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Servicio de Neumología. FundaciónJiménez Díaz. Madrid.

CARCINOMA EMBRIONARIO DE MEDIASTINOANTERIOR. PRESENTACIÓN DE UN CASOY REVISIÓN DE LA LITERATURA._________

E. Pérez Rodríguez, A. Sastre Castillo, M. Sánchez González,H. Verea Hernando, H. Oliva, F. Lahoz Navarro y J. Vallejo Galbete.

Introducción

Los tumores de células germinalesprimariamente extragonadales, hansido descritos en mediastino anterior,región presacra, retroperitoneo y re-gión pineal". Las hipótesis más vero-símiles que explican estas localizacio-nes son: bien una supermigración delas células germinativas primordialesen su fase de migración y coloniza-ción gonadal o bien un origen anó-malo de dichas células primordia-les'-10.

La incidencia en edad e histologíaes la misma que en los de localizacióngonadal1-2, pero se diferencian en ma-tices clínicos, en tamaño y en pronós-tico, que en estos casos es menos sa-tisfactorio ••2-4-8 '"12.

En algunas variedades histológicas,su mala evolución clínica, suele serrápida, por su escasa o nula respuestaa la terapéutica, la cual se manejaaún sin unos criterios claros, y sebasa en la experiencia de los trata-mientos realizados para los casos delocalización gonadal.

No obstante, creemos que el con-trol de su evolución con determina-ciones de alfa-fetoproteína y gonado-tropinas12", así como otros test deinmunidad celular, pueden ser unaguía lo suficientemente precoz comopara poner en evidencia una malarespuesta terapéutica o bien orientarunos criterios terapéuticos futuros máseficaces.

Observación clínica

Paciente de 22 años, fumador de más de 20cigarrillos diarios, que refiere desde hace sietemeses ligera tumefacción y dolor en mamaderecha, y desde hace dos meses dolor sordoy progresivo en región supraclavicular izquier-da que se irradia a espalda, fijándose posterior-mente en región precordial, sin relación con losmovimientos del tronco ni con la inspiraciónprofunda. Una semana antes de su ingreso pre-senta tos seca y persistentes.

Exploración. Normosómico, con buena colo-ración de piel y mucosas. Discreta ginecomas-tia derecha algo dolorosa a la palpación, sinsignos inflamatorios. Aparato respiratorio nor-mal. Aparato circulatorio con TA 120/70. Pul-so regular y rítmico a 100 1/min. Tonos clarosy rítmicos.

En abdomen no se palpan organomegalias.No se palpan adenopatias a ningún nivel. Lostestículos son normales.

Datos analíticos. Hemograma normal conuna VSG; 96-110. LDH=375 Mu/mi y el restode los parámetros normales. Orina normal.

Radiología. Rx simple de tórax: masa me-diastinica anterosuperior, de densidad agua,homogénea, de bordes nítidos y policiclicos,sin calcificaciones ni cavitaciones visibles; conun tamaño de unos 8 cm de diámetro; y sien-do más prominente en el lado izquierdo queen el derecho, (fig. 1).

Esofagograma: normal.Exploraciones especiales. Mantoux con 5 u.

PPD negativo. Fibrobroncoscopia: signos com-presivos en tercio distal izquierdo de la trá-quea y broncotronco del mismo lado.

Mediastiwtomía derecha: Aunque los tiemposde hemorragia, coagulación y protrombinaeran normales, sangró mucho durante la inci-sión por existir abundante circulación colate-ral; encontrándose una tumoración de grantamaño, encapsulada, que no infiltra pleuramediastinica derecha, que ocupa el mediastinoanterosuperior, y que al tomar biopsia muestracontener abundantes restos necróticos.

Anatomía patológica: De la mediastinotomiase enviaron cuatro fragmentos, el mayor de

2 cm, de un tejido blanco, color grisáceo ycierta disposición nodular, que histológica-mente se trata de una neoformación polimorfacon grandes áreas necróticas. Que en algunaszonas tiene aspecto reticulado, con célulasanisomorfas y abundantes mitosis. (fig. 2). Enotras zonas forma estructuras tubulares defini-das. Células multinucleadas de aspecto sinci-tiotrofoblástico (fig. 3) y cavidades con imáge-nes papilares centradas por un vaso y limitadaspor un epitelio atipico interpretables comosenos de Duval (fig. 4).

