nouvelles approches thérapeutiques des leucémies aiguës de l'adulte

NOUVELLES APPROCHES THERAPEUTIQUES DES LEUCI#MIES AIGUES DE UADULTE

Xavier Thomas a,,

R ( ~ s u m 6

Au cours des dix dernieres annees, les resultats obtenus dans le

traitement des leucemies aigues ont peu evolue. Bien que I'obten-

tion d'une remission complete soit generalement la regle,

les patients vent pour la plupart rechuter dans les deux ans

et finalement deceder de complications de leur maladie.

Recemment, la recherche biolegique a permis de mieux com-

prendre un certain nombre de processus intracellulaires, tels que

les mecanismes de la resistance cellulaire aux drogues, ou encore

un certain nombre de phenomenes impliques dans la proliferation cellulaire et dans I'apoptose.

Ceci a conduit au developpement de nouvelles armes therapeu-

tiques dirigees specifiquement centre certaines cibles moleculaires qui permettront probablement d'individualiser le traitement pour

chaque patient sur la base des caracteristiques biologiques

de la leucemie. On esp6re ainsi ameliorer la duree de survie

sans maladie tout en diminuant la toxicite Nee au traitement.

Parmi ces nouveaux agents therapeutiques, certains ont dej& ete

testes Iors d'essais cliniques et ont demontre une certaine effica-

cite dans le traitement des leucemies aigu~s. Cette revue fait le

point sur les donnees actuelles de la litterature, concernant les nouvelles approches therapeutiques pour les leucemies aigu~s

myelo'i'des et les leucemies aigues lymphoblastiques.

Leuc~mie aigui~ my~lo'ide - leuc~mie aigui~ lymphoblas-

Uque - nouvelles therapeutiques.

S u m m a r y

Over the last decade, treatment outcomes for acute leukemias

appear to have plateaued. Although the majority of patients

achieve an initial remission, most will eventually suffer a relapse

and die from complications due to progressive leukemia. At the

same time, basic research has identified various mechanisms

of drug resistance as weft as a number of signalling pathways that

are involved in cell proliferation and apoptosis. It has therefore

been a major focus of scientific endeavor to develop new thera-

peutics for these molecular targets and then the future challenge

a Service d'hematologie H6pital Edouard-Herriot Place d'Arsonval 69437 Lyon cedex 03

* Corresponclance. E-mail : [email protected]

article re~:u le 7 novembre 2001, accepte le 26 fevrier 2002.

© Elsevier, Paris

is to individualize therapy according to the biological determinants

of each patient's leukemia. In this way, we hope to provide the

greatest likelihood of disease-free survival with the least toxicity.

Over the recent years, a wide variety of agents have undergone

preliminary testing and have demonstrated clinical efficacy in the

treatment of this disease. Many remain in the early phases of

development in patients with relapsed or refractory disease.

This review will put in perspective some of the newer drugs for the

treatment of acute myelogenous leukemia or acute lymphoblastic

leukemia, and allow for some conclusions to be drawn as to their

impact in the treatment of these diseases.

Acute myeleid leukemia - acute lymphoblast ic leukemia -

new drugs.

1. Introduction

A u cours des dernieres decennies, I'essentiel des avancees therapeutiques, dans le traitement des leucemies aigu~s, a repose

sur I'intensification des doses de chimiotherapie administrees et le developpement des techniques de greffe de cellules souches hema- topoietiques. Outre le developpement de nouveaux agents cytotoxiques ou de nouvelles strategies therapeutiques, des etudes recentes sur les bases moleculaires de la transformation myeldide ou lymphdr'de ont conduit & I'identification de nouvelles cibles intracellulaires pour le traitement des leucemies. Ceci a conduit au deve- Ioppement de nouveltes strategies therapeutiques reposant sur de nouveaux agents ayant pour cible une activite specifique de la cellule leucemique. Ces nouveaux agents peuvent etre utilises seuls ou associes & des agents cytotoxiques conventionnels. Ces agents peuvent avoir une action differenciatrice ou avoir pour cible une activite enzymatique specifique, Des anticorps ciblant des recepteurs de surface des cellules myeldfdes ou lymphd~'des ont aussi ete developpes et ont demontr6 une efficacite soit seuls, soit sous forme conjuguee & une toxine. Des projets de vaccins anti-leucemiques et des techniques de transplantation de cellules souches hematopoi~tiques apres un conditionnement non myeloablatif sent en cours d'investigation.

Cette revue de la litterature a pour but de faire le point sur ces nouvel}es approches therapeutiques. Nous envisagerons les differents agents therapeutiques en cours d'investigation successivement pour les leucemies aigues myeldides (LAM), le sous-type particulier des leucemies aigues promyetocytaires (LAP), et les leucemies aigues lymphoblastiques (LAL).

2. Leucemie aigui~ myelo'/de (LAM)

Malgr6 I'amelioration des resultats dans le traitement des LAM de I'adulte, le pronostic global de la maladie reste severe. La mediane de

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Dossier scientifique Leuc~mies aigu#s : nouvelles approches diagnostiques et interpretations

survie se situe entre 1 2 et 18 mois, et seulement moins d'un tiers des patients a une duree de survie sans maladie superieure & 5 ans. Les tentatives d'amelioration ont porte a la fois sur le traitement d'induction et sur le traitement de consolidation.

• Le t ra i t ement d ' induct ion standard des LAM correspond au schema therapeutique de type ,< 3 + 7 ,,. II comporte I'association de la daunorubicine (generalement & la dose de 45 mg/m2/jour pendant 3 jours) et de I'aracytine (generalement & la dose de 100 mg/m2/jour pendant 7 jours). O'autres schemas therapeutiques ont ete proposes en induction et ont ete compares & ce traitement standard. Les alter- natives therapeutiques proposees ont principalement porte sur le type et la dose de I'anthracycline utilisee. Bien qu'une etude soit en faveur d'une meilleure reponse avec I'idarubicine [4], aucune superiorite franche n'a reellement pu 6tre demontree par rapport au traitement standard utilisant la daunorubicine.

• Le t ra i t ement de consol idat ion . En ce qui concerne la phase de consolidation, diverses strategies therapeutiques ont ete testees. Bien que I'utilisation de fortes doses d'aracytine semble 6tre un element essentiel pour le traitement des LAM avec t(8;21 ) [16], son utilisation systematique dans les autres sous-types de LAM reste discutee [15]. Par ailleurs, le nombre optimum de cycles d'aracytine & fortes doses reste & determiner, de meme que la dose optimale administree & chaque cycle (1,5 g/m 2 & 3 g/m2).

La place exacte de la transplantation de cellules souches hematopdl'e- tiques (autogreffe ou allogreffe) dans les LAM en premiere remission complete reste egalement a preciser [15, 18, 52, 131 ]. Bien que I'autogreffe semble posseder une activite anti-leucemique superieure & celle de la chimiotherapie, ce benefice est attenue par I'augmentation de la toxicite liee au traitement [15,18]. Uutilisation du sang peripherique comme source de cellules souches semble cependant permettre une diminution de la morbidite et de la mortalit& Uallogreffe de moelle osseuse est consideree comme le traitement de choix pour les patients en premiere remission complete et & haut risque de rechute, de meme que pour les patients en seconde remission complete. I 'allogreffe est cependant limi- tee par la disponibilite d'un donneur HLA compatible et par I'&ge du patient. D'autre part, la toxicite lice au traitement (principalement lice & la reaction du greffon contre I'hete) reste importante,

Actuellement, des nouvelles therapeutiques sont en cours d'investigation dans le traitement des LAM. Certaines correspondent & I'utilisation de nouveaux agents therapeutiques ayant pour cible une activite specifique de la cellule leucemique, d'autres font appel & de nouvelles approches therapeutiques utilisant des drogues classiques, d'autres enfin reposent sur de nouvelles strategies therapeutiques fai- sant appel & la stimulation de mecanismes immunologiques.

