nieuwe inzichten in pathogenese en recente … nieuwe inzichten in pathogenese en recente...
TRANSCRIPT
1
Nieuwe inzichten in pathogenese
en recente ontwikkelingen in de
behandeling van orale mucositis
bij kankerpatienten
Marie-Thérèse GENOT, MD, DDS
Institut Jules Bordet
Bruxelles, Belgium
2
Origineel pathobiologisch perspectief:
directe werking op het epitheel
Origineel pathobiologisch perspectief:
directe werking op het epitheel
CHEMOTHERAPY
RADIATION
IVIIIIII
3
In het kortIn het kort
• Mucositis is een veel ingewikkelder biologisch proces dan totnogtoe werd aangenomen
• Het beter begrijpen van de pathogenese leidt tot bereikbare doelen voor klinische interventies
4
De ernst van mucositis wordt beoordeeld De ernst van mucositis wordt beoordeeld
volgens de WHO classificatie. volgens de WHO classificatie.
De beoordelingscriteria zijn als volgt De beoordelingscriteria zijn als volgt
(ernst van mucositis) :(ernst van mucositis) :
• 0 = geen verandering
• 1 = lokaal erytheem van de mondslijmvliezen
• 2 = diffuus erytheem, op zich staande laesies, vast voedsel mogelijk
• 3 = diffuus erytheem, in elkaar vervloeiende laesies, alleen vloeibaar voedsel
• 4 = meerdere laesies, necrose van mondslijmvlies, voeding niet mogelijk
6
Mogelijke gevolgen van
mucositis1. Pijn (vaak ernstig)*
2. Verminderde voedselinname (gewichtsverlies, kunstmatige voeding vereist)
3. Infectie
4. Onderbreken van de kanker-behandeling
5. Ziekenhuisopname
6. Toename kosten supportieve zorg
7. Verminderde kwaliteit van leven*** Sublingual methadone (J Opioid Manag 2010)
** Oral functional status and QOL are lowered (Support Care Cancer, 2010)
7
RisicopatientenRisicopatienten
• Radiotherapie, vooral indien gecombineerd met chemotherapie voor kanker in het hoofd-halsgebied
• Intensieve chemotherapie, vooral in relatie met totale lichaamsbestraling, als voorbereiding op een stamceltransplantatie
• Alle hooggedoseerde chemotherapie, vooral met middelen als anthracyclines, methotrexaat, 5-fluorouracil
9
Basis van mondverzorgingBasis van mondverzorging
• Motivatie
• Tandheelkundige zorg (zo nodig)
• Tanden poetsen
• Spoelingen
• Goede voeding
13
Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of
chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (I)
Positief Inconsistent
of negatief
Cytokines en groeifactoren
Palifermin +
IL-6 +
IL-3 +
IL-II +
Chemokine +
TGF +
G-CSF (topical or systemic) +
GM-CSF(topical or systemic) +
TNF (+/-)
Interferons
Slijmvliesbescherming
Gelclair +
N-acetylcysteine +
Prostaglandins +
Pentoxifilline +
14
Aanbevelingen voor preventie en/of behandeling van door radiotherapie en/of
chemotherapie veroorzaakte orale mucositis (II)Positief Inconsistent
of negatief
Lokale therapieën
Cryotherapy +
Low energy laser +
Benzydamine +
Triclosan (EN 3247) +
Sucralfate +
Chamomile +
Steroids +
Antibiotics +
Antifungals +
Povidone-iodine +
Chlorhexidine +
Systemische therapieën
Amifostine +
Glutamine +
Antibiotics +
Antifungal
Steroids
AINS
Acyclovir
+
+
+
+
15
Nieuwkomers 2004-2007Positief Inconsistent of negatief
Cytokines en groeifactoren
WFIO (immunokine) +
CM-CSF (systemically) +
Slijmvliesbescherming
Caphosol ±
Lokale therapieën
Vitamine E +
Chewing gum +
Ratania-Herbal mouthwash
Rhodolia algida (chinese herb)*
+
±
Dead see products +
Iseganan (antibiotic) +
Systemische therapieën
Zinc supplements +
Ghrelin +
* Expert Opin Investig Drugs, 2010
16
«« Gevalideerde Gevalideerde »» bruikbare toepassingen voor bruikbare toepassingen voor
specifieke preventie en/of behandeling van specifieke preventie en/of behandeling van
orale mucositis veroorzaakt door bestraling orale mucositis veroorzaakt door bestraling
en/of chemotherapieen/of chemotherapie
Waarschijnlijk effectief Cryotherapie
Palifermin
Low energy laser
Mogelijk effectief Amifostine
Gelclair
Glutamine
17
De “IJS-tijd” van mucositis behandelingenDe “IJS-tijd” van mucositis behandelingen
Cryotherapie
� De eerste op het mechanisme gebaseerde
behandeling van mucositis
� Ijs veroorzaakt vasoconstrictie/verminderde
doorbloeding
� Minder 5-FU bereikt het mondslijmvlies
� Significante ~50% reductie in door 5-FU
veroorzaakte mucositis (bolus)*
� Orale cryotherapie vermindert mucositis en
bevordert de voedingstoestand – randomized
controlled trial**
Cryotherapie
� De eerste op het mechanisme gebaseerde
behandeling van mucositis
� Ijs veroorzaakt vasoconstrictie/verminderde
doorbloeding
� Minder 5-FU bereikt het mondslijmvlies
� Significante ~50% reductie in door 5-FU
veroorzaakte mucositis (bolus)*
� Orale cryotherapie vermindert mucositis en
bevordert de voedingstoestand – randomized
controlled trial**
* J Clin Oncol 1991
** J Clin Nurs 2010
18
Palifermin : maar !
