Ljubljana

IKN

Transtiretinska amiloidoza

Janez Zidar

Inštitut za klinično nevrofiziologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

Jesenski strokovni sestanek

Zdruţenja hematologov Slovenije

Podčetrtek, 8. oktober 2016

Ljubljana

IKN

Nameni

• Predstaviti glavne značilnosti te redke, dedne (tudi pridobljene) in smrtne bolezni.

• Informirati o bolnikih s to boleznijo v Sloveniji.

• Pomen poznavanja te in drugih dednih oblik bolezni za hematologijo.

Ljubljana

IKN

Heart 2012;98:1546–1554

Ljubljana

IKN

A-TTR

• Pet % vseh amiloidoz. Med vsemi dednimi amiloidozami daleč najpogostejša. Pojavnost 0.05/100.000/leto. Prevalenca v neendemskih področjih 1/100.000.

• Opisal jo je Andrade l. 1952.

• Ţivljenje ogroţajoča (smrt v povprečju 10 let po začetku), avtosomsko dominantna bolezen.

• Najpogostejši tarči periferno ţivčevje in srce, redkeje ledvica, lahko tudi mehke moţganske opne in oči.

• Zbolijo odrasli, navadno starejši od 30 let (velika variabilnost). Izraznost velika vendar nepopolna, odvisna od geografskega področja.

• Geografska, genotipska in fenotipska raznolikost.

• Anticipacija.

Ljubljana

IKN

Portugalska Švedska

Val30Met

Starost ob začetku 33 let

[17–78]

Val30Met

Starost ob začetku 56 let

[26–84]

SKELLEFTEÅ

PITEÅ

LYCKSELE

Japan

Val30Met

Starost ob začetku 34 do 62 let

Plantè-Bordeneuve V, 2012

Glavna tri endemska področja

Ljubljana

IKN

Rapezzi et al. Eur Heart J 2012.

Odnos med genotipom in fenotipom

Ljubljana

IKN

Senzorično-motorična polinevropatija A-TTR

• Glavni znak TTR amiloidoze.

• Na Portugalskem začetek v starosti 30-40 let (v Franciji in na Švedskem kasneje).

• Počasi napredujoča senzorično-motorična in avtonomna aksonska polinevropatija.

• Začetek v spodnjih udih z motnjami občutenja, v nekaj letih tudi gibalne teţave.

• Nevropatija avtonomnega ţivčevja lahko prvi znak.

• Motnje v zaznavi bolečine – neboleče razjede in ostaeoartropatija v stopalih.

Ljubljana

IKN

1 2

3 4

Napredovanje motenj občutenja odvisno od dolžine aksonov

Z dovoljenjem prof. G. Said

Ljubljana

IKN

Senzorično-motorična polinevropatija A-TTR

• Ţariščna prizadetost ţivčevja ni pogosta (moţganski ţivci, ţivčni pleteţi, trup). Izjema je SZP.

• Motnje delovanja avtonomnega ţivčevja (predvsem ob zgodnjem začetku): motnje srčnega ritma in prevajanja v srcu, ortostatska hipotenzija, driske, zaprtje, gastropareza, slabost z bruhanjem, erektilna disfunkcija, dizurija, zastoj seča, motnje potenja, razokroţeni zenici. Te motnje kmalu povzročijo najhujše in smrtno nevarne teţave.

Ljubljana

IKN

Nenevrološke motnje

• Srce: nekatere oblike bolezni prizadenejo le srce, restriktivna kardiomiopatija, aritmije, prevodne motnje.

• Oči: motnjave v steklovini, zelena mrena, razokroţene zenice.

• Ledvica: nefrotski sindrom, ledvična odpoved (pri eni tretjini portugalskih bolnikov).

• Ostalo: hujšanje, kaheksija (dizavtonomija prebavnega trakta, usihanje mišic, infekti), preleţanine, venska tromboza, pljučna embolija.

Ljubljana

IKN

Fenotipska raznolikost

• Odvisna od vrste mutacije in geografskega predela.

• Prizadetost zgolj zgornjih udov, asimetrije.

• Ţariščna prizadetost (mononevropatije – npr. SZP)

• Pareza glasilk (obstruktivna apneja v spanju).

Ljubljana

IKN

A-TTR

• Prekurzor amiloida je transtiretin (TTR). TTR gen se izraţa v hepatocitih (95 %), epitelijskih celicah horiodnega pleteţa moţganov in v pigmentnih celicah mreţnice.

• Strukturna beljakovina za transport tiroksina in vitamina A.

• 119 različnih patogenih mutacij (113 amiloidogenih), najpogostejša je Val30Met.

• Tudi normalni (divji tip) polipeptida lahko tvori amiloid (senilna sistemska amiloidoza, senilna amiloidoza srca).