2 1. Nouve l les an th racyc l i nes

L'idarubicine est une des plus recentes anthracyclines. Son deve- Ioppement sous forme orale a permis son utilisation sous forme d'un traitement ambulatoire, en particulier chez les sujets &g~s et les patients refractaires aux traitements standards. Une etude, avec administration orale hebdomadaire & la dose de 20 mg/m 2 pendant 4 semaines, suivie de 4 autres semaines & 40 mg/m2/semaine chez des sujets &ges, a montre des reponses completes dans 25 % des cas [12]. La survie sans maladie etait de 9,6 mois et seulement un tiers des patients a necessite une hospitalisation.

La daunorub ic ine encapsul(~e dans des particules liposomales (DaunoXome~), avec pour but une diminution de la toxicite et une augmentation de I'efficacite, a fait I'objet d'essais cliniques de phase I [27]. La dose tolerable maximale a 6t6 etablie & 150 mg/m2/jour pendant 3 jours. Sous cette presentation, la daunorubicine aurait la capacite de contourner les mecanismes de la resistance cellulaire aux agents cytotoxiques et offrirait par ailleurs une toxicite moindre, notamment sur le plan cardiaque.

Des essais utilisant la doxorubicine presentee sous forme de nano- particules realisees avec un polymere de PICA (poly isohexyl cyano acrylate) (Doxorubicine-Transdrug ®) sont en cours egalement.

2.2. Inh ib i teurs de la t o p o i s o m e r a s e - 1

Le topotecan est un inhibiteur de la topoisomerase-1 qui a demontre une efficacite dans les myelodysplasies (MDS) et les LAM [9, 100]. Son association avec de I'aracytine a permis d'obtenir un taux de reponse de 56 % [10].

Chez les patients porteurs d'anomalies chromosomiques complexes, les taux de reponse obtenus avec ce type de traitement semblent meilleurs que ceux obtenus avec des traitements de chimiotherapie standard. L'expression de la topoisomerase-2 augmente apres un traitement par un inhibiteur de la topoisomerase-t. Afin d'obtenir une meilleure efficacite, des essais ont associe le topotecan & de I'etoposide ou & de la daunorubicine. D'autres etudes ont combine le cyclophosphamide, I'aracytine et le topotecan [29].

Les taux de remission complete 6taient de 36 %. La toxicite enregis- tree etait neanmoins importante avec 13 °/0 de mortalite. Une etude recente a compare le devenir des patients atteints de LAM ou de MDS traites par les associations suivantes : topotecan et aracytine + cyclophosphamide, fludarabine et aracytine + idarubicine, et idarubicine et aracytine [39].

Apres ajustement en fonction de I'&ge et de la cytogenetique, I'analyse a conduit les auteurs b. recommander de ne pas utiliser le topotecan ni la fludarabine dans ces indications compte tenu d'une mortalite significativement plus elevee par rapport & celle des traitements ne contenant pas ces deux agents.

2.3. A g e n t s c ib lan t des an t i genes de sur face cel lu la i re

2.3.1. Traitement par des anticorps ant i -CD33

l'antigene CD33 est une cible interessante pour le traitement des LAM. En effet, il est exprime dans 90 % des LAM et n'est pas retrouve a la surface des cellules souches hematopdt'etiques normales, de meme qu'a la surface des cellules des tissus non hematopdl'etiques. Le CMA-676 (Gemtuzumab Ozogamicin ou Mylotarg ®) correspond a la conjugaison d'un anticorps anti-CD33 avee la calicheamycine, un puissant antibio- tique & action anti-tumorale intra-cellulaire similaire a celle des anthracyclines. Comme elles, la calicheamycine semble etre rejetee de la cellule par la glycoproteine P (P-gp) [90]. Ceci suggere un interet poten- tiel pour les essais therapeutiques combinant le CMA-6?6 & des agents capables de reverser la resistance cellulaire multiple aux agents cytotoxiques [74]. En utilisant des doses de CMA-676 allant de 6 & 9 mg/m 2, la saturation des sites de liaison des antigenes CD33 est rapide [106].

Un essai de phase II a ete realis6 chez 142 patients porteurs de LAM en premiere rechute. Le CMA-676 a 6te administre a la dose de 9 mg/m 2 en perfusion intraveineuse sur 2 heures et les patients ont regu deux doses #. 14 jours d'intervalle [108]. Une remission complete a ete observee dans 30 % des cas. Toutefois, seulement 5 % des patients presentaient tousles criteres de la remission complete. En effet, malgre la disparition de la blastose medullaire, les autres patients gardaient des plaquettes sanguines inferieures & 100 G/I. Les taux de reponse etaient respectivement de 36 O/o et 21 O/o pour les patients de moins et de plus de 60 ans ayant eu une duree de premiere remission inferieure & 12 mois. II n'a pas ete note de difference parmi les patients ayant eu une duree de premiere remission superieure & 12 mois ( 3 1 % contre 33 %). Les toxicites hematologiques et non hematologiques etaient faibles, rendant le traitement par le CMA-6?6 particulierement attrayant pour les sujets &ges. La mediane de survie pour I'ensemble des 142 patients etait de 5,9 mois avec 31 o/0 de sur- vivants b. 12 mois, dont la plupart ont pu beneficier d'une greffe de cellules souches hematopd~'etiques en consolidation.

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De nouveaux essais cliniques utilisant le CMA-676 sont neanmoins necessaires afin d'evaluer sa place en premiere ligne therapeutique en association ou non avec une chimiotherapie standard. Le CMA-676 pourrait aussi etre utilise en traitement de consolidation, en traitement d'attente d'une greffe de moelle osseuse, ou encore en traitement d'entretien apres une autogreffe [107]. II pourrait aussi avoir un interet chez les sujets &ges presentant une MDS.

2.3.2. Autres traitements par des anticorps monoclonaux

I 'anticorps murin humanise HuM 195 est dirige contre I'antigene CD33. I 'administration de cet anticorps peut entra~ner la negativation de la polymerase chain reaction (PCR) en biologie moleculaire pour la recherche du transcrit de fusion PML/RAR-c~ dans les leucemies aigues promyelocytaires (LAP), pour lesquelles il persiste une reaction positive apres un traitement par I'ATRA 4- la chimiotherapie [60].

Cet anticorps peut egalement etre utilise en association avec des particules radio-isotopiques dans le conditionnement myeloablatif avant transplantation. Des radio-isotopes couples 9, I'anticorps anti-CD45 ont aussi ete utilises en plus de I'association du cyclophosphamide et d'une irradiation corporelle totale (ICT) dans le conditionnement des greffes de moelle osseuse. Les premiers resultats ont montre une superiorite de ce nouveau type de conditionnement par rapport au conditionnement classique associant uniquement le cyclophosphamide et I'ICT [81].

D'autres anticorps monoclonaux sont susceptibles d'etre utilises dans le traitement des LAM. C'est le cas d'un anticorps bi-specifique anti- CD33/anti-CD64 qui inhibe la proliferation des cellules blastiques et dont I'activite semble synergique avec celle de I'aracytine et de I'interferon gamma [6],

2.4. Modu la teu rs de la res is tance aux agents cy to tox iques

La resistance cellulaire multiple aux agents cytotoxiques correspond non pas 9, une simple mais 9, plusieurs entites parmi lesquelles la regu- lation exercee 9, la surface cellulaire ne represente, sans doute, qu'une infime pattie. Plusieurs agents inhibant la fonction de la P-gp, codee par le gene de resistance multiple aux agents cytotoxiques (MDR1), ont ete etudies dans le but de restaurer la sensibilite des cellules leucemiques 9, la chimiotherapie.

Ces agents comprennent principalement le verapamil, la quinine, le tamoxifene, la ciclosporine A, et plus recemment le PSC 833. Dans la plupart des essais, ces agents ont ete utilises en association avec la chimiotherapie. Certaines etudes ont rapporte une augmentation des taux de remission complete ou un allongement de la duree de survie sans rechute. Cependant, des toxicites precoces et tardives ont aussi ete rapportees. I 'etude la plus convaincante, impliquant des agents inhibant la fonction MDR1/P-gp, a utilise la ciclosporine [25]. Dans cet essai randomise portant sur des LAM en rechute ou refractaires, les taux de remission, de meme que la duree de survie sans maladie, etaient significativement meilleurs dans le bras associant la ciclosporine et la chimiotherapie. Le PSC 833 est un analogue de la ciclosporine dix fois plus efficace in vitro sur rinhibition de MDR1/P-gp.