En resumen: tumor germinal con predomi-nio de estructuras de Duval-Schuller.

Gonadotropinas: Gravindex y Galli - Mainini,negativos. Alfa - fetoproteínas: por el métodode inmunodifüsión fueron positivas (sin cuan-tificar), y fueron cuantificadas por Radioinmu-noensayo, siendo de 8x10'4 ng/ml. Gamma-grajia hepática: normal.

Como la velocidad de crecimiento de latumoración era muy rápida, (fig. 5), juzgamosconveniente iniciar de inmediato la radiotera-

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Notas clínicas

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pia paliativa local, no realizándose entonceslas linfografías retroperitoneales, por el riesgoemboligeno que ello supone cuando coincidecon la radioterapia.

Recibió en un principio 2.000 Rads, consi-guiéndose detener el crecimiento, por lo queconsideramos que era relativamente sensible yque podía beneficiarse de quimioterapia y/oradioterapia. Iniciándose entonces los siguien-tes ciclos terapéuticos:

1. Ciclo I . Quimioterapia durante tres se-manas: Desde 14-XII-76 al 3-1-77; Leukerán10 mg/d, Methotrexate 5 mg/d. Los días 16 y27-XII-76: Actinomicina D 2,5 mg. Radiote-rapia: 2.000 Rads.

2. Ciclo I I . Quimioterapia durante una se-mana: Desde 18-1-77 a 25-1-77: Leukerán 10mg/d, Methotrexate 5 mg/d. El día 21-1-77:Actinomicina D 2,5 mg. Radioterapia: 1.980Rads.

3. Ciclo I I I . Quimioterapia durante una se-mana: Desde 17-II-77 a 23-II-77: Leukerán10 mg/d. Methotrexate 5 mg/d. El dia 19-11-77; Actinomicina D 2,5 mgr.

4. Ciclo IV. Quimioterapia durante una se-mana: Desde 12-III-77 a 19-III-77: Leukerán10 mg/d, Methotrexate 5 mg/d. El día 15-III-77: Actinomicina D 2,5 m.

La tolerancia al tratamiento fue muy buena,y el paciente se encuentra asintomático, obje-tivándose en la exploración un pequeño rocepericárdico.

Estudiando de nuevo ampliamente el enfer-mo, con el fin de objetivar el grado de respues-ta terapéutica, presenta un hemograma normalcon VSG 40-90, orina normal, con FA de 200mu/mi, cuyo fraccionamiento resultó ser el100 % hepática, el resto de los parámetroseran normales. Gammagrafía hepática normal,ECG normal, Scanning óseo normal, radiogra-fía de tórax (fig. 6) se ve libre la región para-mediastínica derecha, y existe una disminu-ción ostensible del tamaño de la tumoraciónen el lado izquierdo, persistiendo el borde ní-tido, sin cavitación ni calcificación objetivable.El esofagograma es normal y la linfografía re-troperitoneal no muestra alteraciones.

La librobroncoscopia muestra que han de-saparecido los signos comprensivos en terciodistal de la tráquea y del bronco-tronco izquier-do, y en la citología del lavado bronquial seobservan alteraciones de células planas, cilin-dricas y caliciformes, con hipertrofia nuclearllamativa, secundarias probablemente al tra-tamiento recibido.

La gasometría arterial basal y la espirome-tría son normales. Las alfa-FP determinadaspor inmunodifusión son negativas en la actua-lidad, no pudiéndose hacer su cuantificaciónpor radioinmunoensayo por defectos técnicos.Pero teniendo en cuenta que la cantidad mini-ma dctectable por inmunodifusión es de 2000ng/ml, podemos asegurar que ha descendidomuy ostensiblemente, en relación con el valorobtenido antes de la terapéutica. El Mantouxcon 5 u PPD sigue siendo negativo.