Ljubljana

IKN

Destabilizacija vodi v napačno zvito beljakovino, ki tvori

amiloidne nitke

• Mutacija v genu TTR zmanjša stabilnost kompleksa in zveča hitrost razdruţevanja

13

Tetramer Zvite

beljakovine

Amiloidne nitke

Odločilni korak

Napačno zvitje

Courtesy J. Kelly, TSRI

Ljubljana

IKN

Zdravljenje

• Simptomatsko: nevropatska bolečina, SZP, skrb za stopala, ortostatska hipotenzija, gastropareza, bruhanje, diareja, zastoj seča, erektilna disfunkcija, srčni spodbujevalnik, hemodializa, vitrektomija.

Ljubljana

IKN

Transplantacija jeter

Ericzon BG et al, Transplantation 2015 Yamashita et al, Neurology 2012 Calvalho et al, Liver Transplantation 2015

20-letno preživetje 55,3% pri 1940 operiranihbolnikih

Iz 19 držav (www.fapwtr.org)

Izbira bolnikov

Val30Met

Zgodnji začetek

Kratko trajanje

Velik mBMI

100% 10 letno preživetje

pri bolnikih z mutacijo

Met30 in zgodnjim

začetkom

• Osnova za tako zdravljenje je, da se zaustavi sintezo TTR. V nekaj dneh mutiranega polipeptida (kratka razpolovna doba) v serumu več ni.

• Kardiomiopatija napreduje kljub presaditvi (tudi prizadetost oči in OŽ).

Ljubljana

IKN

Zdravljenje z zdravili

• Stabilizatorji TTR (zavirajo disociacijo).

• Tafamidis: registriran za zdravljenje zgodnje amiloidne polinevropatije, v decembru 2013 začetek 3. faze kliničnega preskušanja za zdravljenje kardiomiopatije.

• Diflunizal: upočasni slabšanje

Nevropatija se ni poslabšala pri 60% zdravljenih

bolnikov, kvaliteta ţivljenja in ITM se nista

spremenila (Neurology 2012).

Ljubljana

IKN

Tafamidis, učinkovitost zdravljenja TTR-FAP

Raziskava Fx1A-303

Še potekajoče odkrito nadaljevanje

raziskave.

Dolgoročna varnost, prenašanje in

klinična učinkovitost.

1. Coelho T, et al. Neurology 2012;79:785–792. 2. Coelho T, et al. J Neurol 2013;260:2802–2814 3. Merlini, et al. J of Cardiovasc. Trans. Res 2013;

Raziskava Fx-0051

18-mesečna,

dvojno zakrita

raziskava v

primerjavi s

placebom.

N=128

V30M

Manj hitro (vendar ne še statistično značilno) slabšanje nevroloških funkcij in kvalitete življenja. Število izboljšanih bolnikov

(NIS-LL) in izboljšanje kvalitete življenja (TQOL) signifikantno boljše pri zdravljenih s tafamididsom. Dobro prenašanje.

Raziskava Fx-0062

12-

mesečno,

odkrito

nadaljevan

-je

N= 63

V30M

Ocene na NIS-LL in TQOL

podprle prejšnje ugotovitve

pri bolnikih tafamidis-

tafamidis;

Manjša hitrost slabšanja

nevroloških funkcij (NIS-LL),

izboljšanje QOL and mITM v

skupini placebo-tafamidis

Potrditev dobrega

prenašanja.

Raziskava Fx1A-2013

Odkrita, večcentrična, 12-mesečna

raziskava.

N=21 non-V30M

Počasnejše slabšanje NIS;

stabilinost TQoL, mITM,

Brez klinično pomembnega

poslabšanja funkcije srca.

Ljubljana

IKN

Zdravljenje

Ljubljana

IKN

Algoritem zdravljenja ATTR (Laura Obici, 2015)

Tafamidis

Faza I (PND≤II)

Tafamidis

Transplantacija jeter ali jeter in srca

3. faza

preskušanja

ISIS-TTR Rx

Patisiran

Zgodnja faza 2 (PND IIIA)

Diflunizal

3. Faza

preskušanja

ISIS-TTR Rx

Patisiran

Faza 2 & 3 (PND IIIB & IV)

Diflunizal

Simptomatsko zdravljenje

Prizadetost le srca

Transplantacij-

a jeter in srca

ali samo srca

3. Faza

preskušanja

Revusiran

Diflunizal

Doxy-TUDCA

Ljubljana

IKN

Genetsko svetovanje

• Prenatalna diagnoza in preimplantacijska genetska diagnoza.

Ljubljana

IKN

Različica Val122Ala

Ljubljana

IKN

Kopičenje

99mTc-DPD v

miokardu-

TTR amiloidoza.