Un essai clinique, testant la daunorubicine et I'etoposide associes au PSC 833, a confirme rexistence de multiples mecanismes de resistance cellulaire aux agents cytotoxiques [73]. En effet, les patients, n'obtenant pas de remission awes le premier cycle de traitement, ne pouvaient obtenir de remission apres le second cycle, meme awes I'inhibition de la fonction de la P-gp. Des essais de phase III, ainsi que les recents essais de groupes cooperatifs, n'ont pas demontre d'avantage en faveur de I'association du PSC 833 avec la chimiotherapie par rapport 9, la chimiotherapie seule [2, 21].

Parmi les nouveaux agents ciblant MDR1/P-gp, il faut citer LY-335979, VX-710 et VX-853 qui sont en cours d'investigation.

2.5. Inter leukine-2

Uadministration de rinterleukine-2 (IL-2) peut avoir un interet dans le traitement des I_AM. File active, en effet, les cellules natural killer (NK) capables de reconnaftre et de detruire les cellules leucemiques. 1,11_-2 active egalement certains sous-types de lymphocytes T (cellules cytotoxiques). II a ete demontre que le risque de rechute etait moindre pour les patients presentant une activation lymphocytaire in vitro en presence de I'lL-2 [5]. In vivo, des remissions completes ont ere obtenues apr~s plusieurs cycles de traitement par I'lb2 9_ fortes doses chez des patients porteurs de I_AM en rechute ou refractaires [84].

Les traitements par 1'11_-2 utilisee seule awes les traitements de consolidation n'ont montre qu'un benefice tres limite [82]. Ceci pourrait s'expliquer par une inhibition des lymphocytes cytotoxiques par les monocytes. [_'histamine peut inhiber I'action de ces monocytes. Par ce mecanisme, elle peut favoriser Faction de I'lL-2 et ainsi permettre indirectement I'elimination des cellules leucemiques [14].

II a recemment ete propose d'associer la Maxamine ® (histamine dihy- drochloride) 9, I'lL-2 dans des LAM awes traitement de consolidation. Les premiers resultats sont encourageants, avec une bonne tolerance de I'association. Des essais randomisant I'association de I'lL-2 avec la Maxamine ® contre I'absence de traitement sont en cours de realisation dans le traitement d'entretien des LAM.

2.6. Agen ts remode lan t la ch romat ine

2o& 1. D~citabine

La decitabine est un puissant agent hypomethylant. EIle a ete evaluee dans le traitement des LAM et des MDS [126, 127]. En monothera- pie, des taux de remission complete de I'ordre de 5 9, 30 % ont ete obtenus Iors de traitements de rattrapage.

Des taux de reponse superieurs, allant de 25 9, 50 0/o, ont ete observes Iors de I'association de la decitabine avec une anthracycline [104].

2.6.2. I n h i b i t e u r s de I'histone ddacatylase

Une hypermethylation, dependante de I'histone deacetylase, peut etre 9, I'origine d'une inhibition de la transcription [99]. Les inhibiteurs de rhistone deacetylase, tels que la trichostatine A, le butyrate de sodium, ou I'acide suberoylanilide hydroxamique, sont capables de lever I'inhibition de I'expression des genes impliques dans la differenciation cellulaire. Leurs effets therapeutiques sont potentialises par I'acide retind/que. Leur toxicite semble moderee [53].

Les inhibiteurs de I'histone deacetylase pourraient aussi etre utilises pour induire, 9, la surface des cellules leucemiques, I'expression de molecules de costimulation et de molecules d'adhesion [78]. IIs pourraient egalement etre utilises pour induire la differenciation des cellules leucemiques en cellules dendritiques [88].

2.7. Inhib i teurs de la tyros ine kinase

Le STI571 (CG P 57148 ou Glivec®), synthetise par le groupe phar- maceutique Novartis comme un inhibiteur du recepteur du facteur de croissance plaquettaire (PDG F-R), s'est revele etre aussi un inhibiteur des tyrosines kinases c-Abl et Bcr-abl [34]. Le medicament a ete etudie 9, la dose de 400 mg puis de 600 mg/jour chez des patients en crise blastique de leucemie myeldide chronique (LMC) dans une etude multicentrique internationale de phase II incluant 262 patients. Les premiers resultats donnent un taux de reponses de 64 %.

Ces reponses ont ete obtenues apres un delai moyen de 2 mois avec 11% de reponses completes et 15 % de reponses partielles. II a ete observe, par ailleurs, 38 % de retour 9, la phase chronique et 30 % d'echecs. Les patients non evaluables representaient 6 %. Le taux de rechute etait cependant eleve, avec des rechutes survenant en moyenne 6,5 mois awes la reponse. Cette etude a conclu 9, la necessite de pour- suivre le traitement au moins trois mois en I'absence de reponse [103].

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D " " " f ' a O S s l e r s c l e n t l I u e /

Leucemies aigues : nouvelles approches diagnostiques et interpretations

2 8 Inh ib i teurs de la p ro te ine farnesyl t rans fe rase

Bien que les mutations du gene Ras ne soient pas constamment detec- tees dans les LAM, I'activation de Ras peut conduire a une proliferation cellulaire anormale. Les proteines Ras sont synthetisees sous forme de precurseurs dans le cytosol et doivent ee lier a la membrane cellulaire pour permettre la transmission des signaux de transduction. Cette liaison est sous la dependance de I'enzyme farnesyl transferase, contre laquelle des inhibiteurs ont ete d6veloppes dans le but de bloquer les signaux proliferatifs passant par Ras.

Le R115777 est un inhibiteur de la proteine farnesyl transferase. Son action anti-tumorale repose sur I'inhibition des proteines Ras. Un essai de phase I, utilisant le R115777 per os & des doses allant de 100 mg x 2 & 1 200 mg x 2/jour pendant 21 jours, a 6te realise chez 35 adultes porteurs d'une LAM & haut-risque [63].

La toxicite limitante est d'ordre neurologique e t a ete observee apres une dose de 1 200 mg x 2/jour. Les autres effets secondaires enregistres incluaient de possibles nausees, le developpement d'une insuffisance renale, d'une polydipsie, de paresthesies, et d'une mye- Iosuppression. L'activite inhibitrice de I'enzyme farnesyl transferase apparait a partir d'une dose de 300 mg x 2/jour. Une reponse clinique a ere observee chez 10 des 34 patients evaluables (29 %). Deux reponses completes ont ete obtenues. Les inhibiteurs de la farnesyl transferase semblent donc posseder une activite anti-leucemique. Des essais de phase II, testant cette molecule, sont en cours.

2.9. Au t res nouve l les m o l e c u l e s

La troxacitabine est le premier analogue L-nucleoside pour lequel une activite anti-tumorale a et6 demontree. Une remission complete a ete observee dans 2 des 10 cas etudies a la dose de 8 mg/m2/jour pendant 5 jours [49].

Des molecules de synthese, homologues de I'homoharringtonine, sont en cours de developpement. I 'OP5215 est un derive interessant sem- blant echapper a la resistance dependant de la P-gp ou de la multidrug resistant-related protein (MRP1) [98].

Le triterpenoide CDDO-ME a des effets anti-angiogeniques, ainsi qu'une action differenciatrice et cytotoxique sur les cellules myeldl'des [68]. Des drogues de la famille des diazeniumdiolates auraient des effets cytotoxiques sur les blastes de LAM, de meme que I'inhibition de la kinase MEK/ERK [87]. Des proteines de fusion associant la toxine diphterique & de I'interleukine-3 (Ib3) ou au granulocyte colony-sti- mulating factor (GM-CSF) ont montre un effet cytotexique sur les cellules leucemiques [43, 89]. Le triptolide (utilise en medecine chinoise traditionnelle) a, a faibles doses, une action differenciatrice sur les cellules leucemiques et peut aussi inhiber leur activite telomerase [58].

