Njurfunktion - hur mäter vi den i olika situationer ?

Olof Heimbürger, Docent. ÖverläkareEnheten för Medicinska Njursjukdomar,

Institutionen för Klinisk Vetenskap, Intervention and Teknik, Karolinska InstitutetNjurmedicinska Kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset,

Stockholm

Disposition

• Metoder att mäta njurfunktionen• Olika ekvationer för att uppskatta GFR

(eGFR) från kreatinin och cystatin C• Normalisering av njurfunktionen till

kroppsytan• När kan de olika metoderna användas?• Läkemedelsdosering vid nedsatt

njurfunktion

This is not rocket science

Metoder att mäta njurfunktionen

RENALT CLEARANCEUtsöndrad mängd av substansen X =

= urinkonc. (Ux ) x urinvolym (V)

Renal clearance uttrycker sambandet mellan utsöndringen av en substrans per tidsenhet och dess konc. i plasma:

Cx =Ux x V

Pxml / min (ml/s)

Med hjälp av clearance-begreppet kan man jämföra njurens förmåga att utsöndra olika substanser

AA 2001

Metoder för bestämning av GFR

Renal clearance

• inulin, 125I-iodothalamate

• endogent kreatininclearance

Plasmaclearance

• radioaktiva isotoper (51Cr-EDTA, 125I-iodothalamate)

• röngenkontrastmedel (iohexol, iothalamate)

”Formelclearance”

• baserat på p-Kreatinin eller p-Cystatin C

Bestämning av GFR Plasmaclearance av i.v. bolusdos av markör

AA 2001

• utsöndras genom glomerulär filtration

• ringa tubulär sekretion

• ringa extrarenal utsöndring

Noggrann kontroll av given dos och tid- punkter för injektion av markör och tid- punkter för plasma- prover

CV 5-8 %

125I-Iothalamate

51Cr-EDTA

Iohexol

Kreatinin som markör för GFRmol.vikt 113

bildas genom non-enzymatrisk dehydreringav muskelkreatin

utsöndras genom:- glomerulär filtration- tubulär sekretion (påverkas av vissa läkemedel)- extrarenal utsöndring (colon)

plasmakoncentrationen beroende av: - utsöndring- muskelmassan- diet (kött)- ålder

Remiss till njurmedicin• 26-årig man, tidigare frisk. Vid

hälsokontroll noteras kreatininstegring 126 umol/l. Tacksam för njurmedicinsk utredning.

• Hb 150 g/l, Na 144 mmol/l, K 3,7 mmol/l • Albumin 44 g/l• Ingen proteinuri

• Ureaflöde 829 mmol/d, kreatininflöde 23 mmol/d

• Av anamnesen framkommer att han tränar flitigt med löpning och styrketräning 5 pass/vecka. Vikt 85 kg, längd 180 cm

• Patienten har tidvis ätit proteintillskott, kreatintabletter och vitaminer

• Kreatininclearance 148 ml/min• Iohexolclearance 112 ml/min/1.73 m2

Orsaker till ”falskt” höga S- kreatinin

• Stor muskelmassa• Ökad frisättning från muskulatur (rabdomyolys)• Minskad tubular sekretion

– Cimetidin– Trimetoprim

• Högt intag av köttprodukter• Högt intag av kreatintabletter• Interferens med kreatininmätningen (Jaffes reaktion)

– Ketoner– Cefalosporiner

Serumkreatinin, kreatininclearance och inulinclearance

Am J Kidney Disease 39, suppl 1 2002

Relation mellan kreatinin- och ureaclearance och GFR mätt med renal clearance av

125I-iothalamate (N=1628)

Levey et al., Ann Int Med 130: 461-470, 1999

AA 2001

Ekvationer för att uppskatta GFR från P-kreatinin

Cockcroft-Gault (1976):

[1,2 (140 – ålder) x vikt (kg)]P kreatinin ( μmol/l )

Ccr (ml/min) = (kvinnor: x 0,85)

Levey et al. (1999) = MDRD

GFR (ml/min) = 1,92 [p-kreatinin]-0,999 x (ålder)-0,176

x (0,762 för kvinnor) x 2,8 [p-urea]-0,170

x 0,1 [s-albumin]-0,318

Cystatin C• Icke-glykosylerat protein (mol.vikt : ~ 13-kDa)• Produceras av alla kärnförande celler; konstant

produktion som inte påverkas av av kön, muskelmassa, maligniteter eller inflammatoriska sjukdomar

• Bra markör för njurfunktionen och i många studier något bättre än kreatinin, fr.a. för att diagnostisera lätt sänkt GFR

• Ett flertal olika ekvationer finns, bl.a. beroende av test-tillverkare.

