the product with the most number of carbon groups around the

double bond will be the major product, due to its increased stability. Apply Zaitsev’s Rule to

the above example and it’s easy to see that the major product would be 2,3-dimethylpent-2-

ene (the uppermost product), as it has four carbon groups around its double bond. The

product with the next highest abundance would be 3,4-dimethylpent-2-ene, as it has three

carbon groups around its double bond. 2-methyl-3-methylidenepentane would be the least

abundant, with only two carbon groups around the double bond.

Zaitsev’s Rule can be generalised like so:

Niek Groot

Belangrijke info tijdens college Tijdens het college werd de volgende vraag gesteld: “stel we nemen

2-bromo-2-methylpropaan (zie afbeelding hiernaast). Kan dit

molecuul een Sn1, Sn2, E1 en/of E2 reacties ondergaan?”. Als je

goed hebt gelezen snap je nu dat er bij unimoleculaire reacties

carbocationen worden gevormd. Bij dit molecuul kan er een tertiair

carbocation (belangrijk, bij secundaire carbocationen kan dit niet) gevormd worden. 2-

bromo-2-methylpropaan zal dus zowel een Sn1 als een E1 reactie ondergaan. Nu gaan we

verder. Bij een Sn2 reactie bindt het nucleofiel aan de andere kant van de zgn. leaving group

(Br). Om zo een bipirimidale binding met het tweede koolstofatoomaan te gaan (het hele

omflapgebeuren van vorig jaar). Hier zitten nu 3 methylgroepen in de weg, dus dit zal nooit

gaan gebeuren. Bij een E2 reactie is dit een ander verhaal. Hier zal de nucleofiel (bv. OH-)

aan een waterstofatoom ‘binden’. Hier zal de nucleofiel dus GEEN sterische hindering

ondervinden. 2-bromo-2-methylpropaan kan dus een Sn1, Sn2 en een E2 reactie ondergaan.

Niek Groot

Bio-organische chemie

10-9-2012

Aromaticiteit Aromaticiteit is in de organische chemie de benaming verbindingen met een bijzondere

eigenschap. Aromaten bestaan uit geconjugeerde ringsystemen van pi-bindingen, vrije

elektronenparen en/of lege orbitalen, waardoor deze verbindingen een grotere stabiliteit

bezitten dan op grond van alleen de stabilisatie van de conjugatie te verwachten is.

Aromaticiteit kan worden beschouwd als een manifestatie van zowel de cyclische

delokalisatie van elektronen als van chemische resonantie. Om aromaticiteit te bezitten moet

een chemische verbinding zowel een conjugatie als een resonantie hebben. Een chemische

verbinding van dit type wordt een aromatische verbinding genoemd. De extra stabiliteit wordt

feitelijk veroorzaakt doordat alle aromaten voldoen aan de regel van Hückel, namelijk de som

van het aantal resonerende, gedelokaliseerde pi-elektronen in het systeem is 4.n+2

(n=0,1,2,3... enz.). De term "aromatisch" is afkomstig van het feit dat vele

benzeenverbindingen beschouwd worden als aangenaam geurende stoffen.

Een aromatische verbinding bevat een reeks covalente bindingen met de volgende

kenmerken:

Een gedelokaliseerd en geconjugeerd systeem van pi-bindingen, gewoonlijk een

alternering van enkele en dubbele bindingen

Een coplanaire structuur, waarin alle elektronen zich binnen hetzelfde vlak bevinden

Een sp2-hybridisatie van de ringvormende atomen (meestal koolstof)

De atomen zijn in één of meer ringsystemen gerangschikt

Het aantal gedelokaliseerde pi-elektronen voldoet aan de regel van Hückel, dat wil

zeggen dat het aantal deelbaar is door 2, maar geen veelvoud is van 4. De

standaardformule hiervoor is 4n + 2 elektronen, waarbij geldt: n = 0, 1, 2, 3, ... Een

aromatische verbinding bezit dus 2, 6, 10, 14, ... elektronen die gedelokaliseerd zijn.

Chemische verbindingen die aan al deze voorwaarden voldoen, worden aromatisch genoemd.

