NO-Donor-Tacrine Hybrids NO-Donor-Tacrine Hybrids as Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidatesas Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidates

--

Jochen Lehmann Friedrich-Schiller-Universität Jena

- -

Womit haben wir uns bisher beschäftigt?

Bioaktivierung der Nitrate

Unterschiede bei den Nitraten

ROS, RNS

Neue Anwendungsbereiche für Nitrate

Nitrattoleranz

PEtriN

PEdiN

PEmonoN

PETNPETN

PEdiN PEmon

oN

gastrointestinal tractgastrointestinal tract systemic areasystemic area

Successive low levels of metabolitesModerate activity High dosages of PETN necessary Little or no tolerance

absorption

absorption

low absorption

no absorption

Womit haben wir uns bisher beschäftigt?

Bioaktivierung der Nitrate

Unterschiede bei den Nitraten

ROS, RNS

Neue Anwendungsbereiche für Nitrate

Nitrattoleranz

Heute:

Nitrate als „Zugabe“ zu anderen Arzneistoffen

Nitrat-Hybridmoleküle

NO Donor (Nitrat) - Hybrid Verbindungen:NO Donor (Nitrat) - Hybrid Verbindungen:

Bioactive part 1Bioactive part 2

(NO-Donor, z.B. Nitrat)

Der NO Donor soll nachteilige Nebenwirkungen von part 1 kompensieren.

Der NO Donor soll part 1 neue Eigenschaften verleihen und die Wirkung verstärken.

Warum?

Spacer

O

O

OHOH

OH

OOH

O

OH

OH

O

O

OHOH

OH

OH

O

OH

OH

BaumwolleBaumwolle

HH22SOSO44, , HNOHNO33Kohlenhydrat-Nitrat-Hybrid Kohlenhydrat-Nitrat-Hybrid (Schießbaumwolle)(Schießbaumwolle)

O

O

O2NOONO2

ONO2

OO2NO

O

ONO2

ONO2

O

O

O2NOONO2

ONO2

O2NO

O

ONO2

ONO2

Itzehoer Wochenblatt, 1846, 1626 f.

2 C2 C66HH66NN33OO1111 N N

22 + 4 NO + 6 H + 4 NO + 6 H22O + 12 CO (schnell)O + 12 CO (schnell)

2 C2 C66HH66OO55 + 7 O + 7 O

2 2 6 H 6 H22O + 12 COO + 12 CO (langsam) (langsam)

 

Analgesie (AcOH writhing) 100 115

Hyperalgesie (Carrageenan induced) 100 130

Entzündungshemmung (Rat paw) 100 130

Gastrointestinale Toxizität

control

Magenepithel der Ratte nach Behandlung mit Naproxen und dem Nitrat-Naproxen-Hybrid LE-EK 011

H3CO

CH3

O

OH

Naproxen

H3CO

CH3

O

OONO2

Naproxen-Nitrat-Hybrid

ß-Blocker-nitrate-hybrids for a better treatment of cardiac diseases. ß-Blocker-nitrate-hybrids for a better treatment of cardiac diseases. (M. (M. Decker, A. König, E. Glusa, J. Lehmann, BiorgDecker, A. König, E. Glusa, J. Lehmann, Biorg . . Med. Chem. Lett.Med. Chem. Lett. 2004, 4995) 2004, 4995)

O

OH

NH

CH3

CH3

O

OH

N CH3

CH3

O

ONO2

Propanolol Nitrat- Propanolol Hybrid

Cardioprotektiv bei viraler Myocarditis (Coxsackievirus B3 in Mäusen) Absenkung des viralen Titers Fibrosereduktion Reduzierte Pankreasdestruktion

Ketoconazole-NO-donor-hybrids - better antifungal drugs!Ketoconazole-NO-donor-hybrids - better antifungal drugs!

