NO et Flolan dans le

syndrome de détresse respiratoire

aigu

Dave Brindamour

Pharmacien, soins intensifs

Journée internationale en ventilation artificielle

Plan

Introduction ARDS

Vasodilatateurs pulmonaires

Oxyde nitrique (NO)

Prostaglandines (PGI2)

Conclusion

ARDS

Incidence environ 75-80 /100 000 pers. / an

Mortalité élevé

– Environ 40 %

Causes (Il en existe >60)

– Primaire (pneumonie, aspiration, contusion…)

– Secondaire (Sepsis, trauma, pancréatite…)

– Maladie très hétérogène

NEJM. 2005;353(16):1685-1693

Nouvelle définition

Temps: < 1 semaine suivant l’insulte primaire

Opacité bilatérale

Œdème pulmonaire n’étant pas secondaire à

l’insuffisance cardiaque ou surcharge volémique

Ratio PaO2 /FiO2

– 200 – 300 mm Hg: ARDS léger

– 100 – 200 mm Hg : ARDS modéré

– < 100 mm Hg : ARDS sévère

JAMA. 2012;307(23):2526-2533

Pathophysiologie

NEJM 2000;342:1334-

1349

« Mismatch» V/Q

Transfus Med Hemother

2008;35:80–88

Vasodilatateurs pulmonaires

Hypoxémie réfractaire

– Mécanisme de vasoconstriction capillaire

– Mismatch V/Q

Dilatation sélective des vaisseaux dans les régions

mieux ventilées

– Recrutement du flot sanguin des unités ventilatoires

pauvrement ventilées vers les unités bien ventilées

– Amélioration de l’oxygénation

– Amélioration de l’hypertension pulmonaire

Sites d’action

Crit Care Med 2005;33(3):S188-S195

Vasodilatateur pulmonaire idéal

Sélectivité pulmonaire

– Aucun effet sur TAM

↓ Résistance vasculaire pulmonaire et PAP

Améliore match V/Q

– ↑ PaO2

Administration facile

Coût

Vasodilatateurs systémiques

ou inhalés?

Respir Care 2007;52(7):885-899

Effet sur la PaO2

Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747

Effet sur la TAM

Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747

HTAP en ARDS

Respir Care 2007;52(7):885-899

Effet sur la PAP

Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747

Insuffisance cardiaque droite

en ARDS

PAP + Post-charge VD

↑ Consommation myocardique O2

↓ Perfusion coronarienne

Compression VG

Ischémie

↓ Contractilité + FEVD

↓ Pré-

Charge

VG ↓ FEVG + DC + TA MOF Respir Care 2010;55(2):144 –157

Effets vasodilatateurs inhalés

Amélioration de l’oxygénation – Permet l’utilisation de FIO2 plus basse

– Évite d’utiliser haut PEEP

– Évite l’utilisation d’autres thérapies de secours potentiellement dommageables

– Environ 60 % des patients y répondront

Diminution PAP et dysfonction VD secondaire – Diminution de l'œdème pulmonaire

Inhibition de l’agrégation plaquettaire – Effet antithrombotique et thrombolitique

Modulation de l’inflammation

NO

http://inomax.com

Mécanisme

NO exogène

Combustion de gaz fossiles

Fumée de Tabac (ad 1000 ppm/ inhalation!)

Éclairs

Trafic routier (ad 1.5 ppm )

Contamination compresseur d’air

hospitalier

Respir Care 2007;52(7):885-899

http://www.ec.gc.ca

Pharmacocinétique

Effet rapide ( < 10 minutes)

Rapidement inactivé (T1/2 100 msec)

– Effet systémique minimal

Dose 5-80 ppm

– Peu de bénéfice > 20 ppm

Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:149:1375–1380

Toxicité

Formation NO2

– Dépend Qté NO, FiO2 et temps de contact

– Œdème pulmonaire et mort à forte exposition

– Modèle expérimental à 20ppm NO à FiO2 95%

0.7 ppm NO2

Formation de peroxynitrite

Méthémoglobinémie

HTAP rebond

– Downregulation NOS

– Up regulation niveau endothelin-1

Œdème pulmonaire (VG non compliant)