Indien niet wordt voldaan aan de regel van Hückel, maar wel aan de andere voorwaarden, dan

noemt men de structuur anti-aromatisch. Ook moet je onthouden dat een anion (C-) sp2

gehybridiseerd KAN zijn. Carbocationen zijn

altijd sp2 gehybridiseerd.

Electrophilic Aromatic Substitution

Reactions

Although aromatic compounds have multiple

double bonds, these compounds do not

undergo addition reactions. Their lack of

reactivity toward addition reactions is due to the great stability of the ring systems that result

from complete π electron delocalization (resonance). Aromatic compounds react by

electrophilic aromatic substitution reactions, in which the aromaticity of the ring system is

preserved. For example, benzene reacts with bromine to form bromobenzene. Many

functional groups can be added to aromatic compounds via electrophilic aromatic substitution

reactions. A functional group is a substituent that brings with it certain chemical reactions

that the aromatic compound itself doesn't display.

Niek Groot

The bromination of benzene

All electrophilic aromatic substitution reactions share a common mechanism. This

mechanism consists of a series of steps.

1. An electrophile — an electron-seeking reagent — is generated. For the bromination of

benzene reaction, the electrophile is the Br+ ion generated by the reaction of the

bromine molecule with ferric bromide, a Lewis acid.

2. The electrophile attacks the π electron

system of the benzene ring to form a

nonaromatic carbocation.

3. The positive charge on the

carbocation that is formed is

delocalized throughout the

molecule.

4. The aromaticity is restored by the

loss of a proton from the atom to

which the bromine atom (the

electrophile) has bonded.

5. Finally, the proton reacts with the FeBr4− to

regenerate the FeBr3 catalyst and form the

product HBr.

You can summarize this particular electrophilic aromatic

substitution mechanism like this:

Niek Groot

The nitration of benzene In another example of an

electrophilic aromatic substitution

reaction, benzene reacts with a

mixture of concentrated nitric and

sulfuric acids to create

nitrobenzene.

The mechanism for the nitrobenzene reaction occurs in six steps.

1. Sulfuric acid ionizes to produce a

proton.

2. Nitric acid accepts the proton in an

acid-base reaction.

3. The protonated nitric acid

dissociates to form a nitronium ion

(+NO2).

4. The nitronium ion acts as an electrophile and

is attracted to the π electron system of the

benzene ring.

5. The nonaromatic carbocation that forms

has its charge delocalized around the

ring.

6. The aromaticity of the ring is reestablished by

the loss of a proton from the carbon to which

the nitro group is attached.

Niek Groot

Friedl-craftsalkylering Behandeling van een aromatische verbinding met een alkylerend reagens resulteert in een

elektrofiele aromatische substitutie die Friedel-Craftsalkylering wordt genoemd. Gewoonlijk

wordt een alkylering uitgevoerd met een mengsel van een halogeenalkaan zoals

chloormethaan en een sterk Lewiszuur zoals aluminiumchloride.

Naast de Friedel-Craftsalkylering is er ook de Friedel-Craftsacylering.

Hoewel strikt genomen geen alkylering is het reactiemechanisme voor de chlorering

en bromering van de aromatische ring geheel analoog aan de hier beschreven

alkylering: lees voor de alkylgroep in de voorbeelden een tweede halogeenatoom en

de reactie wordt een halogenering.

De Friedel-Craftsalkylering van benzeen met een halogeenalkaan zou kunnen worden

opgevat als een nucleofiele substitutie aan het halogeenalkaan door de aromatische ring[1].

Twee mechanismen komen in aanmerking voor deze substitutiereactie, SN1 en SN2. Het SN1

mechanisme bij een chlooralkaan is dan als volgt:

Het SN2 mechanisme wordt hieronder getoond aan de hand van de reactie tussen

broommethaan en benzeen:

Bij methylering mag men verwachten dat het SN1 mechanisme niet optreedt omdat het

methylkation zeer instabiel is. Het SN2 mechanisme ligt dan meer voor de hand.

Waarnemingen bij de methylering van tolueen, enerzijds met CH3Br, broommethaan,

anderzijds met CH3I, joodmethaan, ondersteunen het SN2 mechanisme.