• Dyrare än kreatinin• Påverkas av:

– Ålder, kön vikt– Leverfunktionen– Thyroideafunktion– Rökning– Steroidbehandling

Curhan G; Clin Chem 51:293-294, 2005Demiras et al; Clin Bichem 2005Mendiluce et al. Transpl Proc 37: 3844, 2005Rule et al. Kidney Int 69:399-405, 2006

Flodin et al Scand J Lab Inv 2007;67:560

Levercirros

Pöge et al; Neprol Dial Transpl 2006

Ekvationer för uppskattning av GFR från Cystatin C var bättre än ekvationer baserade på kreatinin

Men fortfarande överskattasGFR hos leversjuka

Njurtransplanterade• Efter njutransplantation sjönk

kreatinin successivt• Cystatin C ökade upp till 5:e

dagen efter transplanta- tionen, troligen pga de höga steroiddoserna

Mendiluce et al. Transpl Proc 37: 3844-7, 2005

• Vid samma cystatin C-nivå var GFR 19 % högre hos njurtransplanterade patienter (jämfört med patienter med njursjukdom)

Rule et al. Kidney Int 69:399-405, 2006

Relation mellan ”formelclearance” enl. Cockcroft-Gault resp. Levey et al. och GFR

mätt med renal clearance av125I-iothalamate (N=1628)

Levey et al., Ann Int Med 130: 461-470, 1999

AA 2001

Alla är inte lika stora• Mätningarna avser

faktiskt (absolut) clearance

• Normering av njurfunktionen behövs för DIAGNOSTIK

• D.v.s. för att kunna avgöra om njurfunktionen är normal eller ej

LäkemedelsbehandlingNjurfunktionen skall ej normeras till kroppsytan

• Kvinna• 170 cm lång• GFR 20 ml/min• Vikt 40 kg

• Kvinna• 170 cm lång• GFR 20 ml/min• Vikt 80 kg

• BSA 1.42 m2

• GFR 24 ml/min/1.73 m2 BSA

• BSA 1.92 m2

• GFR 18 ml/min/1.73 m2 BSA

• Denna pat bör ha högst dos

Hur skall man normera njur- funktionen vid diagnostik?

• Kroppsyta• Ureaclearance till ureas

distributionsvolym (=Kt/V)• Vikt0.7 vid speciesjämförelser (ref Flessner)

– Ej testat systematiskt för människa• Extracellulärvolymen (ref Heaf)

• Skonummer (ref Nilsson)

Hur kan man mäta kroppsytan?

• Den mest använda metoden är att använda ekvationen enligt Du Bois och Du Bois

• Kroppsytan = vikt0.425 x längd0.725 x 71.84

Du Bois D, Du Bois EF. Arch Int Med 17: 863-871, 1916

Att mäta kroppsytan (BSA) ”Pappersformar”

Du Bois & Du Bois Ann Int Med 1916; 17:863

• Inklädda i ”manila paper folds”• Lades på oexponerad film• Filmen exponerades för ljus• Den oexponerade delen klipptes ut och vägdes• Vikten dividerades med densiteten för filmen

• BSA ekvationen räknades ut enligt följande:BSA = C x HeightA x WeightB

Problems with Du Bois & Du Bois

• 9 Patients• Atypical patients

– Cachexic girl 6.3 kg at 21 months– Mrs. McK, 150 cm tall weighing 93 kg– 36-year-old with physical development

of 8-year-old• 3A + B = 2• Not applicable to children

Slide courtesy James Heaf

Olika instrument såsom pelliplanimetrar mm

Boyd E: The growth of the surface area of the human body.The University of Minnesota Press 1935

Problem med att använda kroppsytan för normalisering av GFR• Artificiellt låga GFR för barn 1-5 år• Inte validerat hos feta individer• Teori: Metabolic Rate ∝

BSA

∝

Vikt2/3

– Men vid inter-speciestoxicitet ∝

Vikt3/4

• GFR borde vara en linjär funktion av BSA, och interceptet borde vara noll. Detta är inte bevisat.