N N

O

CH3

O

O

N

N

Cl

Cl N N

O

O

O

N

N

Cl

Cl ONO2

CH3

CH3

N NH

O

O

N

N

Cl

Cl

Ketoconazol-Nitrate-Hybrid

Aspergillus fumigatus 62.5 2000 3.13

Aspergillus terreus 31.3 2000 1.56

Aspergillus niger 62.5 2000 1.56

Fusarium oxysporum 500 2000 25

Candida albicans 25 25 6.25

Candita glabrata 12.5 50 3.13

Penicillum notatum 8 250 8

J. Konter, U.Möllmann, J. Lehmann, Bioorg. Med. Chem., 2008, -Patent 2007

Ketoconazol Deacetyl-KetoconazolAntifungal Activities (MIC, M)

Was ist die „ Was ist die „ Alzheimer-Demenz (AD)Alzheimer-Demenz (AD)??

Chronisch fortschreitende Erkrankung, mit Chronisch fortschreitende Erkrankung, mit irreversiblen morphologischen und biochemischen irreversiblen morphologischen und biochemischen Veränderungen des Gehirns. Veränderungen des Gehirns. Sie führt zu totalem Verlust von intellektuellen und Sie führt zu totalem Verlust von intellektuellen und praktischen Fähigkeiten und zur absoluten praktischen Fähigkeiten und zur absoluten Pflegebedürftigkeit. Pflegebedürftigkeit.

Aggregiertes Aß42-Proteine

Virchow: Virchow: Die Plaques sind mit Iod anfärbbar, also Stärke, also Amyloid!Die Plaques sind mit Iod anfärbbar, also Stärke, also Amyloid!

Wenig später.....

Kekule: Kekule: Die Elementaranalyse zeigt viel Stickstoff und etwas Schwefel, also Protein Die Elementaranalyse zeigt viel Stickstoff und etwas Schwefel, also Protein

-Sekretase spalteten APP zu löslichem, nicht amyloidogenem sAPP

ß-Sekretase und -Sekretase spalten APP zu amyloidogenem Aß38-42

Vereinfachte PathologieVereinfachte Pathologie

Extrazelluläre Extrazelluläre

-Amyloid Plaques -Amyloid Plaques

aus APP) aus APP)

++

Intrazellulläre Intrazellulläre

neurofibrilläre Bündel neurofibrilläre Bündel aus hyperphosphoryliertem aus hyperphosphoryliertem

Tau-ProteinTau-Protein

KommunikationsverlustKommunikationsverlust““

Neuronaler ZelluntergangNeuronaler Zelluntergang

Therapie?Therapie?

MedikamentöseMedikamentöse Alzheimer-Therapie heute: Alzheimer-Therapie heute:

Cholinerges System Acetylcholin-

esterasehemmerTacrin (Cognex), Donepezil (Aricept),

Rivastigmin (Exelon), Galantamin (Reminyl)

Calciumhomöostase Calciumkanalblocker Nimodipin (Nimotop)

Calciumhomöostase Glutaminerges System

NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Memantin (Akanitol, Axura , Ebixa)

Zentraler Energiestoffwechsel, Blugefäße

Nootropika Piracetam (Nootrop, Normabrain, etc)

Pyritinol (Encephabol), Dihydroergotoxin

(Hydergin, etc.) Nicergolin (Sermion, etc)

Multifaktorell Multifaktorell Ginkgo triloba L. (Tebonin , Rökan , etc.)

ROS Antioxidanzien Vitamin C + Vitamin E

Target Wirkstofftyp WirkstoffTarget Wirkstofftyp Wirkstoff

+ Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika, Anxiolytika)

Ausgleich einer Acetylcholinmangel-Symptomatik nach neuronalem Ausgleich einer Acetylcholinmangel-Symptomatik nach neuronalem Synapsenverlust durch Inhibitoren der AcetylcholinesteraseSynapsenverlust durch Inhibitoren der Acetylcholinesterase

OH3C

O

N+

CH3

CH3

CH3

Acetylcholin

+ Allosterisch + Allosterisch potenzierender potenzierender Ligand am ACh-Ligand am ACh-