– Trop plein VG

Respir Care 2007;52(7):885-899

Méta-analyse BMJ 2007

BMJ 2007;334(7597):779 -87

Ratio P/F à 24h

↑ 16 mm Hg

Mortalité (issue primaire)

Issues secondaires

Durée ventilation

– 3 ÉTUDES (237 PATIENTS)

– 3.6 JOURS DE PLUS (NS)

VIVANT SANS VENTILATION

– 5 ÉTUDES (804 PATIENTS)

– 0.6 JOURS DE MOINS (NS)

Insuffisance rénale

(post hoc)

Insuffisance rénale

Inhibition mitochondriale et enzymatique ?

Dommages ADN et membranes ?

Biais de publication

– 8 des 12 études manquantes

Études expérimentales décrivant

amélioration fonction rénale

Conclusion

– Une meilleure oxygénation à court terme n’a

pas d’impact sur la mortalité

L’hypoxémie n’est pas nécessairement reliée à la

sévérité de l’atteinte pulmonaire

MOF est la cause de la mort pas l’hypoxémie

Atténuation de l’effet au fil du temps

– mécanisme compensatoire / sensibilisation

– Dommage oxidatif et E2 persistent

Bénéfice seulement chez ceux avec amélioration de

l’oxygénation ??

– Étude Lundin et al. 1999 chez les répondants. Pas de

bénéfice sur la mortalité, ni sur le renversement de l’ALI

Coût

105 $ l’heure !!!

Y a-t-il une alternative??

Prostaglandines

Prostacycline ( PGI2 )

– Dérivé de l’acide arachidonique

– Synthèse endogène par l’endothélium (incluant pulmonaire)

– Époprosténol (Flolan®)

Effet via l’adenylate cyclase et l’AMPc

Effet antiplaquettaire

Dose 1.5 à 50 ng/kg/min

Effets indésirables (IV) – « Flushing », céphalées, douleur à la mâchoire, N °,V °,

syndrome grippal , hypoTA

– Effets indésirables de la voie inhalé inconnus

Anesthesiology 2002; 96:1504–13

Prostaglandines

Administration IV ou nébulisation

Inactivé à PH neutre (doit être dilué avec

glycine)

Stable 8 h à T° pièce ( 48h réfrigéré)

Photosensible (couvrir sac + tubulures)

Courte demi-vie 2.5-6 min (recirculation?)

Coût : 145$ par jour

Anesthesiology 2002; 96:1504–13

Monographie Flolan ®

Circulation 2010;121:2045-2066

Prostacyclines en ARDS

Van Heerden et al.

Déterminer un effet dose-réponse à

l’époprosténol inhalé en ARDS

N = 9

Dose 10 ng/kg/min augmentée toutes les 30

minutes ad 50 ng/kg/min

CHEST 2000; 117:819–827

Aucun effet sur la TAM, IC, agrégation plt ou

PAP (Normale de base)

Prostacyclines en ARDS

Walmrath et al.

– 16 patients avec ARDS

– NO 2 à 40 ppm (moyenne 18 ppm)

– PGI2 1.5-34 ng/kg/min (moyenne 7.5

ng/kg/min)

– Augmentation du P/F semblable (29 vs 21 mm

HG)

Crit Care Med 1996;153:991-996

ARDS d’origine primaire vs

secondaire Objectif de l’étude

– Vérifier si l’origine de l’ARDS a un impact sur la réponse hémodynamique et O2

Époprosténol 2 ng/kg/min ad max 40 ng/kg/min (moy 34 ng/kg/min)

Répondants si:

– PaO2/FiO2 10% ou

– PaO2 7,5 mmHg

Crit Care Med 2001;29:57-62

Résultats

15 patients randomisés (6P et 9S)