Slide courtesy James Heaf

Kroppsytan• Är ingen fysiologisk parameter• Kan inte mätas på säkert sätt• Systematiska problem hos vissa

patientgrupper• Är troligen en felaktig normaliseringsfaktor • Alternativ bör studeras och valideras• Men kan trots allt fungera för praktiskt bruk

och är väletablerad• 1.73 m2 BSA är en ”1.73 m2 is an arbitrarily

defined, permanent physiological constant” (ref Heaf 2007)

Ett alternativ är att överföra kroppsytan från medicinsk till teologisk fakultet

När bör olika metoder för bestämning av GFR användas?

• Diagnostik av sänkt njurfunktion• Stadieindelning av kronisk njursvikt• Uppföljning av patient med njursvikt,

njurtransplanterad pat– Plasma-kreatinin

• Läkemedelsdosering

Diagnostik av sänkt GFR• Kreatinin är så beroende på andra faktorer

fr.a. muskelmassa och kost att alla ekvation för bestämning av eGFR är mycket osäkra för bedömning om GFR är över eller under 90 ml/min/1.73 m2 BSA

• Cystatin C-baserade ekvationer är mycket bättre för detta

• Om både kreatinin och cystatin C indikerar normal njurfunktion är det rimligen rätt

• OBS! Proteinuri är viktigare för att bedöma risken för progress av njurskada

Stadieindelning vid kronisk njursvikt (CKD)

• eGFR baserat på kreatinin har vanligen använts för stadieindelning av CKD

• eGFR baserat på cystatin C bör vara minst lika bra för detta

Hur är det med MDRD ekvationen och Cystatin C deriverade ekavtioner?

• De ger idag resultat i form av GFR/ 1.73 m2

BSA• Det har gjorts genom lineär regression• Man kan räkna tillbaka till okorrigerad GFR

men jag har inte hittat någon artikel som validerat att det ger ett korrekt resultat!

CKD 1 GFR >90 ml/min

Kidney damage

with normal GFR

CKD 2 GFR 60‐90 ml/min

Decreased renal reserve capacityNo symptoms (Incresed

risk of

cardiovascular disease)

CKD 3 GFR 30‐60 ml/min

Asymtomatic kidney insufficiencyPhosphate

retention

Decreased synthesis

of 1,25vitD3Decreased synthesis

of

erythropoietin

CKD 4 GFR 15‐30 ml/min

Symtomatic kidney insufficiencyClinically obvious electrolyte, Ca‐PO4

‐

abnormalitiesAnemiaMetabolic acidosis

± Uremic

symptoms

CKD 5 GFR <15 ml/min

Advanced

–

End‐Stage kidney failureWorsening

of

uremic

symptoms   

Fluid

retension

Stages

of

Chronic Kidney Disease

Numera diagnosnummer N18.1-N18.5

Dosanpassning vid olika grad av njursvikt

Förändring i njurfunktion med ålder hos friska individer

AA 2001

Macias-Nunez & Cameron, 1987

Läkemedelsdosering• Vid dosering av läkemedel med betydande renal elimination till

vuxna bör doseringen anpassas till patientens absoluta njurfunktion GFR (ml/min)

• Att utgå endast från p-kreatinin, utan beaktande av ålder, vikt & kön är inte tillräckligt för att bedöma njurfunktionen (GFR)

• Farmakokinetiken har huvudsakligen utvärderats med Cockroft- Gault’s ekvation vilken därför föredras vid dosering

• OBS dock för äldre patienter och patienter med låg muskelmassa

• Vid nedsatt njurfunktion (GFR) är det som regel främst dosintervallet som skall förlängas, men ibland skall också dosen reduceras

• Särskilt allvarliga förgiftningar kan inträffa vid överdosering med bla. följande läkemedel med dominerande renal elimination; aciklovir, aminoglykosider, atenolol, digoxin, flukonazol, litium, metformin, methotrexate och sotalol

Dosanpassning vid nedsatt njurfunktion

D * = D · Q

T * = TQ

D*=anpassad dos D=normal dos T*= anpassat dosintervall T=normalt dosintervallQ = patientens njurfunktion/normal njurfunktion