RezeptorRezeptor

O NH3CO

H3CO

Donepezil (Aricept)

1997

N

NH2

Tacrin (Cognex)

1995

N

CH3

ON

O

CH3

H5C2

C H3

C H3

Rivastigmin (Exelon)

1998

O

H3CO

OH

N

CH3

H

Galanthamin (Reminyl)

1999

Aggregation von Aß1-42 Aggregation von Aß42 + AChE

Aß

Aß

+ A

ChE

0

10

Agg

rega

tion

(T

hiof

lavi

n T

indu

zier

te F

luor

esze

nz)

Projektionsbahnen des cholinergen SystemsProjektionsbahnen des cholinergen Systems

Eine periphere anionische Eine periphere anionische Bindungsstelle (PAS, Bindungsstelle (PAS, 18 18ÅÅ) )

katalysiert die ß-Amyloidaggregationkatalysiert die ß-Amyloidaggregation

Die zentrale Die zentrale AcCh- Bindungsstelle katalysiert AcCh- Bindungsstelle katalysiert den Abbau des Neurotransmittersden Abbau des Neurotransmitters

Die zwei Funktionen der AcetylcholinesteraseDie zwei Funktionen der Acetylcholinesterase

Bessere Bessere Therapeutika?Therapeutika?

N

NH NH2

N

NH2

N

NH NH

ON

N+

N

O O

N

NH NH

O

ONO2

NO-Donor-Tacrin HybrideNO-Donor-Tacrin Hybride

? Zusätzliche VasodilatationZusätzliche Vasodilatation

? Gleiche oder bessere ChE-InhibitionGleiche oder bessere ChE-Inhibition

? Geringere Lebertoxizität Geringere Lebertoxizität

? Bessere KognitionBessere Kognition

? Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?

N

NH NH2

N

NH2

N

NH NH

ON

N+

N

O O

N

NH NH

O

ONO2

NO-Donor-Tacrin-HybrideNO-Donor-Tacrin-Hybride

? Zusätzliche VasodilatationZusätzliche Vasodilatation

? Gleiche oder bessere ChE-InhibitionGleiche oder bessere ChE-Inhibition

? Geringere Lebertoxizität Geringere Lebertoxizität

? Bessere KognitionBessere Kognition

? Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?

N

NH NH2

N

NH2

N

NH NH

ON

N+

N

O O

N

NH NH

O

ONO2

1a

2d

NO-Donor-Tacrin-HybrideNO-Donor-Tacrin-Hybride

-9 -8 -7 -6 -5 -4 -3

-10

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

Tacrine

2d

1a

3a

4b

ISDN

Konzentration [logM]

Rel

axat

ion

[%

]

0.42 ± 0.06ISDN

97.30 ± 23.77tacrine

10.47 ± 1.874b

22.54 ± 2.713a

8.80 ± 1.412d

3.68 ± 0.401a

EC50 (μ M)

± S. E. M

Compd.

0.42 ± 0.06ISDN

97.30 ± 23.77tacrine

10.47 ± 1.874b

22.54 ± 2.713a

8.80 ± 1.412d

3.68 ± 0.401a

EC50 (μ M)

± S. E. M

Compd.

Cholinesterase-Inhibition?Cholinesterase-Inhibition?

ChE inhibitory activities ChE inhibitory activities

Compd.

IC50 (nM) ± SEM Selectivity

ratio Compd.

IC50 (nM) ± SEMSelectiv

ity ratioAChE BChE AChE BChE

1 28.2±4.0 13.5±3.

1 2.1 8 11.1±2.4 13.8±0.9 0.8

2 93.0±37 28.0±14 3.3 9 5.6±0.7 9.9±1.1 0.6

3 22.6±7.4 12.1±3.1 1.9 10

18.1±3.

6 10.8±1.5 1.7

4 45.7±14 15.1±3.2 3.0 11

35.5±3.

8 15.3±4.7 2.3

5 10.010.0±2.±2.33 5.25.2±1.4±1.4 1.9 1250.7±7.