8 répondants et 7 non-répondants

significative PAPm mais oxygénation

Aucun ARDS primaire n’a répondu

Dans les ARDS secondaire

– PaO2/FiO2 de 161±23 à 171±22

– PaO2 de 76±4 à 84±4 mmHg

Dans les ARDS primaire

– ↓ PaO2/FiO2 de 146±16 à 135±17

– ↓ PaO2 de 87±2 à 79±2 mmHg

Crit Care Med 2001;29:57-62

Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD007733

Cochrane

Dahlem et al

– Crit Care Med 2004;32(4):1055-60

14 enfants avec ALI ou ARDS

Époprosténol 10 à 50 ng/kg/min vs placebo

Amélioration de l’index d’oxygénation de 26% à

30 ng/kg/min

Aucune différence dans la mortalité

Pas de différence ARDS primaire vs secondaire

Autres vasodilatateurs

Nitroglycérine

Nitroprusside

Inhibiteurs phosphodiestérase

Antagoniste récepteur endothelin

Agoniste guanylate cyclase soluble

En résumé

Le NO ne diminue pas la mortalité

Les autres thérapies vasodilatatrices non

plus jusqu’à preuve du contraire

– Petites études sur l’oxygénation avec PGI2

Amélioration de l’oxygénation et de la PAP

Aucun groupe de patient identifié pouvant

avoir bénéfice supérieur avec ces agents

En résumé

Thérapie de sauvetage seulement

Si aucune amélioration de l’oxygénation

– Cesser l’agent rapidement

NO très coûteux vs bénéfice marginal

– Flolan une bonne option

Ordonnance Époprosténol

QUESTIONS?

Références

1- Rubenfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005;353(16):1685-1693

2- The ARDS Definition Task Force, Acute Respiratory Distress Syndrome - The Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533

3- Ware LB, Matthay MA. The Acute Respiratory Distress Syndrome. NEJM 2000;342:1334-1349

4- Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide. Crit Care Med 2005;33(3):S188-S195.

5- Siobal MS. Pulmonary vasodilators. Respir Care 2007;52(7):885-899

6- Putensen C, Hormann C, Kleinsasser A, Putensen-Himmer G. Cardiopulmonary effects of aerosolized prostaglandin E1 and nitric oxide inhalation in patients with acute respiratory distress syndrome.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1743-1747.

7- Siobal MS, Hess DR. Are inhaled vasodilators useful in acute lung injury and acute respiratory distress syndrome? Respir Care 2010;55(2):144 –157

8- Zapol WM, Rimar S et al. Nitric oxcide and the lung. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994:149:1375–1380

9- Adhikari NKJ, Burns KEA, Friedrich JO et al. Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;334(7597):779-87

Références

10- Lowson SM. Inhaled alternatives to nitric oxide. Anesthesiology 2002; 96:1504–13

11- Archer SL, Weir EK et Wilkins MR. Basic science of pulmonary arterial hypertension for clinicians: New concepts and experimental therapies. Circulation 2010;121:2045-2066

12- Van Heerden PV, Barden A, Michalopoulos et al. Dose-response to inhaled aerosolized prostacyclin for hypoxemia due to ARDS. CHEST 2000; 117:819–827

13- Walmrath D, Schneider T, Schermuly R et al. Direct comparison of inhaled nitric oxide and aerosolized prostacyclin in acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 1996;153:991-

14- Domenighetti G, Stricker H et Waldispuehl B. Nebulized prostacyclin (PGI2) in acute respiratory distress syndrome: impact of primary (pulmonary injury) and secondary (extrapulmonary injury) disease on gas exchange response. Crit Care Med 2001;29:57-62

15- Afshari A, Brok J, Moller AM et Wetterslev J. Aerosolized prstacyclin for acute lung injury (ALI) and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD007733

16- Dahlem P, Van Aalderen WM De Neef M et al. Randomized controlled trial of aerosolized prostacyclin therapy in children with acute lung injury. Crit Care Med 2004;32(4):1055-60

17- Hecker M, Walmrath HD et al. Clinical aspects of acute lung insufficiencey (ALI/TRALI). Tansfus Med Hemother 2008;35:80-88