• Moet intraveneus worden toegediend
• Duur
• Kans op het stimuleren van de groei van keratinocyte-GFR expressieve tumoren
• Therapeutisch effect is nog onbekend
• Verdikking van het mondslijmvlies
19
HealingHealingUlcerationUlcerationSignaling &Signaling &AmplificationAmplification
UpregulationUpregulation& Message & Message
GenGenInitiationInitiation
Pathobiologisch perspectief van vandaag:
Een Multiple Mechanism Model
Pathobiologisch perspectief van vandaag:
Een Multiple Mechanism Model
Apoptosis
Tissue Injury
DNA Injury
FibronectinBreaks Up
ActivatesMacrophages
MMP
ILIL--11ββ
TNFTNF--ααIL-6
GeneUpregulation
NF-κB
Angiogenesis
CT
RT
Cell Membrane
Epithelium
Endothelium
ConnectiveTissue
Macrophages
SphingomyelinaseCeramidePathway
Ceramide Synthase
Expressionof AdhesionMolecules
Clonogenic Cell Death
ROSROS?� Mechanism unknown
• Anti-oxidant?
• Anti-inflammatory?
�� Mechanism unknownMechanism unknown
•• AntiAnti--oxidant?oxidant?
•• AntiAnti--inflammatory?inflammatory?
Low Level Laser Therapy (LLLT)Low Level Laser Therapy (LLLT)Low Level Laser Therapy (LLLT)
COXCOX--22?
??
20
Laser
• Helium-neon laser en andere zachte laserstraling kan pijnstillend werken, infectie verminderen en wondgenezing stimuleren
• Celmechanismen zijn ongrijpbaar, temperatuurwisseling
• Bijwerkingen van behandeling met energie tot 4 J/cm2 zijn verwaarloosbaar
Light Amplification by Stimulated Emission of Radiation(versterking van licht door aangezette uitzending van straling)
22
Laser therapie in werking: de optische vezel verlicht de laesie
over een afstand van 10 mm.
Bescherming van de ogen van de patient met een zonnebril
23
Low level laser therapy(lage intensiteit laser therapie)
• Optische vezel (1,2 mm focuspunt) op 1 cm afstand van de slijmvliezen
• Golflengte: 650nm – voeding: 100mW
• Benodigde behandeltijd om een weefseldosering te bereiken van 2J/2 cm2 is ongeveer 40 seconden
T (sec) = energie (2J/cm2) x oppervlak (2 cm2/w)
• Plaatsen om te verlichten: lippen, wangslijmvlies, zijkanten van de tong en frenulum, verhemelte en zachte verhemelte
• Frequentie van de sessies: minimaal 3x per week
• Standaard reinigingsprocedures van de handgrepen en de optische vezeltip
• Oogbescherming voor de patiënt and therapeut met een zonnebril
• Geen bijwerkingen
24
LASER BEHANDELINGLASER BEHANDELINGLASER BEHANDELING
0,0
3,0
6,0
9,0
12,0
15,0
18,0
21,0
0 1 2 3
DagenDagen
0
1
2
3
4
1 2 3 4 5 6 7
GraadGraad WekenWeken
Cowen D et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 1997
Bensadoun RJ et al., Support Care Cancer, 1999
LaserLaser
ShamSham
GraadGraad
Ernst en gemiddeld Ernst en gemiddeld aantal dagen met mucositisaantal dagen met mucositis
Verdeling van Verdeling van Mucositis IndexMucositis Index
P=0.01P=0.01 P=0.01P=0.01
25
Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij
patienten die chemotherapie krijgen als
voorbereiding op een stamceltransplantatie bij
leukemie
(Institut Jules Bordet)Graad I mucositis
Randomisatie
Sham Laser Low Energy Laser
Evaluatie
Geen graad III Graad III
Succes Failure
Low Energy Laser
26
Vroegtijdige behandeling van graad 1 mucositis bij
patienten die chemotherapie krijgen als
voorbereiding op een stamceltransplantatie bij
leukemie
(Institut Jules Bordet)
Sham Laser Low Energy Laser
Aantal patienten 18 18
Graad I 1 9
Graad II 1 6
Graad III 16 3
p < 0.001 Genot et al., 2007
27
Secundaire prophylaxe voor orale mucositis Secundaire prophylaxe voor orale mucositis
met lowmet low--energy laser bij patienten die energy laser bij patienten die
behandeld worden met chemotherapie voor behandeld worden met chemotherapie voor
borstborst-- of hoofdof hoofd--halskankerhalskanker
• 24 patienten met graad 2 mucositis gedurende de eerste cyclus chemotherapie
• Slechts 5 patienten ontwikkelden graad > 2 laesies gedurende de tweede cyclus met dezelfde chemotherapie; 17 patienten ontwikkelden een graad 1 mucositis en 4 patienten lieten geen laesies zien.