5 41.0±5.6 1.2

6 6.4±1.5 5.5±1.8 1.2 1369.5±9.

2 5.5±1.3 12.6

7 6.3±1.6 21.7±9.7 0.3 14

226.0±9

1 7.3±2.0 31.0

tacrine 45.1±6.9 5.1±1.0 8.8 21 21.0±2.

7 36.5±3.7 0.6

N

NH X Ym

n

N

NH m

NH

O

X

1, m=3, n=1, X=NHCO, Y=nitrate; 2, m=3, n=2, X=NHCO, Y=nitrate; 3, m=4, n=1, X=NHCO, Y=nitrate; 4, m=4, n=2, X=NHCO, Y=nitrate;5, m=3, n=2, X=NH, Y=nitrate; 6, m=3, n=3, X=NH, Y=nitrate; 7, m=3, n=6, X=NH, Y=nitrate; 8, m=4, n=2, X=NH, Y=nitrate; 9, m=4, o=3, X=NH, Y=nitrate; 10, m=4, o=6, X=NH, Y=nitrate;11, m=3, n=1, X=NHCO, Y=NONOate; 12, m=4, n=1, X=NHCO, Y=NONOate

13, m=3, X=nitrate; 14, m=4, X=nitrate21, m=4, X=H

1-12

Lebertoxizität?Lebertoxizität?

Hepatotoxizität?Hepatotoxizität?

Einfluss von Tacrin und Verbindung 9 auf die Aktivitäten von Einfluss von Tacrin und Verbindung 9 auf die Aktivitäten von

Aspartat-AminotransferaseAspartat-Aminotransferase (ASAT) im Serum, (ASAT) im Serum, LactatdehydrogenaseLactatdehydrogenase (LDH) im Serum (LDH) im Serum AlbuminkonzentrationAlbuminkonzentration im Serum, im Serum, ProteinsyntheseProteinsynthese im Lebergewebe. im Lebergewebe.

123±9 +37%

92 ± 2 4.1±0.4 -37%

6.5±1.5 15.1±0.7 +15%

13.1±0.32.1±0.2 -32%

3.1±0.4 36 h

143±1 +21%

118±4 5.6±0.3 -44%

10.0±3.217.1±0.6 +14%

15.0±0.22.8±0.4 -20%

3.4±0.3 20 h

n.d n.d. 4.4±0.6 -20%

5.5±0.9 16.6±0.5

+4%

16.0±0.4 2.3±0.2

-49%

4.5±0.812 h

9 tacrine

Protein [mg/g] LDH [µmol/s] Albumin [g/l] ASAT [µmol/s]

N

NHNH

ONO2

9

tacrinetacrine tacrine tacrine9 9 9

F. Lei, C. Roegler, Appenroth, C. Fleck, J.Lehmann; J. Med. Chem., 2008

Histopathologie (nach 24h) der Leber Histopathologie (nach 24h) der Leber - - Ratte, Haematoxylin/Eosin-Färbung -Ratte, Haematoxylin/Eosin-Färbung -

Kontrolle Behandelt mit Tacrin (6µmol/100g)

(Degeneration der Hepatozyten, Nekrose)

Behandelt mit Nitrat-Tacrin Hybrid

(6µmol/100g)

Total protein [mg/g liver]

0

20

40

60

80

100

120

140

160

before 24h 36htime after administration

* *

ASAT [µmol/l*s]

0

1

2

3

4

5

6

before 24h 36h

tacrine 1 2*

*

Serum albumin concentration [g/l]

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

before 24h 36h

* *

Aspartattransaminase

Kognition?Kognition?