Después de 7 meses de evolución, valoradala respuesta terapéutica, creemos que esta fueaceptable siguiendo los criterios clínicos, radio-lógicos, broncofibroscópicos y analíticos, espe-cialmente los niveles de alfa-FP. No obstante,posteriormente ha recibido dos ciclos quimio-terápicos con Cis-platinum, obteniéndose unosniveles de alfa-fetoproteinas de 40 ng/ml porradioinmunoensayo, y en la radiografía detórax si bien la masa no ha disminuido de vo-lumen, si ha disminuido de densidad, no obje-tivándose imágenes cavilarías en las tomo-grafías y llevando en la actualidad 9 mesesde supervivencia.

Discusión

Las hipótesis'••'•8'10 por las que sepuede explicar el origen extragonadal

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de este tumor son: a) una alteraciónen la migración de las células germi-nativas primordiales en la fase de mi-gración del desarrollo embriogénico,en que estas células, partiendo de laregión caudal desde donde migran através del mesenterio dorsal del fetopodrían detenerse en su trayecto, obien llegar hasta la región cefálica yb) la otra teoría sería, la del origenanómalo de las células germinativasprimordiales, el cual podría no sercaudal sino cefálico. De todas formas,si bien, estas hipótesis podrían expli-car las localizaciones mediales y pos-teriores, tropezamos con dificultadescuando intentamos buscar una expli-cación a la localización mediastínica,que si bien está en la línea media,suele tener una posición anterior y noposterior como cabria esperar, segúnel hecho admitido de que la migra-ción ocurre a través del mesenteriodorsal. Por todo ello, creemos que larespuesta definitiva sólo podrá darsecuando se conozcan mejor los meca-nismos genético-moleculares de la di-ferenciación y el crecimiento celular.

Los diferentes tipos histológicos deestos tumores derivan de las célulasgerminales (tabla I). Pudiéndose pre-sentar en forma pura, en cuyo casolas dificultades diagnósticas son mí-nimas, excepto en ciertos casos decarcinomas embrionarios, en los cua-les suelen estar formados por célulaspluripotenciales muy indiferenciadas,que pueden permanecer como tales odiferenciarse hacia estructuras em-brionarias o extraembrionarias obje-tivándose, en ocasiones, cuerpos em-brioides. Es decir, sería un estadioprecoz del desarrollo de los distintostumores embrionarios o extraembrio-

narios, que pueden encontrarse o noasociados en todas las combinacionesposibles.

En nuestro caso, existían de formapredominante estructuras típicas delos tumores del «seno endodérmico»,definidas por la presencia de los «se-nos de Duval», explicando asi los ni-veles elevados de alfa-fetoproteinas.

Precisamente por la gran similitudde estos tumores con los de origen go-nadal, algunos autores refieren que setratan de tumores metastásicosi-"apoyados especialmente en algunoscasos descritos, en los que sin existirsignos tumorales testiculares, en lanecropsia se demostró la presenciade pequeños tumores o cicatrices (quelos referidos autores interpretan se-cundaria a la involución del tumor)al hacer cortes testiculares de 2 en2 mm.

No obstante, frente a estas hipóte-

TABLA ITumores de células germinales

SEMINOMA=DISGERMINOMACélulas primitivas muyindiferenciadas

TUMOR DEL SENOENDODÉRMICO=YOLK SACEstructuras vitelinas

sis metastásicas, extrañan la localiza-ción en región pineal como afectaciónúnica y la presencia de linfografías re-troperitoneales normales después decierto tiempo de evolución. Pues cuan-do la presencia mediastínica es unamanifestación metastásica de origengonadal, previamente infiltran adeno-patías retroperitoneales y llegan almediastino tras hacer by-pass por elconducto torácico. Por ello, la mayo-ría de los trabajos publicados'•'•'"coin-ciden en que para hablar de tumorprimario mediastinico no deben exis-tir anomalías testiculares durante elestudio clínico, ni alteraciones en lalinfografia retroperitoneal.