Niek Groot

Bio-organische chemie

10-9-2012

Activerende en deactiverende groepen

Both the regioselectivity and the speed of an electrophilic aromatic

substitution are affected by the substituents already attached to the

benzene ring. In terms of regioselectivity, some groups promote

substitution at the ortho or para positions, while other groups

increase substitution at the meta position. These groups are called

either ortho-para directing or meta directing. In addition, some

groups will increase the rate of reaction (activating) while others will

decrease the rate (deactivating). While the patterns of regioselectivity

can be explained with resonance structures, the influence on kinetics

can be explained by both resonance structures and the inductive

effect. Substituents can generally be divided into two classes regarding electrophilic

substitution: activating and deactivating towards the aromatic ring. Activating substituents or

activating groups stabilize the cationic intermediate formed during the substitution by

donating electrons into the ring system, by either inductive effect or resonance effects.

Examples of activated aromatic rings are toluene, aniline and phenol.

The extra electron density delivered into the ring by the substituent is not equally divided

over the entire ring, but is concentrated on atoms 2, 4 and 6 (the ortho and para positions).

These positions are thus the most reactive towards an electron-poor electrophile. The highest

electron density is located on both ortho and para positions, though this increased reactivity

might be offset by steric hindrance between substituent and electrophile. The final result of

the elecrophilic aromatic substitution might thus be hard to predict, and it is usually only

established by doing the reaction and determining the ratio of ortho versus para substitution.

On the other hand, deactivating substituents destabilize the intermediate cation and thus

decrease the reaction rate. They do so by withdrawing electron density from the aromatic

ring, though the positions most affected are again the ortho and para ones. This means that

the most reactive positions (or, least unreactive) are the meta ones (atoms 3 and 5). Examples

of deactivated aromatic rings are nitrobenzene, benzaldehyde and trifluoromethylbenzene.

The deactivation of the aromatic system also means that generally harsher conditions are

required to drive the reaction to completion. An example of this is the nitration of toluene

during the production of trinitrotoluene (TNT). While the first nitration, on the activated

toluene ring, can be done at room temperature and with dilute acid, the second one, on the

deactivated nitrotoluene ring, already needs prolonged heating and more concentrated acid,

and the third one, on very strongly deactivated dinitrotoluene, has to be done in boiling

concentrated sulfuric acid. Functional groups thus usually tend to favor one or two of these

positions above the others; that is, they direct the electrophile to specific positions. A

functional group that tends to direct attacking electrophiles to the meta position, for example,

is said to be meta-directing.

Niek Groot

Activating group

In organic chemistry, a functional group is called an activating group (or electron donating

group) if a benzene molecule to which it is attached more readily participates in electrophilic

substitution reactions. Benzene itself will normally undergo substitutions by electrophiles, but

additional substituents can alter the reaction rate or products by electronically or sterically

affecting the interaction of the two reactants. Activating groups are generally ortho/para

directing for electrophilic aromatic substitution (though the deactivating halogens are also

ortho/para directing as they have unshared lone pairs of electrons that are shared with the

aromatic ring)

Deactivating group

In organic chemistry, a deactivating group (or electron withdrawing group) is a functional

group attached to a benzene molecule that removes electron density from the benzene ring,

making electrophilic aromatic substitution reactions slower and more complex relative to

benzene. Depending on their relative strengths, deactivating groups also determine the

positions (relative to themselves) on the benzene ring where substitutions must take place;

this property is therefore important in processes of organic synthesis. Het is belangrijk om te

onthouden dat halogenen DEACTIVERENDE groepen zijn, maar toch ortho-para

georienteerd zijn.

Electrophilic Aromatic Substitution Reactivity

When we have an electrophilic aromatic substitution reaction on a benzene ring that already

has an existing substituent, we have to be concerned with where the electrophile will go—in

the ortho, meta or para position. So where will the electrophile go?