2.1 0. M in i - t ransp lan ta t ion

La greffe allogenique de cellules souches hematopdl'etiques est recon- nue comme un traitement efficace dans les leucemies aigu~s. Cependant, ses avantages sont limites par la forte mortalite liee & la transplantation. De plus, son utilisation est limit6e par I'&ge des patients et par leur etat general (performance status) au moment de la greffe. La toxicite du conditionnement pre-greffe et la maladie du greffon contre I'h6te representent les principaux facteurs responsables de la mortalite et & la morbidite.

Le rele de la reaction du greffon contre la leucemie est bien connu, tant sur le plan experimental que sur le plan clinique. Comme la reaction de I'hete contre le greffon, elle implique I'intervention des lymphocytes T Sug- gerant que les agents modulant I'une de ces reactions sont egalement efficaces sur le contrele de I'autre. Par ailleurs, I'efficacite de I'effet du greffon contre la leucemie a 6te recemment demontree par I'utilisation d'injections de lymphocytes du donneur (DLI) afin de r6-induire une remission chez des patients ayant rechutes apres allogreffe de moelle [96].

Les modeles animaux ont demontre I'existence d'une relation de type dose-reponse entre FITC et la prise de la greffe. Apres une irradiation inferieure & 200cGy, la ciclosporine seule permet I'installation tempo- raire du greffon. IJassociation du methotrexate a la ciclosporine prolonge la prise de la greffe. Un nouvel immunosuppresseur, le mycophenolate mofetil (MMF), connu pour bloquer la synthese des purines, & une action synergique avec la ciclosporine. ~utilisation de MMF pendant 4 semaines et de cicIosporine pendant 5 semaines a permis d'obtenir une prise de la greffe prolongee chez 11 des 12 animaux etudies [112].

Chez I'homme, I'utilisation d'une ICT & 200cGy suivie d'une allogreffe de cellules souches sous MMF et ciclosporine a permis I'etablisse- ment d'un chimerisme mixte. Un chimerisme complet peut etre obtenu chez les patients developpant une reaction du greffon contre I'h6te. Chez les patients ne developpant pas ce type de reaction, des injections de lymphocytes du donneur peuvent etre utilisees. L'effet du greffon contre la leucemie peut etre plus facilement obtenu par la diminution de I'intensite du conditionnement. Ceci est lie & la persistance des cellules dendritiques de I'h6te capables de presenter les antigenes mineurs specifiques de I'hete aux [ymphocytes T du donneur.

Ainsi, des mini- ou micro-greffes ont recemment ete developpees dans le but de reduire la toxicite du conditionnement et de preserver I'effet curatif anti-leucemique. Elles correspondent & une allogreffe apres un traitement preparateur non myeloablatif, suivie ou non de DLI en fonction des resultats concernant le chimerisme et la determination de la maladie residuelle [30]. Alors que I'allogreffe classique repose sur I'utilisation d'une chimiotherapie et d'une radiotherapie & fortes doses pour eradiquer les cellules malignes, I'approche par conditionnement non myeloablatif repose sur I'action des lymphocytes T du donneur. La greffe non myeloablative peut ¢tre proposee aux patients ne pouvant etre candidats pour une greffe conventionnelle. Les candidats pour les greffes non myeloablatives comprennent les sujets &ges, ainsi que les patients presentant un etat general alter& Les premiers schemas therapeutiques ont necessite des ajustements, prenant avantage des propri6tes immunosuppressives de nouveaux analogues des purines [65], ou d'une irradiation corporelle totale a faible dose associee & la ciclosporine et au MMF [113], ou encore un conditionnement comportant des globulines anti-lymphocytes ou anti-thy- mocytes [109, 114]. Les mini-greffes ont demontre leur faisabilite. Un chimerisme de type donneur complet ou de type mixte peut etre obtenu au prix d'une faible toxicite [23, 66].

Une etude multicentrique portant sur 88 patients a recemment ete publiee. Cinquante-cinq patients ont 6te conditionnes par une ICT seule, alors que les 33 autres patients ont regu une ICT et de la fludarabine & la dose de 30 mg/m2/jour & J-4, J-3 et J-2. La greffe etait suivie d'un traitement immunosuppresseur comportant le MMF & la dose de 15 mg/kg deux fois par jour de JO & J27, et la ciclosporine #. la dose de 6,25 mg/kg deux fois par jour de J-3 a. J35 [101 ]. Les complications liees & la greffe ont ete minimes. Environ 53 % des patients ont pu etre traites en ambulatoire, 16 % n'ont necessite qu'un ou deux jours d'hospitalisation, et le reste a demande une mediane de 8 jours d'hospitalisation. Une reaction du greffon contre I'hbte a ete observee chez 47 % des patients. Ceux-ci ont repondu & un traitement par la ciclosporine associee ou non & une corticotherapie. Dix-sept patients, &ges de 36 & 71 ans, avec LAM, ont ete traites darts cette etude. Tousles patients ont obtenus une prise de greffe initiale et 16 % ont presente un rejet de greffe. La mortalite liee & la greffe etait de 1 1 % et la mortalite liee & une rechute etait de 20 %. La survie globale etait de 69 %.

L'association de la fludarabine et d'une ICT (200 cGy) a aussi et6 utilisee comme conditionnement chez 28 patients avant I'allogreffe de moelle & partir d'un donneur non familial HLA identique [91]. Une reaction du greffon contre I'h6te a ete observee dans 55 % des cas.

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2.1 1. Poss ib i l i tes t h 6 r a p e u t i q u e s avec les ce l lu les d e n d r i t i q u e s der i v6es des ce l lu les l e u c e m i q u e s

Un certain nombre d'etudes suggerent que I'immunotherapie cellulaire peut etre une forme de traitement des LAM. La mise en culture de cellules leucemiques myeld(des en presence de cytokines permet d'obtenir des cellules dendritiques. Ces cellules dendritiques sont capables de stimuler les cellules T cytotoxiques autologues ou allogeniques. Les cellules dendritiques leucemiques sont obtenues apres une mise en culture des cellules medullaires ou des cellules circulantes en presence de GM-CSF, d'interleukine-4 (IL-4), et de tumor necrosis factor-alpha (TNF-o0 ou du ligand du CD40 [24].

Elles expriment les antigenes CD80 et CD86, ainsi que d'autres mar- queurs des cellules dendritiques, tels que les antigenes C D l a et CD83. L'analyse caryotypique permet de confirmer que ces cellules dendritiques proviennent bien des cellules leucemiques. Lorsqu'elles sont cultivees en presence de cellules T autologues, les cellules T deviennent cytolytiques pour les cellules leucemiques initiales [13, 20]. Les cellules dendritiques leucemiques presentent les antigenes associes a la leucemie sans I'aide de peptides exogenes.

Des essais cliniques sont necessaires pour confirmer I'effet therapeutique de ces cellules. L'obtention d'une reponse semble plus pro- bable sur une maladie residuelle que sur une rechute franche. L'utilisation de vaccinations par les cellules dendritiques derivees des cellules leucemiques, apres obtention d'une remission, pourrait reduire I'incidence des rechutes dans les formes de mauvais pronostic. D'autre part, ceci pourrait conduire a I'identification d'antigenes lies a la leucemie eta. la realisation de vaccins sans cellule.

Les cellules dendritiques obtenues a partir de cellules leucemiques pourraient egalement etre employees en complement d'une greffe allogenique.

Elles peuvent etre utilisees pour activer des lymphocytes du donneur. On peut ainsi envisager d'augmenter I'effet du greffon contre la leucemie, ce qui peut egalement majorer la reaction du greffon contre r'h6te.