In vivo Kognitionsanalyse - Inhibition des In vivo Kognitionsanalyse - Inhibition des SScopolamin-induzierten Kognitionsverlustescopolamin-induzierten Kognitionsverlustes

8-armiger Radial Maze (RAM) 8-armiger Radial Maze (RAM)

Zwei Parameter:1. Errors (Rückkehr in leeren Arm)2. Gelaufene Strecke

Water Maze Water Maze

In vivo-Aktivität gegen In vivo-Aktivität gegen SScopolamine-induzierten Kognitionsverlustcopolamine-induzierten Kognitionsverlust

errors

0

2

4

6

8

before 20 min 60 min 3 hscop scop / tac scop / FL38

+

+

++

time after scop

distance [cm]

0

250

500

750

1000

before 20 min 60 min 3 h

tacrine FL38

+ +

time after administration

Einfluss äquimolarer Dosierungen von Tacrin (tac) und Verbindung 9 (FL38) auf die Zahl der Irrtümer.

Einfluss äquimolarer Dosierungen von Tacrin (tac) und Verbindung 9 (FL38) auf die Laufstrecken.

Transgene „Alzheimermäuse“

CH3

O

OHO

H

H3C

O

O

H3CH3C CH3

Simvastatin

CH3

OH

HO

H

H3C

HO

COOH

CH3

O

O

H

H3C

OH

OSi

Me

Me

Me

CH3

O

OHO

H

H3C

O

O

O2NOH3C CH3

NO-Donor-Statin-Hybrid

NO-Donor-Hybride – Bifunktionelle Statine zur Behandlung von AD?NO-Donor-Hybride – Bifunktionelle Statine zur Behandlung von AD?(NO kann enzymmodulierende, antioxidative, vasoaktive und neuroprotektive Eigenschaften haben!)

Hydrolyse

1. Nitratosäure, CDI

Relactonisierung, Schützen

2. Entschützen

Abeta aggregation and inhibition

0 250 500 750 1000 1250 1500 17500

2500

5000

7500

10000

12500

15000

17500

20000

22500

25000

27500

30000

32500

35000

37500

buffer + THT

75 uM Aß

75 uM Aß+100mM LE CLL-1

time [min]

flu

ore

scen

ce i

nte

nsi

ty

CH3

O

OHO

H

H3C

O

O

O2NOH3C CH3

NO-Donor-Statin-Hybrid

NO-Donor Hybride NO-Donor Hybride

„„Quo vadis? Quo vadis?

Number of the patents

0

25

50

75

100

125

Nitrate and nitrite

S-nitrosothiols

Furoxans and sydnoimines

Diazeniumdiolates

Others

Zahl der Patente

Vorbeugen?Vorbeugen?

Danke!Danke!Dr. Lei Fang (Tacrinhybride – Synthese)Dr. Lei Fang (Tacrinhybride – Synthese)Prof. Fleck, C.Appenroth, A. König (Tacrinhybride – Pharmakologie)Prof. Fleck, C.Appenroth, A. König (Tacrinhybride – Pharmakologie)Dr. J. Konter, Dr. A. König, Dr. U. Möllmann (Ketokonazol – Hybride)Dr. J. Konter, Dr. A. König, Dr. U. Möllmann (Ketokonazol – Hybride)C. Lengfelder, C. Rögler, Prof. K. Abouzid (Statinhybride)C. Lengfelder, C. Rögler, Prof. K. Abouzid (Statinhybride)Prof. E. Glusa (Vasorelaxationsexperimente)Prof. E. Glusa (Vasorelaxationsexperimente)

Östrogene (Menopause)

Lancet 1996

Rauchen (nur für APOE4-Gen-

Träger) Lancet, 1998

Fisch (über Cholesterinreduktion?)

British Med. Journal 2002

Hochschulbildung „Reservekapazitäten“ an

Kognition bei gleichviel

Amyloid Neurology 1999

Musik und Tanz Novartis Stiftung

Gerontologie 2003

Viel Geld und gute Freunde

Verschiedene Studien zum Einfluss

sozioökonomischer Faktoren

Alkohol (mäßig!) The Honolulu-Asia Aging Study. Amer. Journal of Pub. Health, 2000;

Rotterdamstudie

Chinese sein Von 100 Personen über 65, in

China 0,6%. In Massachusetts10,3 %.

