noviembre 2009 nº 3 autoinmunidad - fesemi.org · tengo el placer de presentaros este cuarto...

Cuadernos de

Autoinmunidad

2 · EDITORIALCuarto número de la revista Cuadernos de Autoinmunidad

3 · REVISIONESLupus Eritematoso Sistémico · Artritis Reumatoide · Síndrome Antifosfolipídico · Esclerodermia · Vasculitis Sistémicas · Enfermedad de Behçet · Síndrome de Sjögren · Miopatías Inflamatorias · Embarazo en Enfermedades Autoinmunes · Inflamación Ocular · Patología Dermatológica Autoinmune · Patología Digestiva Autoinmune · Hipertensión Pulmonar ·Genética en Patología Autoinmune · Inmunología Básica

P U B L I C A C I Ó N O F I C I A L D E L A S O C I E D A D A N D A L U Z A D E E N F E R M E D A D E S A U T O I N M U N E S

Noviembre 2009AÑO 2 · Nº 3

REPORTAJES

�1. ESCLERODERMIA: UNA VISIÓN PRÁCTICA DE LA ENFERMEDAD

�2. ASPECTOS INMUNOLÓGICOSDE LA FISIOPATOLOGÍA DEL LES

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Editorial

Queridos amigos,

Tengo el placer de presentaros este cuarto ejemplar de Cuadernos de

Autoinmunidad. En él se han incluido, aparte de los clásicos comenta-

rios sobre artículos recientemente publicados en la literatura mundial,

en el campo de las enfermedades autoinmunes,dos artículos de fondo

de especial interés.Uno de ellos,eminentemente práctico,sobre escle-

rodermia, escrito por los Dres.Vicente Fonollosa Pla, Carmen-Pilar Si-

meón Aznar y Miquel Vilardell Tarrés, el otro, sobre aspectos básicos

del lupus eritematoso sistémico, escrito por el Dr Francisco Javier Mu-

ñoz Vico,ambos de un gran interés y que reflejan el “fondo”multidisci-

plinar de nuestra Asociación que estamos empeñados en mantener.

Los tres números previos han tenido una excelente acogida, que ha su-

perado, con creces, las expectativas iniciales. Espero que el presente

no les vaya a la zaga.

Como siempre agradecer a todos los que hacen posible este proyecto

de la manera más sincera.

Un fuerte abrazo a todosNorberto Ortego Centeno

Cuadernos de Autoinmunidad

Cuarto número

Cuadernos deAutoinmunidadAño 2 Volumen 3Noviembre 2009Publicación de la AsociaciónAndaluza de EnfermedadesAutoinmunes (AADEA), conperiodicidad cuatrimestral ycarácter multidisciplinario.

Comité Científico

Coordinador:Norberto Ortego Centeno

Revisores:María Ángeles Aguirre ZamoranoAna-Celia Barnosi MarínJosé-Luis Callejas RubioMaría Teresa Camps GarcíaEnrique de Ramón GarridoIldefonso Espigado TocinoFrancisco José García HernándezRosa García PortalesJavier Martín IbáñezNorberto Ortego CentenoPaloma Rivera de ZeaRicardo Ruiz VillaverdeJosé Mario Sabio SánchezJulio Sánchez RománJaime Sancho LópezManuel Valenzuela Barranco

Edición y maquetación

Ibáñez&Plaza Asociados S.L.

Bravo Murillo, 81, 4º C28003 MadridTelf. 91 553 74 62Fax: 91 553 27 62E-mail: [email protected]: www.ibanezyplaza.com

Impresión

Alba impresoresSoporte Válido: SolicitadoDepósito legal: M-2346-2009ISSN: 1889-3031

Esta publicación no se identificanecesariamente con las opinionesy criterios expuestos por suscolaboradores.

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Esclerodermia : Una visión práctica de la enfermedad · ReportajeC

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INTRODUCCIÓNLa esclerodermia (ESC), o esclerosissistémica, es una enfermedad genera-lizada del tejido conjuntivo de etiolo-gía desconocida con una incidenciaque oscila, según las series publica-das, entre 2 y 10 nuevos casos por mi-llón de habitantes y año. Predominaen el sexo femenino, con una relaciónmujer/hombre que se sitúa entre 5-9/1. La edad media de comienzo esalrededor de los 40 años. La interrela-ción entre alteraciones microvascula-res, anomalías inmunitarias y trastor-nos en la síntesis de colágeno, sobrelas que se fundamenta su patogenia,pueden explicar la heterogeneidad desu expresión clínica, así como lo im-predecible de su curso evolutivo yque el tratamiento no pase, por el mo-mento, de ser sintomático.1