3. Leucemie aigu~ promyelocytaire (LAP)

La LAP est la premiere leucemie pour laquelle un traitement cible s'est montre efficace. Au cours des dix dernieres annees, d'importants progres ont, en effet, ete faits dans le traitement des LAP gr&ce au deve- Ioppement des traitements par I'acide tout-trans retindl'que (ATRA) et plus recemment par le trioxyde d'arsenic (As~O3). Un traitement par I'ATRA combine avec de la chimiotherapie donne de meilleurs r6sultats qu'un traitement par de I'ATRA suivi par de la chimiotherapie [42]. Bien que I'ATRA soit generalement utilise & la dose de 45 mg/m2/jour, une dose plus faible (25 mg/m2/jour) a permis d'obtenir des resultats identiques [19]. II n'est cependant pas prouve que I'effet synergique avec la chimiotherapie soit conserve & cette dose. II n'est pas certain que I'aracytine soit necessaire en premiere ligne therapeutique en plus de I'association d'une anthracycline avec I'ATRA. Recemment, il a ete demontre que la simple association d'une anthracycline a de I'ATRA pouvait donner des resultats identiques & ceux obtenus avec I'association d'une chimiotherapie, combinant une anthracycline avec I'aracytine, & de I'ATRA. Ceci s'accompagnait d'une diminution de la toxicite liee au traitement et il etait, par ailleurs, observe des negativations de la recherche du transcrit de fusion en biologie moleculaire [102].

D'autre part, des etudes randomisees recentes ont demontre le rele benefique de I'association de la chimiotherapie (methotrexate et 6-mer- captopurine) et de I'ATRA en traitement d'entretien [42]. En cas de resistance, I'ATRA peut etre utilise sous forme liposomale [38]. L'ATRA liposomale (Atragen '~) serait plus efficace que I'ATRA non liposomale,

permettant d'atteindre des taux plasmatiques plus eleves d'acide retinoi'que et d'obtenir des remissions moleculaires [32].

Chez des patients nouvellement diagnostiques, 9 1 % de reponses completes ont pu etre obtenues, contre 69 % chez des patients en rechute. Des analogues de I'ATRA ont aussi ete utilises avec succes dans les LAR C'est le cas de I'acide 9-cis retindr'que [110] ou de I'Am80, un retino'(de de synthese possedant in vitro une action differenciatrice plus importante que ceile de I'ATRA [115].

Recemment, des composes arsenicaux, et plus particulierement J'As203, ont ete introduits dans le traitement de premiere ligne et dans le traitement de rechute des LAP [22, 105]. Les fortes doses d'As203 entrafnent une apoptose, alors que des doses plus faibles favorisent une differenciation cellulaire. L'As203 et I'ATRA ont pour cible la proteine de fusion PML-RARa. Les mecanismes permettant I'obtention d'une remission sont neanmoins distincts suggerant la possibilite d'un effet synergique entre les deux produits. Comme pour I'ATRA, I'As203 est capable de corriger rapidement la coagulopathie liee & la LAP [130]. Deux equipes chinoises ont publie des resultats encourageants avec I'As203 dans les LAP en premiere ligne therapeutique et les LAP en rechute.

- Dans la premiere etude, 22 des 30 cas (73 %) en premiere ligne therapeutique et 22 des 42 cas (52 %) en rechute ou refractaires ont obtenu une remission [129].

-Dans la deuxieme etude, 15 des 16 patients en rechute (94 %) ont obtenu une remission complete avec une dose quotidienne de 10 mg (ou 0,16 mg/kg) donnee pendant 28 & 54 jours [22].

Ces resultats ont ete confirmes par d'autres equipes [31, 111 ]. Dans I'etude frangaise , les patients ont regu 0,15 mg/kg/jour d'arsenic par voie intraveineuse pendant un maximum de 56 jours, eventuellement associe & 45 mg/m2/jour d'ATRA. Une reponse a ete observee chez 8 des 10 patients evaluables.

Aucune difference n'a ete demontree entre les traitements comportant ou non de I'ATRA [31].

Une autre etude comparant I'ATRA seul, I'arsenic seul, et I'association des deux agents therapeutiques chez 74 patients suggere que I'arsenic utilise seul induit plus rapidement une reponse complete et stimule moins la leucocytose [77]. I 'etude multicentrique americaine, portant sur 40 patients en rechute, a donne 91 0/0 de conversion moleculaire avec I'arsenic [111 ]. Les effets secondaires sont generalement moderes. IIs comprennent principalement des reactions cutanees, des perturbations gastro-intestinales, une neuropathie peripherique, ou encore des modi- fications du trac6 electrocardiographique. Des hyperleucocytoses avec manifestations de type syndrome retinoi'que ont egalement ete decrites. I'utilisation de I'As203 en traitement d'entretien montre une superiorite de son association avec de la chimiotherapie par rapport son utilisation seule ou & I'absence de traitement d'entretien [92].

Recemment, d'autres composes arsenicaux ont ete essayes dans les LAP. C'est le cas de I'As4S 4 (tetra-arsenic tetrasulfide) qui a permis d'obtenir 79 remissions completes sur 93 cas evaluables (85 %) et une survie sans maladie & 3 ans de 84 % [76]. La pharmacocinetique et les effets secondaires de I~As4S4 doivent cependant etre plus largement etudies avant d'etendre son utilisation dans le traitement des LAP.

L'antigene CD33 est exprime par les cellules leucemiques promyelocytaires. L'anticorps M195 est un anticorps monoclonal anti-CD33 qui a ete administre, deux fois par semaine pendant trois semaines, apres un traitement d'induction par I'ATRA dans des LAP restant positive en bio- Iogie moleculaire avec la technique de reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) [60]. Une remission moleculaire a ete obtenue dans 50 % des cas. Les resultats semblent moins interessants pour les LAP en deuxieme ou en troisieme reponse complete. Des essais conju- guant cet anticorps avec I'1 TM ou avec le bismuth-213 sont en cours.

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Q Q 0 f O Dossier sc entt que Leuc~mies aigu~s : nouvelles approches diagnosfiques et interpretations

4. Leucemie aigui~ lymphoblastique (LAL)

Le pronostic des LAL de I'adulte s'est considerablement ameliore au cours des dernieres annees. Les progres dans la comprehension de la biologie de la maladie, I'amelioration des traitements inspires par ceux de la LAL de renfant, et ramelioration de soins associes sont & I'origine de ces progres.

Cependant, bien que les taux de remission complete en premiere ligne therapeutique soient entre 60 o/0 et 75 °/o, les taux de survie sans maladie & long terme restent entre 30 o/0 et 40 O/o [25, 26]. Les taux de gue- rison vont de 50 % & 70 0/o pour les LAL & risque standard (telles que les LAL de la lignee T et les LAL B matures) [56, 71, 117], mais sont de moins de 20 °/0 pour les patients presentant des elements de mauvais pronostic [40, 97, 119].

Les facteurs de risque sont principalement I'&ge superieur & 35 ans, une hyperleucocytose initiale, la presence d'un chromosome Philadelphie, et I'absence de remission complete apres une premiere cure de chimiotherapie [44, 48, 55, 61,62, 71].

Environ deux tiers des adultes presentant ces facteurs defavorables vont rechuter. Le pronostic est particulierement pejoratif pour ceux dont la duree de premiere remission complete est de moins de 18 mois. Le taux de survie & long terme est alors inferieur D. 5 %. Le developpement de nouveaux agents et de nouvelles strategies therapeutiques paraft donc indispensable pour modifier I'evolution de cette maladie. Plusieurs nouveaux agents semblent 6tre interessants pour leur activite dans les LAL.

4 1. Uti l isation de fortes doses d'anthracycl ines en induction

Uutilisation de fortes doses d'anthracyclines en phase d'induction s'ac- compagne d'une augmentation des taux de remission particulierement pour les leucemies dites a risque standard [7, 120].

Uutilisation de trois cycles de daunorubicine a 30 mg/mS/jour pendant trois jours durant I'induction permet I'obtention de Iongue duree de remission dans 55 o/o des cas [121]. De fortes doses de daunorubicine liposomale (DaunoXome ®) ont egalement ere essayees [27].