(KNM, dr. Barbara Salobir

Guţič)

Ljubljana

IKN

Val30Ala

Ljubljana

IKN

Bolnik s senilno sistemsko amiloidozo

• Sporadični bolnik. Star 75 let. Zdravi ga kardiologinja. Nevrološko (še) ni bil pregledan. Ima znake restriktivne kardiomiopatije, atrijsko fibrilacijo. Omotičnost ob hitrem vstajanju. Tipični simptomi sindroma zapestnega prehoda.

• Trije otroci, 6 vnukov.

• Kopičenje divjega tipa transtiretina. Nima mutacije v genu TTR.

• (Kopičenje divjega tipa transtiretina poleg kardiomiopatije lahko povzroči tudi polinevropatijo.)

Ljubljana

IKN

Bolnica s hudo polinevropatijo in amiloidom (TTR) v

bioptičnem odvzemku ţivca

• Sedaj 69-letna bolnica prvič nevrološko pregledana pred 12 leti- SZP.

• Prvi simptomi senzorično-motorične polinevropatije pred 8 leti (tanka in debela ţivčna vlakna). Hitro napredovanje.

• Simptomi motenj delovanja avtonomnega ţivčevja pred 3 leti.

• Dve leti vezana na invalidski voziček.

• Biopsija suralnega ţivca (TTR amiloidoza).

• SKO, biopsija koţe.

Ljubljana

IKN

Diagnostična zmota – zamenjava dednih amiloidoz z amiloidozo AL

• Za dedne amiloidoze (transtiretin, fibrinogen Aα, lizocim, apolipoprotein A-I) velja, da so zelo redke, zato se nanje, razen v primeru jasne druţinske obremenjenosti, navadno ne misli.

• Diagnoza dednih oblik je vaţna zaradi prognoze, genetskega svetovanja in zdravljenja. Amiloidoza TTR naj ne bi bila tako redka kot se je zdelo. Nepopolno izraţanje genov.

• Preiskava skupine 350 bolnikov s sistemsko amiloidozo za katere so klinični in laboratorijski izvid nakazovali diagnozo amiloidoze AL (brez anamnestičnih podatkov, ki bi govorili za amiloidogene mutacije).

Lachmann et al. The New England Journal of Medicine, 2002

Ljubljana

IKN

Diagnostična zmota – zamenjava dednih amiloidoz z amiloidozo AL

• Amiloidogene mutacije ugotovljene pri 34 od 350 bolnikov.

• 18 bolnikov v genu za fibrinogen Aα: prizadetost ledvic, vranice, brez depozitov v kosteh, brez polinevropatije in kardiomiopatije, 4 paraproteinemija, 3 od njih brez uspeha zdravljeni s citostatiki .

• 13 v genu za TTR: miokardiopatija, polinevropatija, niso imeli depozitov kosteh in jetrih.

• 1 v lizocimskem genu.

• 2 v apolipoproteinskem genu A-I.

• Monoklonsko gamopatijo imelo 8 od 34 bolnikov. Imunohistokemično barvanje na lahke verige kapa in lambda ni bilo pozitivno pri nobenem od bolnikov z dedno obliko in tudi ne pri kar 195 od 316 drugih.

Lachmann et al. The New England Journal of Medicine, 2002

Ljubljana

IKN

Diagnostična zmota – zamenjava dednih amiloidoz z

amiloidozo AL • 54 bolnikov z amilodozo molekularno-

genetsko testiranih na mutacije v genih za transtiretin, fibrinogen Aα, lizocim, apolipoprotein A-I.

• 3 od njih (6 %) so imeli hkrati dedno amiloidozo in monoklonsko gamopatijo.

Comenzo et al. Blood 2006

Ljubljana

IKN

Diagnostična zmota – zamenjava dednih amiloidoz z amiloidozo AL –

klinična relevantnost rezultatov • Nepopolna izraznost genov.

• Nepravilno zdravljenje s citostatiki.

• Opustitev zdravljenja s transplantacijo jeter (tafamidis).

• Le 85 % bolnikov z amiloidozo AL ima monoklonske beljakovine v serumu ali urinu.

• Paraproteini tudi pri zdravih ljudeh (zavajajoča najdba pri bolnikih z dedno amiloidozo).

• Imunohistokemični pregled vzorcev bolnikov z AA amiloidozo tipično definitiven a pogosto nediagnostičen v primeru amiloidoze AL.

• Genetski vzrok je potrebno iskati pri vseh bolnikih s sistemsko amiloidozo, ki nimajo amiloidoze AA in pri katerih dokončna potrditev diagnoze amiloidoze AL ni mogoča.

Ljubljana

IKN Hvala za pozornost