La presentación clínica de estos tu-mores puede ser variada, haciéndolounas veces de forma asintomática ydescubriéndose en una radiografía detórax de rutina, y otras con síntomas:inespecíficos (anorexia, astenia, pér-dida de peso, etc.), específicos (comoocurre en los casos de ginecomastiade los coriocarcinomas, en un 50 %),mecánicos derivados de la localiza-ción, tamaño y/o infiltración (tos,afonía, hemoptisis, dolor local o irra-diado, disnea, disfagia, etc.) o biensíntomas derivados de la presenciade metástasis.

Nuestro caso presentó dolor localy tras hacer la radiografía de tóraxse objetivó la tumoración en medias-tino anterior, tal y como se ha descri-to en todos los casos publicados en laliteratura. Estos tumores suelen serde bordes policíclicos, nítidos o no,dependiendo de si existe o no infil-tración local, no se han descrito hastala actualidad signos de cavitación y/o calcificación. La velocidad de cre-cimiento de estos tumores puede estarfuera de la normativa formulada paralos tumores malignos, pues pueden

CARCINOMA EMBRIONARIOCélulas totipotencialesindiferenciadas

Estructuras intraembrionariasSomáticas

TERATOMAEstructurasmesodermicas,ectodérmicas yendodérmicas

CÉLULAS GERMINALES

Estructuras extraembrionarias

CORIOCARCINOMAEstructuras trofoblásticas

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duplicarse en menos de 37 dias. Posi-blemente, este crecimiento, en granparte, está favorecido por la necrosisy/o hemorragia intratumoral que sue-le ocurrir por su gran capacidad mi-tótica.

Factores importantes que puedendefinir la presencia e incluso el tipohistológico predominante en estos tu-mores son las determinaciones dealfa-fetoproteinas, CEA, (Antígenocarcinoembriogénico) y gonadotro-pinas''•"•14.

Las alfa-fetoproteinas eran por pri-mera vez demostradas como consti-tuyentes normales del feto humanopor Bergtrand y Czar15, cuyos nivelesiban descendiendo paulatinamentehasta encontrarse en los adultos nor-males entre 1-16 ng/ml. Se han en-contrado niveles altos12'" en el 72 %de los hepatocarcinomas, 75 % de loscarcinomas embrionarios, y ya conmucha menor frecuencia en Ca. pan-creáticos (23 %), Ca. gástrico (18 %),Ca. broncogénico (7 %), y sólo enenfermedades benignas como la ata-xia telangiectasia y cirrosis hepática,estos niveles se pueden encontraraltos.

Curiosamente, los niveles por enci-ma de los 3000 ng/ml suelen encon-trarse en el 51 % de los hepatocarci-nomas, y entre los 40-3000 ng/ml enel 71 % de los carcinomas embriona-rios. Llama por ello la atención losaltos niveles obtenidos en nuestrocaso, en relación con lo descrito enalgunas publicaciones", teniendounos parámetros hepáticos normales.

Respecto a los tumores de célulasgerminales, desde un principio se su-girió la existencia de células especi-ficas responsables de la producción dealfa-fetoproteína; y según estudios decorrelación entre sus niveles y el tipohistológico de los tumores. Bailas i7

en 1972 demostró su elevación en lostumores del seno endodérmico.

Los niveles de alfa-fetoproteinassirven como un índice de actividadtumoral para evaluación de la tera-péutica. Y su determinación seriadacobra valor cuando se describen casosque estando clínicamente bien perocon valores algo elevados de alfa-feto-proteinas, recidivan en su evoluciónposterior.

También se pueden encontrar ele-vadas las gonadotropinas, refirién-dose elevación de una u otra en el89 % de los casos de tumores testicu-lares'-12. (Determinadas por radioin-munoensayo).

Las células responsables de la pro-ducción de las gonadotropinas sonlos elementos trofoblásticos, aunque

también ha sido descrita su produc-ción en tumores embrionarios sin te-jido trofoblástico reconocible7'".

La terapéutica de los tumores em-brionarios malignos de localizaciónmediastínica sigue sin manejarse concriterios claros, por la rareza de laenfermedad y por la corta supervi-vencia i.2.8."-20 una vez diagnostica-dos. Por ello, todos los criterios tera-péuticos se basan en la experienciaprevia de los tumores testiculares.