Beräkning enligt Dettli

eller

Risk för toxiska effekter/biverkningar

30–70%

renal

utsöndring >70%

renal

utsöndringAmilorid 0,49 Aciklovir 0,75

Cefotaxim 0,55 Amoxicillin 0,86

Ceftriaxon 0,55 Atenolol 0,94

Cimetidin 0,62 Cefadroxil 0,9

Ciprofloxacin 0,5 Cefalexin 0,91

Digoxin 0,6 Cefepim 0,8

Dikloxacillin 0,6 Ceftazidim 0,84

Disopyramid 0,55 Cefuroxim 0,96

Doxycyklin 0,41 Cetirizin 0,71

Etoposid 0,35 Enalaprilat 0,88

Famotidin 0,65 Flukonazol 0,75

Gabapentin 0,66 Furosemid 0,71

Kaptopril 0,4 Ganciklovir 0,73

Nitrofurantoin 0,47 Gentamicin > 0,90

Ofloxacin 0,64 Hydroklortiazid > 0,95

Pravastatin 0,47 Lisinopril > 0,88

Ranitidin 0,69 Litium 0,95

Stavudin 0,43 Metformin 1

Sulfasalazin 0,37 Metotrexat 0,81

Tetracyklin 0,58 Oseltamivir > 0,95

Topotekan 0,4 Pregabalin > 0,90

Valsartan 0,3 Sotalol > 0,80

Tobramycin 0,9

Topiramat > 0,70

Vankomycin 0,79

Exempel på viktiga läkemedel att vara försiktig med vid njursvikt• Aminoglykosider• NSAID• Orala antidiabetika (Metformin,

sulfonurea)• Gadolinium (MR-kontrast): skleroserande

dermopati• Aciklovir och valciklovir: neurologiska

symtom• Wafarin: kärlförkalkningar, calcifylaxi

Hellden A oa i LT 2007;104:1916-

Hellden A oa i LT 2007;104:1916-

Hellden A oa i LT 2007;104:1916-

En fruktad warfarinbiverkan

Danziger, J. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1504-1510

Warfarin inhibits hepatic and peripheral carboxylation

När bör olika metoder för GFR användas?

• Normal njurfunktion?

• Följa patient med nedsatt njurfunktion

• Följa njurtransplanterad patient• Patient med steroidbehandling• Följa njurfunktionen hos växande

barn• Läkemedelsdosering

• Läkemedelsdosering hos äldre

• eGFR Cystatin C, ev. exogen markör, U-status, U-alb/krea

• P-kreatinin, eGFR från kreatinin

• eGFR från kreatinin • eGFR från kreatinin• eGFR från cystatin C

• eGFR från kreatinin (C-G) OBS ej kroppsytenormerat

• Komplettera med cystatin C

Heimbürger O, Bárány P. Läkartidn 106:420-1, 2009

Sammanfattning• Det finns många sätt att mäta njurfunktionen• För noggrann bestämning av njurfunktionen

används oftast iohexolclearance eller krom- EDTA-clearance

• För uppskattning av njurfunktionsnedsättning duger formelclearance (eGFR) ganska bra

• Njurfunktionen sjunker påtagligt med åldern medan p-kreatinin stiger mindre

• Njurfunktionen är viktig vid dosering av många läkemedel

Användning av olika enkla formler för uppskattning av GFR

• Det finns flera olika enkla och icke invasiva metoder att utgående från plasmakoncentrationen av kreatinin, eller cystatin-C, uppskatta GFR.

• För att beräkna GFR utgående från p-kreatinin användes ofta den s k Cockroft-Gault- (CG) eller MDRD-formeln i vilken man förutom p-kreatinin också behöver införa uppgifter om patientens kön, ålder, ras och (för CG) vikt. För beräkning av GFR enligt CG (ml/min) se www.fass.se/LIF/produktfakta/kreatinin.jsp och beräkning av GFR enligt MDRD (ml/min & 1,73 kvm) se www.hdcn.com/calcf/gfr.htm eller www.mdrd.com

• Om GFR beräkning med både p-kreatinin & cystatin ger väsentligen samma värde, är det rätt!

• Notera att GC formeln beräknar GFR i ml/min medan MDRD anger GFR justerad till en standardiserad kroppsyta på 1,73 kvm.

TackFrågor?