4.2. Agents l iposomiaux

Uadministration de composants chimiotherapiques sous forme liposomale modifie les proprietes pharmacologiques et la toxicit6 du pro- duit generalement dans le sens d'une augmentation d'efficacite et d'une diminution de toxicit6. La daunorubicine liposomale (DaunoXome ®) a ete utilisee soit seule, soit associee a de I'aracytine darts des essais cliniques de phase Iet II incluant des LAL refractaires [27]. Un des buts de ces etudes etait de diminuer la toxicite cardiaque et muqueuse de I'anthracycline. I 'utilisation de doses de DaunoXome ® allant de 100 & 125 mg/mS/jour pendant trois jours, associees & de fortes doses d'aracytine, s'est r~vel¢e efficace avec une toxicite accep- table. La daunorubicine liposomale est actuellement substituee & la doxorubicine dans le schema de type Hyper-CVAD. Les premiers resultats donnent au moins 33 % de remission complete chez des patients prealablement Iourdement traites [67]. Une etude de phase II utilisant la vincristine liposomale (2 mg/m 2 tousles 14 jours) a aussi ete menee chez 16 patients presentant une LAL refractaire ou en rechute [118]. Deux des 14 patients evaluables (14 O/o) ont repondu au traitement.

4.3. Inhibiteurs de la tyrosine kinase

Le STI571 (CGP 57148 ou Glivec®), en association avecla chimio- th6rapie, represente I'approche la plus prometteuse dans le traitement des LAL & chromosome Philadelphie. II s'agit d'un traitement cibl6 utilisant des inhibiteurs du signal de transduction. Le STI571 a pour cible

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I'activite tyrosine kinase emanant du rearrangement Bcr/Abl [17, 33]. Cette nouvelle molecule exerce son action aussi bien sur la forme p210 que sur la forme p190 [8]. Le STI571 est egalement capable d'exercer une action sur le recepteur du facteur de croissance plaquettaire et d'inhiber le recepteur c-kit Iorsqu'il est active par le stem cell factor (SCF).

Ces differents mecanismes d'action conduisent & une inhibition de la croissance cellulaire eta. I'induction d'une apoptose. Le STI571 a une activit6 anti-leucemique propre aux leucemies positives pour la recherche du transcrit de fusion Bcr-Abl. Les premiers resultats ont montr6 une action sur les cellules malignes des LMC en phase chronique resistante a I'interferon, des LMC en phase blastique, et des LAL & chromosome Philadelphie [35, 94]. Dix-neuf des 32 patients (59 %) avec une LAL & chromosome Philadelphie refractaire ou en rechute ont obtenu une remission medullaire avec le STI571 [94]. Cependant, des resistances peuvent survenir. Le mecanisme le plus frequent correspond & I'amplification du gene Bcr-Abl [?2, 79, 125]. II peut aussi parfois s'agir d'une surexpression de la P-gp [79].

La kinase Bcr-Abl reste active dans la majorite des resistances au STI571 [50]. In vitro, les premieres associations de STI571 & des traitements de chimiotherapie standard ont montre un effet additif ou synergique [41, 116].

Un autre agent semble interessant comme inducteur de I'apoptose. II s'agit du B43-Genistein [122]. Dans un essai de phase I, un seul des 15 patients traites a obtenu une remission durable. Deux patients ont obtenu des reponses transitoires.

Le recepteur tyrosine kinase FIk/KDR est responsable des effets du facteur de croissance endothelial vasculaire. II pourrait jouer un rele essentiel dans la neovascularisation, et donc sur le developpement cellulaire leucemique. SU5416 est un nouvel inhibiteur de FIk/KDR et de c-kit. II pourrait inhiber I'angiogenese m~dullaire g6neralement augmentee dans les LAL [45,95]. Des essais de phase II sont en cours.

4.4. Ant icorps monoclonaux

Le Campath-1H est un anticorps monoclonal dirige contre I'antigene CD52 present sur les lymphocytes Bet les lymphocytes T normaux et malins [51]. Bien qu'il ait ete largement teste dans les leucemies lympho'ides chroniques, son emploi est limite dans les LAL. Des remissions completes ont cependant ete obtenues apres rechec d'une chimiotherapie conventionnelle [36]. Plus recemment, le Campath-1H a ete incorpore dans les techniques de purge de greffons avant la realisation d'autogreffe de cellules souches hematopdfetiques, mais aussi dans les conditionnements pr~-greffe et dans le traiternent prophy- lactique de la maladie du greffon [83].

L'antigene CD20 est exprime par 35 0/o des LAL de radulte, dont 55 0/o des LAL & chromosome Philadelphie, et 100 O/o des LAL B matures. Le Rituximab, anticorps dirige contre I'antigene CD20, a ¢t6 largement utilise dans le traitement des affections lymphoproliferatives [80].

En plus de sa toxicit¢ cellulaire, il entralne une apoptose. Des essais cliniques associant le Rituximab & de la chimiotherapie intensive sont en cours en premiere ligne therapeutique et en traitement de rattrapage pour les LAL exprimant I'antigene CD20.

Des immunotoxines combinant une molecule toxique #. un anticorps monoclonal, dirig¢ contre des antigenes presents & la surface des cellules des lignees T ou B, ont aussi 6t~ utilisees avec quelques suc- cos [54, 85]. Des essais utilisant des anticorps anti-CD7 et des anticorps anti-CD19 [11,3?] ont ¢te decrits.

4.5. PEG asparaginase

La formulation polyethylglycol (PEG) de rasparaginase correspond ~ une preparation pharmacologiquement diff~rente de la L-asparaginase [46].

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Elle est caracterisee par une plus Iongue demi-vie et des reactions moins immunogenes. Les premiers essais dans les LAL refractaires ou en rechute ont confirme une bonne tolerance a la dose de 2 500 UI/m 2 en association avec le methotrexate [3]. Des etudes concernant les inter- actions pharmacologiques entre les deux agents sont en cours.

4.6. T r imet rexa te

Le trimetrexate, un analogue des folates, entre dans la cellule par dif- fusion passive et ne requiert donc pas de polyglutamation pour inhiber la dihydrofolate reductase [64]. Ainsi, cet agent est moins sensible aux mecanismes de resistance observes avec le methotrexate. Un essai de phase I a ete conduit dans des LAL refractaires ou en rechute [28] avec des doses allant de 250 a 2 000 mg/m 2 en perfusion continue sur 24 heures. Un seul patient sur les 11 evaluables a pu obtenir une remission complete.

Une amelioration des parametres hematologiques sanguins, de meme qu'une diminution de I'infiltration medullaire blastique ont pu etre obser- vees dans les autres cas.

4.7. Ne la rab ine

La nelarabine (GW506U78) est un inhibiteur de la purine nucleoside phosphorylase. Elle a 6te essayee dans le traitement des LAL de la lignee T et des lymphomes lymphoblastiques. Apres administration intraveineuse, elle est convertie en Ara-G (9-~-D-arabinofuranosyl-guanine) par I'adenosine desaminase. Des essais de phase I, utilisant une escalade de doses, ont ete realises chez des patients refractaires. La dose maximale toleree se situait entre 40 et 60 mg/kg/jour pendant 5 jours [47, 66, 93].

Sur les 25 patients avec une LAL de la lignee T ou un lymphome lymphoblastique refractaire, 44 % ont obtenu une remission complete et 32 % une reponse partielle [70]. Aucune reponse n'a ete observee dans les LAL de la lignee B.

4.8. C lo fa rab ine

La clofarabine (2-chloro-2'-fluoro-deoxy-9-~-D-arabinofuranosyladenine) est un inhibiteur de la ribonucleoside reductase et de I'acide desoxy- ribonucleique (ADN) polymerase. Les doses utilisees Iors d'un essai de phase I allaient de 4 & 40 mg/m2/jour pendant 5 jours [69]. Des essais de phase I-II sont en cours.

4.9. A n a l o g u e s de la deoxyc i t i d ine

Une hypermethylation a ete rapportee dans 10 & 50 % des LAL de

novo et pratiquement dans tousles cas de LAL refractaires ou resis- tantes. L'hypermethylation est associee & une resistance cellulaire multiple aux agents cytotoxiques [57]. La decitabine est un puissant agent hypomethylant qui a dej& ete largement etudie dans les pathologies myeldides o~ des taux de 5 & 30 % et de 25 & 50 % de remission complete ont ete obtenus respectivement par la decitabine seule et par la decitabine associee & une anthracycline.

Des essais utilisant de faible doses de decitabine sont en cours dans les LAL refractaires.