Los tipos de tratamientos utilizadosson radioterapia, quimioterapia y/ocirugía.

Los seminomas son los de mejorpronóstico, pudiéndose encontrar ca-sos de curación tras resección quirúr-gica y supervivencia de 10 y 12 añoscon radioterapia local. El control lo-cal de este tipo de tumor es fácil y loscasos de mala evolución son los queya tienen metástasis difíciles de con-trolar2.

Las otras estirpes histológicas tie-nen peor pronóstico, considerándoseque los mejores resultados se obtie-nen con la cirugía en el caso de serlocalizado y poder beneficiarse de unaextirpación total. Asociándole la qui-mioterapia a continuación'••'•"••!0 Yen los casos no resecables, la quimio-terapia es lo más indicado, asocián-dole o no radioterapia según la tole-rancia y la evolución del enfermo. Ladosis de radioterapia indicada es deunos 4000 rads. ''2 durante un mes.Los quimioterápicos más utilizadosy con los que mejor respuesta se haobtenido son: la Actinomicina D,Methotrexate y Leukeranu en lasdosis y ciclos ya referidos. No obs-tante, y a pesar de todo ello, el pro-nóstico es muy malo obteniéndoseuna supervivencia media que en lamayoría de la literatura es de 5,5 me-ses1A4'19'2'. En nuestro caso, despuésde 7 meses de evolución con el tra-tamiento antes referido, iniciamosciclos con Cis-platinum, droga cuyosefectos sobre tumores embrionariosparecen evidentes en estudios de in-vestigación animal. Hasta la actuali-dad ha recibido dos ciclos y lleva 9meses de supervivencia con un estadoclínico muy aceptable.

Resumen

Presentamos un caso de un tumorembrionario con predominio de es-tructuras del seno endodérmico, queconsideramos encuadrable dentro delcarcinoma embrionario. No hemosencontrado referido ningún otro casoen la literatura nacional. Está locali-

zado en mediastino anterior y llevauna supervivencia en la actualidadde 9 meses. La respuesta al tratamien-to fue aceptable, aunque no lo sufi-cientemente satisfactoria, y fue valo-rada según criterios clínicos, radioló-gicos, broncoscópicos y analíticos,entre los que cabe destacar su controlcon la monitorización de las alfa-proteínas, las cuales cursaron con ni-veles mucho más altos que los des-critos en la literatura, y sus nivelescomo respuesta al tratamiento handescendido de forma muy acentuada.

Creemos por ello, que las determi-naciones de alfa-fetoproteinas y gona-dotropinas por radioinmunoensayo,así como otros test de inmunidad ce-lular, pueden servir de índice, lo su-ficientemente precoz, para poner enevidencia una mala respuesta a laterapéutica, o bien orientar unos cri-terios terapéuticos más eficaces.

Summary

EMBRYONIC CARCINOMA OF ANTERIORMEDIASTINUM. PRESENTATION OF ONECASE AND REVIEW OF BIBL10GRAPHY

The authors presented a case ofembryonic tumor with predominanceof structures of entodermal sinus thatthey feel can be placed within the fra-mework of embryonic carcinoma. Noreíerence to any other case was foundin the national bibliography. The tu-mor is located in the anterior medias-tinum and at the time of writing thispaper had survived for 9 months. Theresponse to treatment was acceptable,although not sufficiently satisfactory,and was evaluated according to clini-cal, radiological, bronchoscopic andanalytical criteria. Especially worthyof note was its control using monito-rization of the alpha-proteins, whichran with mucho higher levéis thanthose described in medical literature.In responso to treatment, its levéisdecreased in a very accented way.

Therefore, the authors feel that thedeterminations of alpha-fetoproteinsand gonadotropins by radio-immunetest, as well as other test of cellularimmunity can serve as an índex,sufficiently precocious, to make a badresponse to therapy evident, or ratherto orient more effective therapeuticalcriteria.

AGRADECIMIENTO

Deseamos expresar nuestro agradecimientoa los Dres. Albert y Vicente por su colaboraciónen el tratamiento de este enfermo; y al Dr.Alix Trueba, que realizó la mediastinolomia.

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