Denken!

Warum bekommen wir AD?Warum bekommen wir AD? Genetische Faktoren, MutationenGenetische Faktoren, Mutationen

(Early-Onset AD, Dow Syndrom)

AAlterlter

Veränderungen der GenexpressionVeränderungen der Genexpression Lebensumstände modifizieren die Genexpression (Transkriptionsfaktoren). Dies führt zu Veränderungen im Proteinstoffwechsel und in der Folge zu morphologischen und funktionellen Veränderungen.

Leider:Leider: Bislang nur relativ hochmolekulare oder cytotoxische oder peptidähnliche Inhibitoren gefunden Keine ZNS-Gängigkeit, Proteaseempfindlichkeit, Immunreaktionen

Aber:Aber: HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) vermindern die Amyloidbildung*

Warum? Warum?

Die Aktivität der Sekretasen wird durch de-novo synthetisiertes Cholesterol und Cholesterolester mitreguliert.

ß-Amyloid-Plaques enthalten auch Cholesterol

Statine stimulieren die NO-Synthase (verbesserte Durchblutung und Neuroprotektion durch NO (!)

* G.P. Gellermann1, K. Ullrich1, A. Tannert1, Ch. Unger1, G. Habicht2,S.R.N. Sauter3, P. Hortschansky2, U. Horn2, U. Möllmann2, M. Decker4, J. Lehmann4, M. Fändrich*: J. Mol. Biol. (2006), 360, 251-257: Alzheimer-like plaque formation by human macrophages is reduced by fibrillation inhibitors and lovastatin

CH3

O

OHO

H

H3C

O

O

H3CH3C CH3

Simvastatin

Inhibierung der ß-Sekretasen und Inhibierung der ß-Sekretasen und -Sekretasen-Sekretasen

Plaques

Neurofibrilläre Bündel (tangles)

Interview durch Alois Alzheimer (1901)Interview durch Alois Alzheimer (1901)

„Wie heißen Sie?“

„Auguste“

„Familienname?“

„Auguste“

„Wie heißt Ihr Mann?“

„Ich glaube Auguste“

„Ihr Mann?“

„Ach so mein Mann...“

„Sind Sie verheiratet?“

„Zu Auguste....“

Alzheimer Alois (1864-1915)

Womit haben wir uns bisher beschäftigt?

Bioaktivierung der Nitrate

Unterschiede bei den Nitraten

ONO2

ONO2

ONO2O

O

ONO2

OH

O

O

ONO2

O2NO

ONO2

ONO2O2NO

O2NO

Nitrates on the market:

ISOSORBID-5-MONONITRATE ISOSORBID-DINITRATE GLYCEROLTRINITRATE PENTAERYTHRITYLTETRANITRATE

20 - 60 mg20 - 60 mg 10 - 80 mg10 - 80 mg 0.2 – 2.5 mg0.2 – 2.5 mg 50 - 80 mg50 - 80 mg

Typical clinical single dosages: Typical clinical single dosages:

In vitro vasodilator potency (PGF2In vitro vasodilator potency (PGF2 precontracted pulmonary arteries, pig, precontracted pulmonary arteries, pig, EC50 (nM) ): ):

33200 960 35 733200 960 35 7

A. König, K. Lange, J. Konter, A. Daiber, D. Stalleiken, E. Glusa, J. Lehmann, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007, in print

ISMNISMN ISDNISDN GTNGTN PETNPETN

Wahrscheinliche Alzheimer-Genese Wahrscheinliche Alzheimer-Genese

1. Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression

2. Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)

3. Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42

4. Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit

5. Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques

6. Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques, zusammen mit Cu2+, Zn2+

7. Aktivierung ungewöhnlicher Kinasen, Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)

8. Fortschreitende neuronale Schädigung

9. Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite

10. Demenz

Warum bekommen wir AD?Warum bekommen wir AD? Genetische Faktoren, MutationenGenetische Faktoren, Mutationen

(Early-Onset AD, Dow Syndrom)

AAlterlter

Veränderungen der GenexpressionVeränderungen der Genexpression Lebensumstände modifizieren die Genexpression (Transkriptionsfaktoren). Dies führt zu Veränderungen im Proteinstoffwechsel und in der Folge zu funktionellen und organischen Veränderungen.