If we attack the bond between the ortho and meta position and it can attack the bond between

the meta and para position. The method to predict where the electrophile will add, we must

look at all the possibilities where the electrophile can add. If the original substituent on the

ring has a partially negative charge. We need to determine how the partially negative charge

will interact with the positive charge on the ring. If one of these situations is more favorable

than the others then that structure will be favored. On the lower middle resonance structure

we have the positive charge on the ring adjacent to the partially negative charge. That is a

favorable situation because we have

opposite charges n adjacent atoms and

opposite charges attract. In the meta

pathway at no time is the positive charge

adjacent the partial negative charge. On

the ortho resonance structures, the upper

right structure has adjacent positive and

negative charges as we did in the para

example. So when we have a partial

negative charge on an already existing

substituent , the ortho and para pathways

are going to be favored because they

Niek Groot

form intermediates that are more stable

than those in the meta pathway.

Now, if the already existing substituent

has a partial positive charge, that will

change the way we look at the

intermediates. The intermediate that was

stable before, ortho, is quite unstable

because we have two positive charges

next to each other. That is an

unfavorable intermediate. A similar

condition exists for the para pathway.

These conditions are disfavored. In the

meta pathway, the positive charge is not

adjacent to the partial positive charge on

the already existing substituent. So, it doesn't have the unfavorable situation, therefore, the

meta pathway is favored in this case. We can use this type analysis in every case of

electrophilic aromatic substitution. Als je dus een relatief negatieve substituent hebt, wil je

d.m.v. resonantiestructuren proberen om de ontstaande positieve lading op het koolstofatoom

waar de relatief-negatieve substituent aan gebonden zit te krijgen. Dit gaat je alleen lukken

als het elektrofiel op de ortho of de para manier aan de benzeenring zal hechten (teken maar

uit). Als je een positieve lading (op het C-atoom) en een negatieve lading (op de substituent)

hebt zitten is dit energetisch gunstig. Wanneer je een relatief positieve substituent hebt, wil je

d.m.v. resonantiestructuren proberen om de ontstaande positieve lading niet tegenover het-al

positieve substituent te krijgen. Deze ‘optie’ zit alleen niet tussen de meta-

resonantiestructuren. Hieronder een aantal voorbeelden om het te verduidelijken.

Niek Groot

Rate of the reaction

Another aspect of EAS reactivity is how fast they react. In general any preexisting group that

makes an aromatic compound react faster than benzene, is called an activating group.

Likewise any substituent that makes the aromatic compound react slower than benzene is a

deactivating group.

Activating groups tend to be electron

donators. You can donate electrons by

resonance and by induction. The resonance

structure pushed electron into the ring,

creating partial charges. In the inductive

process, a group pushes electrons into the

ring creating a partial negative charge. So,

try to imagine how this will affect the

reaction with a positively charged

electrophile. Since opposites attract, the

reaction proceeds faster than unsubstituted

benzene. Thusly, activating groups are

generally electron donators. Deactivating

groups are generally electron withdrawing

groups which form positive charges in the

ring. Since like charges are involved, the

reaction will proceed more slowly. Therefore,

deactivating groups are electron withdrawing.

W

Deactivating groups are electron donators

resonance

WOR

W

+ E+

W Clinduction

reacts slower than benzene

D NH2D

+ E+

Activating groups are electron donators

resonance

D CH3D

+ E+

induction

reacts faster than benzene

Niek Groot

De effect van substituenten op de pKa

Wat je ook moet kunnen beredeneren is het wat het effect van een substituent op de pKa van

een bepaald product zal zijn. Hiervoor is het handig om de volgende vuistregel te onthouden:

Electron-withdrawing groups stabilize a base and

therefore increase the strength of its conjugate acid

Electron-donating groups destabilize a base and thus

decrease the strength of its conjugate acid

The more electronic deficient (ergo electron withdrawal) a substituent on phenol, the

stronger the acid:

The ortho–para product ratio decreases with an increase in the size of the substituents:

Niek Groot

Synthesis of trisubstituted benzenes

When a disubstituted benzene undergoes an electrophilic aromatic substitution reaction, the

directing effects of both substituents have to be considered. If both substituents direct the

incoming substituent to the same position, the product of the reaction is easily predicted.