• De profylactische aanpak heeft een overall succes score van: 81 % (95 % CI : 70 %-98 %)
Genot et al., 2007
28
Laser ter preventie van orale mucositis:
voorkomen van mucositis in recente
gecontrolleerde studies
Aantal
patienten
LEL Controle
Cruz et al.
(2007)*
60 44 % 35 % NS
Maiya et al. †
(2006)**
50 1.72 + 0.67 3.32 + 0.69 P < 0.001
Antunes et al
(2007)***
38 6 % 69 % P < 0.001
* Kinderen met kanker die behandeld wordt met chemotherapie, met optimale
mondverzorging en tandheelkundige zorg
** patienten met hoofd-hals kanker die bestraling krijgen
*** patienten die een stamceltransplantatie ondergaan
† gemiddelde graad van mucositis
29Schubert et al., Support Care Cancer, 2007
Preventie van orale mucositis bij patienten die een
stamceltransplantatie ondergaan:
Effectiviteit van low level laser
30
Laser ter preventie en als behandeling van
orale mucositis
Aantal
patienten
Resultaten van LLLT
Arora et al. (2008) 24 Reductie van orale mucositis, pijn
and functionele beperkingen
Ahamoff et al. (2008) 22 Geen orale mucositis bij 73 % vs 27
% in controlegroep
Khouri et al. (2009) 22 Significant (p=0.02), minder
voorkomen van orale mucositis
vergeleken met controlegroep
Zanin et al. (2010) 72 100 % preventie van orale mucositis
in Hoofd-hals kanker patienten die
bestraald worden
31
Laser (LLLT) therapie bij mucositis
Experimentele bewijslast
Lopez et al (2010) LLLT vermindert de ernst van mucositis bij
hamsters < 1) verbeterde wondgenezing;
2) minder ontsteking
Lara et al. (2007) Door 5 FU-veroorzaakte mucositis bij
ratten, LLLT was minder actief dan
dexamethason
França et al. (2009) LLLT had meer effect dan cryotherapie
voor het verminderen van de ernst van
mucositis bij hamsters (sneller herstel,
meer granulomateus weefsel)
Lopez et al (2009) LLLT vermindert de ernst van mucositis
door het verlagen van cox-2 spiegels en
relatie met de ontstekingsreactie
33
Resultaten verkregen bij onderstaande 2 patienten:
Mucositis van de tong
Mucositis van de onderlip
Graad II mucositis voorafgaand
aan behandeling
Op dag 6 na starten met de laserbehandeling
om-de-dag: geen laesies meer
Graad III mucositis voorafgaand
aan behandelingGraad I mucositis op dag 5 na starten
met laserbehandeling om-de-dag
Laser behandeling bij bestaande mucositis
34
De resultaten van deze studie en ons eigen
onderzoek zijn in overeenstemming met door
Barasch, Cowen, Antunes Bensadoun en Arun
Maiya gepubliceerde resultaten en
ondersteunen de effectiviteit van LLLT in het
voorkomen van door kankertherapie
veroorzaakte orale mucositis
LEL : conclusies
35
ConclusiesConclusies
– Mucositis is een gangbare bijwerking bij
kankerbehandelingen
– Grote impact
– Pathogenese wordt duidelijker
– Vernieuwende therapieën & benaderingen komen er
aan
– Vanwege de complexe pathogenese is het
onwaarschijnlijk dat één enkele “magic bullet” voor
alle mucositis mogelijk is
– Meer onderzoek is nodig
36
Perspectief
Behandeling van de toekomst:
- zal steeds meer gebaseerd zijn op de pathogene mechanismen
- zal nooit zonder optimale mondverzorging en passende ondersteunende zorg (pijnbestrijding, antibiotica) kunnen
- kan nu succesvol worden uitgevoerd met behulp van low level laser therapie of palifermin-toediening (anti-keratinocyte GRF)