4.1 0. F luo rome thy lene deoxyc i t i d ine (FMdC)

Le FMdC [2'-deoxy-2'-(fluormethylene) cytidine] est un analogue des nucleosides s'apparentant & la deoxycitidine. Sous sa forme diphos- phate, il agit comme un inhibiteur de la ribonucleotide reductase, alors

que sous sa forme triphosphate il s'incorpore dans I'ADN Iors de la replication. II est egalement capable d'induire les mecanismes de I'apoptose et d'inhiber I'angiogenese [128]. Des essais de phase I sont en cours dans les LAL refractaires ou en rechute.

4.1 1. Modu la t i on de bc l -2

Des taux eleves de la proteine anti-apoptose bcl-2 ainsi que des rap- ports eleves bcl-2/bax sont associes & une resistance in vitro aux agents cytotoxiques. Les cellules leucemiques lymphoblastiques sur- expriment bcl-2, ce qui prolonge leur survie. Une modulation de bcl-2 peut #tre obtenue par I'utilisation d'un oligonucleotide synthe- tique antisens capable de cibler I'acide ribonucleique (ARN) messa- ger et ainsi de climinuer I'expression de la proteine bcl-2.

Les premiers essais in vivo ont concerne le lymphome malin non- hodgkinien [124]. Des essais sont prevus dans les LAL refractaires ou en rechute.

4.1 2. B ryos ta t i ne

La bryostatine 1 agit sur I'hematopdl'ese et le systeme immun [59]. Les mecanismes d'action passent par I'activation d'enzymes de type proteines kinases entratnant I'arret du cycle cellulaire et par la production de cytokines d'origine monocytaire en synergie avec I'lL-2.

Des essais cliniques de phase I ont montre une toxicite musculaire dose-limitante responsable de myalgies. La toxicite hematologique etait minime. La bryostatine, utilisee seule ou en association, induit I'apoptose de lignees cellulaire de LAL [123].

5. Conclusion

D i importants progres ont ete faits dans le developpement des traitements visant & cibler selectivement les cellules leucemiques.

Ces nouvelles therapeutiques ouvrent une nouvelle ere dans le traitement des leucemies aigues. Elles different, en effet, des precedents concepts qui reposaient uniquement sur I'administration de la chimiotherapie.

Des essais cliniques sont en cours pour explorer la faisabilite et I'efficacite de ces traitements. Ces nouvelles approches therapeutiques sont prometteuses et devraient permettre d'ameliorer le pronostic des LAM et des LAL.

Les effets secondaires observes jusqu'a present sont relativement moderes, permettant d'esperer une reduction de la mortalite et de la morbidite liees au traitement. Ces nouveaux agents ciblent des proteines specifiques des cellules leucemiques. IIs peuvent etre diriges contre des antigenes presents & la surface des cellules, ou contre une activite enzymatique specifique de la cellule. D'autres ont une action differenciatrice, ou encore peuvent inhiber une proteine du cycle cellulaire. D'autres approches therapeutiques font appel & des mecanismes immunologiques. La vaccination anti-tumorale est I'une d'elles. EIle necessitera I'identification d'antigenes leucemiques specifiques et une meilleure comprehension de la reconstitution immune apres I'utilisation d'une chimiotherapie. L'allogreffe non myeloablative suivie de I'administration retardee de DLI represente egalement une nouvelle possibilite therapeutique tirant avantage des effets de la reaction du greffon contre la leucemie.

EIle devrait permettre le developpement d'allogreffes chez les sujets &ges et les patients & haut risque.

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Dossier sc entifique Leuc~mies aigu#s : nouvelles approches diagnostiques et interpretations

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62 Revue Fran0aise des Laboratoires, juin 2002, N ° 344

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Dossier scientifique Leucemies aigues : nouvelles approches diagnostiques et interpretations

Selection and characterization of BCR-ABL positive cell lines with differential sensitivity to the tyrosine kinase inhibitor STI571 : diverse mechanisms of resistance, Blood g6 (2000) 1070-1079. [80] Maloney D.G., Preclinical and phase I and II trials of rituximab, Semin. Oncol. 26 (1999) ?4-?8. [81] Matthews D.C., Appelbaum ER., Eary J.E, Fisher D.R., Durack L.D., Hui T.E., Martin PJ., Mitchell D., Press O.W., Storb R., Bernstein I.D., Phase I study of 1311-anti-CD45 antibody plus cyclophosphamide and total body irradiation for advanced acute leukemia and myelodysplastic syndrome, Blood 94 (1999) 1237- 124?. [82] McDonald D., Jiang Y.Z., Gordon A.A., Recombinant IL-2 for acute myeloid leukemia in first complete remission : a pilot study, Leuk. Res. 14 (1990) g67-973. [83] Mehta J., Powles R., Treleaven J., Horton C., Shepherd V., Hale G., Waldmann H., Singhal S., Autologous transplantation with CD52 monoclonal antibody-purged marrow for acute lymphoblastic leukemia : long-term follow-up, Leuk. Lymph. 25 (1997) 479-486. [84] Meloni G., Foa R., Vingetti M., Guarini A., Fenu S., Tosti S., Tos A.G., Mandelli E, Interleukin-2 may induce prolonged remissions in advanced acute mye- Iogenous leukemia, Blood 84 (1 gg4) 2158-2163. [85] Messinger Y., Yanishevski Y., Avramis V.I., Ek O., Chefstrom L.M., Gunther R., Myers D.E., Irvin J.D., Evans W., Uckun EM., Treatment of human B-cell precursor leukemia in SCID mice using a combination of the investigational biotherapeutic agent B43-PAP with cytosine arabinoside, Clin. Cancer Res. 2 (1 g96) 1533-1542. [86] MichaUet M., Bilger K., Garban E, Attal M., Huyn A., Blaise D., Milpied N., Moreau P., Bordigoni P., Kuentz M, Sadoun A., Cahn J.Y., Socie G., Thomas X., Arnaud P., Raus N., Lheritier V., Pigneux A., Boiron J.M., AIIogeneic hematopoietic stem-cell transplantation after nonmyeloablative preparative regimens : Impact of pretransplantation and posttransplantation factors on outcome, J. Clin. Oncol. 19 (2001) 3340- 3349. [87] Milleta M., Estrov Z., Carter B.Z., Harris D., Sebolt- Leopold J., Andreeff M., The MEK/ERK Idnase module : a potential new target for AML therapy, Blood 96 (Suppl. 1) (2000) 120a. [88] Moldenhauer A., Pinilla-lbarz J., Schnoy N., Nimer S.D., Scheinberg D., Moore M.A.S., Frank R., Use of a histone deacetylase inhibitor to optimise the induction of a leukemia*specific cytotoxic T-cell response by dendritic cells derived from AML blasts, Blood 96 ($u0ol. 1) (2000) 118a. [89] Mone A.P., Howard D.E., Molnar I., Kreitman R.J., Frankel A.E., Resistant acute myeloid leukemia responds to a novel diphtheria toxin/GM-CSF fusion protein : summary of an ongoing phase I trial, Blood 96 (Suppl. 11 (2000) 117a. [90] Naito K., Takeshita A., Shigeno K., Nakamura S., Fujisawa S., Shinjo K., Yoshida H., Ohnishi K., Mori M., Terakawa S., Ohno R., Calicheamicin-conjugated humanized anti-CD33 monoclonal antibody (gemtuzumab zogamicin, CMA-676) shows cytocidal effect on CD33-positive leukemia cell lines, but is inactive on P-glycoprotein-expressing sublines, Leuk. 14 (2000) 1436-1443. [91] Niederwieser D., Marls M., Hegenbart U., Sandmaier B., McSweeney P., P6nisch W., Uharek L., Deininger M., Edelmann J., Kamprath E, Shizuru J.A., Blume K., Storb R., Allogeneic unrelated hematopoietic stem cell transplants (HSCT) after conditioning with 2 Gy total body irradiation (TBI), fludarabine (FLU) and a combination of cyclosporine (CSP) and mycophenolate mofetil (MMF) in patients ineligible for conventional transplants, Blood 96 (2000) 413a. [92] Niu C., Yan H., Yu T., Sun H.P., Liu J.X., Wu W., Zhang EQ., Chen Y., Zhou L., Li J.M., Zeng X.Y., Yang R.R., Yuan M.M., Ren M.Y., Gu F.Y., Cao Q., Gu B.W., Su X.Y., Chen G.Q., Xiong S.M., Zhang T.D., Waxman