Notice that thee positions are activated in the following reaction, but the new substituent ends

up on only two of the three. Steric hinderance makes the position between the two

substituents less accessible.

If the two substituents have similar activating properties, neither will dominate:

Niek Groot

Bio-organische chemie

19-9-2012

Grignard reaction De Grignard-reactie is een organische reactie waarbij een organomagnesiumhalogenide (het

Grignard-reagens) met een carbonylverbinding reageert tot een alcohol. Het is een

belangrijke syntheseroute in de organische chemie, omdat er op relatief eenvoudige manier

een koolstof-koolstofbinding wordt gevormd (zie afbeelding hieronder).

Nucleofiele acylsubstitutie Nucleofiele acylsubstitutie

De nucleofiele acylsubstitutie

is een type substitutiereactie

waarbij een nucleofiel bindt

aan een carbonyl-

koolstofatoom en een leaving

group aan een acylverbinding

verdrijft. De reactie van een nucleofiel met de polaire carbonylgroep van bijvoorbeeld een

aldehyde of keton resulteert in een nucleofiele additie met een tetraëdrisch alkoxide als

primair reactieproduct. Bij acylverbindingen echter is het carbonyl-koolstofatoom gebonden

aan een substituent dat kan fungeren als leaving group (L). Door de nucleofiele aanval op de

carbonylgroep ontstaat een tijdelijk tetraëdrisch intermediair, waarbij zuurstof een negatieve

lading verkrijgt (een zogenaamd alkoxide). De carbonylgroep, die een thermodynamisch en

elektronisch gunstig functionele groep is, zal zich hervormen. Hierbij kunnen twee dingen

plaatsgrijpen: het nucleofiel wordt weer afgesplitst of de leaving group wordt afgesplitst. In

het geval van koolstofnucleofielen (carbanionen), zal steeds de leaving group afgesplitst

worden, omdat een koolstof-koolstofbinding zeer sterk is. In het geval van zuurstof- of

stikstofnucleofielen treedt er doorgaans een evenwicht op tussen het oorspronkelijke en het

substitutieproduct, en kan het evenwicht naar het eindproduct worden verlegd door

bijvoorbeeld een overmaat van het nucleofiel te gebruiken.

Zure condities Under acidic conditions, the carbonyl group of the acyl compound 1 is protonated, which

activates it towards nucleophilic attack. In the second step, the protonated carbonyl (2) is

attacked by a nucleophile (H–Z) to give tetrahedral intermediate 3. Proton transfer from the

nucleophile (Z) to the leaving group (X) gives 4, which then collapses to eject the protonated

leaving group (H–X), giving protonated carbonyl compound 5. The loss of a proton gives the

substitution product, 6. Because the last step involves the loss of a proton, nucleophilic acyl

substitution reactions are considered catalytic in acid. Also note that under acidic conditions,

a nucleophile will typically exist in its protonated form (i.e. H–Z instead of Z–).

Niek Groot

Basische condities Under basic conditions, a nucleophile (Nuc) attacks the carbonyl group of the acyl compound

1 to give tetrahedral alkoxide intermediate 2. The intermediate collapses and expels the

leaving group (X) to give the substitution product 3. While nucleophilic acyl substitution

reactions can be catalytic in base, they will not be if the leaving group is a weaker base than

the nucleophile. Unlike acid-catalyzed processes, both the nucleophile and the leaving group

exist as anions under basic conditions.

Umpolung

Umpolung of inversie van de polarisatie is een concept in de organische chemie waarbij een

functionele groep door een welbepaalde ingreep van polarisatie verandert (de donor-

eigenschappen worden dus omgezet in acceptor-eigenschappen en omgekeerd). Deze

verandering kan leiden tot nieuwe reacties, die in het geval van een normale polarisatie niet

mogelijk zijn.

Cyanohydrin reaction

A Cyanohydrin reaction is an organic chemical reaction by an aldehyde or ketone with a

cyanide anion or a nitrile to form a cyanohydrin. This nucleophilic addition is a reversible

reaction but with aliphatic carbonyl compounds equilibrium is in favor of the reaction

products. The cyanide source can be potassium cyanide, sodium cyanide or trimethylsilyl

cyanide.