Noch in der Diskussion:Noch in der Diskussion: Gestörte Calciumhomöostase, ROS, entzündliche Gestörte Calciumhomöostase, ROS, entzündliche Prozesse, Apoptose-Induktoren, Cholesterin, Störung der cholinergen, Prozesse, Apoptose-Induktoren, Cholesterin, Störung der cholinergen, glutaminergen oder dopaminergen Transmitter- oder Transportersysteme, glutaminergen oder dopaminergen Transmitter- oder Transportersysteme, Metallionen, Umwelt, etc……..Metallionen, Umwelt, etc……..

Wahrscheinliche Alzheimer-Genese

1. Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression

2. Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)

3. Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42

4. Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit

5. Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques

6. Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques, zusammen mit Cu2+, Zn2+

7. Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)

8. Fortschreitende neuronale Schädigung

9. Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Ca2+-Ungleichgewicht Signaltransduktions-Defizite

10. Demenz

-Sekretase-Stimulatoren

- und -Sekretase-Inhibitoren

Aktuelle Therapie

Screening auf Screening auf antidementive Wirkungantidementive Wirkung

Organbad-AssaysOrganbad-Assays VasodilatationVasodilatation

Enzym-AssaysEnzym-Assays SekretasenSekretasen CholinesterasenCholinesterasen KinasenKinasen

ß-Amyloidaggregations-Assaysß-Amyloidaggregations-Assays Isoliertes monomeres ß-AmyloidIsoliertes monomeres ß-Amyloid Amyloidose in MakropagenAmyloidose in Makropagen

In vivo-AssaysIn vivo-Assays Kognition bei RattenKognition bei Ratten

(water maze, radial maze)(water maze, radial maze) Transgene „Alzheimer-Mäuse“Transgene „Alzheimer-Mäuse“

G.P. Gellermann1, K. Ullrich1, A. Tannert1, Ch. Unger1, G. Habicht2,S.R.N. Sauter3, P. Hortschansky2, U. Horn2, U. Möllmann2, M. Decker4, J. Lehmann4, M. Fändrich*: J. Mol. Biol. (2006), 360, 251-257:

Wahrscheinliche Alzheimer-Genese

1. Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression

2. Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)

3. Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42

4. Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit

5. Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques

6. Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques

7. Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)

8. Fortschreitende neuronale Schädigung

9. Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite

10. Demenz

-Sekretase-Stimulatoren

- und -Sekretase-Inhibitoren

Statine

Aggregationshemmer, Aß-D-4-Proteine

NSAIDs

OH

OH

O2NO

OHOH

OH

OH

OH

ONO2

O2NO

OH

O

HONO2

O2NO

H

O H

O

ONO2

ONO2

O2NO

O2NOONO2

OH

O2NO

O2NOONO2

OH

O2NO

OH

Glucuronid

Pentaerithritylmononitrat(PE1N)

Pentaerithritol(PE)

3-Hydroxy-2,2-bis-nitrooxy-methyl-propanal [1]

2,2-Bis-nitrooxy-methyl-propandial [1]

Pentaerithrityltetranitrat(PETN)

Pentaerithrityltrinitrat(PE3N)

Pentaerithrityldinitrat(PE2N)

GlucuronidGlucuronid

Wahrscheinliche Alzheimer-Genese

1. Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression

2. Veränderte Proteolyse (-, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer-Proteins (APP)

3. Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42

4. Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit

5. Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques

6. Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques , zusammen mit Cu2+, Zn2+

7. Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen)

8. Fortschreitende neuronale Schädigung

9. Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite

10. Demenz

-Sekretase-Stimulatoren

- und -Sekretase-Inhibitoren

Statine, NO-Donoren?

Aggregationshemmer