S., Wang Z.Y., Chen S.J., et al., Studies on treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide. Remission induction, follow-up and molecular moni- toring in 11 newly diagnosed and 47 relapsed APL patients, Blood g4 (I 9gg) 3315-3324. [g3] O'Brien S., Thomas D, Kantarjian H., Freireich E., Koller C., Cortes J., Giles E, Bivens C., Lerner S., Hodge J., Spector N., Keating M., Compound 506 has activity in mature lymphoid leukemia, Blood 92 (Suppl. 1~ (1998) 490a. [94] Ottmann O.G., Sawyers C., Druker B., Reiffers J., Goldman J.M., O'Brian S.G., Reese S.E, Capdevilte R., A phase II study to determine the safety and antileukemic effects of STI571 in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute leukemias, Blood 96 (Suppl. 1) (2000) 828a. [g5] Perez-Atayde A., Sallan S., Tedrow U., Connors S., AIIred E., Folkman J., Spectrum of tumor angioge- nesis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia, Am. J. Pathol. 150 (1 ggT) 815- 821. [96] Porter D.L, Connors J.M., Van Deerlin V.M., Duffy K.M., McGarigle C., Saidman S.L., Leonard D.G., Antin J.H., Graft-veraus-tumor induction with donor leukocyte infusions as primary therapy for patients with malignancies, J. Clin. Oncol. 1 ? (1999) 1234. [97] Preti H.A., O'Brien S., Giralt S., Beran M., Pierce S., Kantarjian H.M., Philadelphia-chromosome-positive adult acute lymphocytic leukemia: Characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients, Am. .I. Med. 9? (1994) 60-65. [98] Radosevic N., Pasco S., Drouy6 E, Legrand O., Robin J.P., Marie J.P., OP5215, a new semisynthetic homoharnngtonine derivative, is highly cytotoxic on multidrug-resistant cell lines, Blood 96 (Suppl. 1 ) (2000) 306a-307a. [99] Redner R.L., Wang J., Liu L.M., Chromatin remo- deling and leukemia: new therapeutic paradigms, Blood 94 (1999) 417-428. [100] Rowinsky E.K., Adjei A., Donehower R.C., Gore S.D., Jones R.J., Burke PJ., Chang Y.C., Grochow L.B., Kaufmann S.H., Phase I and pharmacodynamic study of the topoisomerase I-inhibitor topotecan in patients with refractory acute leukemia, J. Clin. Oncol. 12 (1994) 2193-2203. [101] Sandmaier B.M., Maloney D.G., Hegenbart U., McSweeney EA., Shizuru J., Sahebi E, Chauncey T., Radich J., Marls M., Molina A., Blume K., Forman S., Niederwieser D., Storb R., Nonmyeloablative conditioning for H LA-identical related allografts for hematologic malignancies, Blood 96 (2000) 479a. [102] Sanz M.A., Martin G., Rayon C., Esteve J., Gonzalez M., Diaz-Mediavilla J., Bolufer P., Barragan E., Terol MJ., Gonzalez J.D., Colomer D., Chillon C., Rivas C., Gomez T., Ribera J.M., Bornstein R., Roman J., Calasanz MJ., Arias J., Alvarez C., Ramos E, Deben G., A modified AIDA protocol with anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARalpha- positive acute promyelocytic leukemia, Blood 94 (1999) 3015-3021. [103] Sawyers C., Hochhaus A., Feldman E., Goldman J.M., Miller C., Ben-Am M., Capdeville R., Druker B., A phase II study to determine the safety and anti-leukemic effects of STI571 in patients with Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis, Blood 96 (Suppl. 1) (2000) 503a. [104] Schwartsmann G., Fernandes M.S., Schaan M.D., Moschen M., Gerhardt L.M., Di Leone L., Loitzembauer B., Kalakun L., Decitabine (5-Aza-2'- deoxycytidine; DAC) plus daunorubicin as a first line treatment in patients with acute myeloid leukemia: Preliminary observations, Leuk. 11 (SuppL 1) (1997) $28-31. [105] Shen Z.X., Chen G.Q., Ni J.H., Li X.S., Xiong S.M., Qiu Q.Y., Zhu J., Tang W., Sun G.L., Yang K.Q., Chen Y., Zhou L., Fang Z.W., Wang Y.T., Ma J., Zhang P., Zhang T.D., Chen SJ., Chen Z., Wang Z.Y., Use of

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program in Burkitt's-type adult acute lymphoblastic leukemia, J. Clin. Oncol. 17 (1999) 2461-2470.

[118] Thomas D.A., Sarris A., O'Brien S., cortes J., Giles FJ., Faded S., Keating MJ., Burge C., Cabanillas E, Kantarjian H., Phase II study of liposomal vincristine (UPOV) in relapsed or refractory adult acute lymphoblastic leukemia (ALL), Blood 94 (Suppl, 1) (1999) 238b. [119] Thomas X., Thiebaut A., Olteanu N., Dana~lla C., Charrin C., Archimbaud E., Fiere D., Philadelphia chromosome positive adult acute lymphoblastic leukemia : characteristics, prognostic factors and treatment outcome, Hematol. Cell Ther. 40 (1998) 119-128.

[120] Todeschini G., Meneghini V., Pizzolo G., Cassibba V., Ambrosetti A., Veneri D., Nadali G., Zanotti R., Tecchio C., Perona G., Relationship bet- ween daunorubicin dosage delivered during induction therapy and outcome in adult acute tymphoblastic leukemia, Leuk. 8 (1994) 376-381. [121] Todeschini G., Tecchio C., Meneghini V., Pizzolo G., Veneri D., Zanotti R., Ricetti M.M., Solero P., April E, Perona G., Estimated 6-year event-free survival of 55% in 60 consecutive adult acute lymphoblastic leukemia patients treated with an intensive phase II protocol based on high induction dose of daunorubicin, Leuk. 12 (1998) 144-198.

[122] Uckun EM., Messinger Y., Chen C.L., O'Neill K., Myers D.E., Goldman F, Hurvitz C., Casper J.T., Levine A., Treatment of therapy-refractory B-lineage acute lyre-

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[128] Woessner R.D., Loudy D.E., Wallace C.D., Montgomery L.R., Cross-Doersen D.E., Bush T.L., Lewis M.T., Prakash N., Bitonti A.J., Wright P.S., Decreased vascular endothelial growth factor expression associated with tumor regression induced by (E)- 2'-deoxy- 2'-(fluoromethylene)cytidine (M DL 101,731 ), OncoL Res. 9 (1997) 543-552. [129] Zhang P., Wang S.Y., Hu L.H., Shi ED., Qiu EQ., Hong GJ., Han X.Y., Yang H.E, Sun Y.Z., Liu Y.P., Zhao J., Jin Z.J., Arsenic trioxide-treated ?2 cases of acute promyelocytic leukemia, Chin. J. Hematol. 17 (1996) 58-60.

[130] Zhu J., Guo W.M., Yao Y.Y., Zhao W.L., Pan L., Cai X., Ju B., Sun G.L., Wang H.L., Chen SJ., Chen G.Q., Caen J., Chen Z., Wang Z.Y., Tissue factors on acute promyelocytic leukemia and endothelial cells are differently regulated by retinoic acid, arsenic trioxide and chemotherapeutic agents, Leuk. 13 (1999) 1062- 1070.

[131] Zittoun R.A., Mandelli E, Willemze R., de Witte T., Labar B., Resegotti L., Leoni E, Damasio E., Visani G., Papa G., Autologous or allogeneic bone marrow transplantation compared with intensive chemothe - rapy in acute myelogenous leukemia, European orga- nization for research and treatment of cancer (EORTC) and the Gruppo italiano malattie hemato- Iogiche maligne dell'adulto (GIMEMA), Leukemia cooperative groups, N. Engl. J. Med. 332 (1995) 217-223.

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nouvelles approches thérapeutiques des leucémies aiguës de l'adulte

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