FORMAS DE PRESENTACIÓNLas formas de presentación de la es-clerodermia son diversas. El comien-zo puede ser insidioso, en forma dedolores generalizados, rigidez, fatiga-bilidad y/o pérdida de peso. La histo-ria clínica, sin embargo, más frecuen-te es la de una enferma que presentafenómeno de Raynaud (FR) desdeunos pocos meses a muchos años, altiempo que nota un progresivo endu-recimiento de la piel, que puede sergeneralizado o limitado a las partesacras del cuerpo. El FR es la primeramanifestación en casi el 90% de los

casos, hasta el punto de que su ausen-cia introduce dudas en el diagnóstico.A veces, en un número no desprecia-ble de pacientes, el endurecimientocutáneo está precedido por un FR devarios años de duración.2 Así, pues,ante todo FR es obligado establecer sise trata de un FR primario o si puedeser la primera manifestación de la en-fermedad. La capilaroscopia es la téc-nica de referencia para distinguir el FRprimario del secundario3. Con pocasexcepciones, la presencia de altera-ciones capilaroscópicas (sobre tododilataciones y hemorragias) es indica-tiva de que el paciente desarrollará,con el tiempo, una conectivopatía,que en la mayoría de ocasiones seráuna esclerodermia (Figura 1)4,5. Tam-

bién ayuda a sospechar que el FR pue-de ser el primer signo de la enferme-dad cuando se manifiesta cerca de los40 años, si es grave y ocasiona úlcerasnecróticas digitales, si en la capilaros-copia del lecho ungueal, como ya seha dicho, se observan alteraciones dela microcirculación y/o si los anticuer-pos antinucleares son positivos. (Ta-bla 1). La esclerodermia, asimismo, sepuede presentar como una manifesta-ción visceral propia de la enfermedad(afección renal, afección respiratoria)sin afectación de la piel.

EXPRESIÓN CLÍNICALas consecuencias de las lesiones vas-culares, las alteraciones inmunitariasy la fibrosis hística son las que dan lu-

Esclerodermia: Una visión práctica de la enfermedad

Vicent Fonollosa Pla,*Carmen Pilar Simeón Aznar,* Miquel Vilardell Tarrés*

*Servicio de Medicina Interna (Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas)Hospital Universitario Vall d'Hebron. Barcelona Universidad Autónoma de Barcelona

FIGURA 1. Paciente con fenómeno de Raynaud, sin otras manifestaciones clí-nicas de conectivopatía, en cuya capilaroscopia se observan dilataciones (al-gún megacapilar) y hemorragias. Riesgo muy alto de desarrollar con el tiempouna esclerodermia.

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Reportaje · Esclerodermia : Una visión práctica de la enfermedadC

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gar a las manifestaciones y complica-ciones características de la enferme-dad y su participación, en desigualmagnitud en los enfermos, la respon-sable de la poliédrica expresión clíni-ca de la esclerodermia6.

La afección cutánea es la manifes-tación clínica más peculiar de la en-fermedad y da lugar a los dedos de lasmanos edematosos (“en salchicha”)de la primeras fases. Posteriormente,la piel adopta una textura dura, firme,tensa, no puede pellizcarse, se adhie-re a planos profundos, y ocasiona unaconsiderable limitación de los movi-mientos. Es la etapa denominada in-durativa en la que desaparecen lasarrugas, la abertura bucal disminuye(microstomía), se observan abundan-tes surcos peribucales y la esclerodac-tilia es manifiesta en los dedos de lasmanos. Con el tiempo se compruebaun progresivo adelgazamiento epidér-mico y la piel se reblandece en mu-chas zonas del cuerpo. La extensión yprogresión de la afección cutánea esvariable. En realidad, la magnitud dela afección cutánea es un parámetroútil para establecer el pronóstico, a lavez que permite distinguir dos formasclínicas de la enfermedad: a) Forma li-mitada, en la que la induración cutá-nea afecta a manos, cara, pies, cuelloy zonas distales a codos y rodillas,progresa de forma casi imperceptiblea lo largo de los años y tiene, en gene-

ral, un buen pronóstico; constituye del60 al 80% de los casos de escleroder-mia; b) Forma difusa, en la que la afec-tación de la piel se extiende, además,por el tronco, progresa rápidamente(en meses) y el pronóstico es malo.Otras manifestaciones cutáneas quepueden observarse son: áreas de hipoe hiperpigmentación en cuello, axilasy flancos, así como telangiestasias ycalcinosis subcutánea en zonas pe-riarticulares de las manos y la regiónolecraneana7.

El FR es la manifestación más fre-cuente de la patología vascular subya-cente. También es la manifestaciónclínica inicial más habitual y su pre-sencia durante la evolución de la en-fermedad se puede observar en casitodos los pacientes. En la forma limita-da, el FR precede a la induración cutá-nea en varios años, mientras que en ladifusa casi no hay diferencia temporalentra la afección cutánea y el vasos-pasmo8. Es más, a veces, su apariciónes posterior al endurecimiento de lapiel. La expresión más grave del FRson las úlceras digitales; afectan a casila mitad de los pacientes y ya se obser-van en las primeras etapas de la enfer-medad8,9. Las úlceras digitales consti-tuyen uno de los problemas, por sufrecuencia y repercusión, más impor-tantes en estos enfermos; además deocasionar intenso dolor e impotenciafuncional, la casi siempre infección

acompañante puede progresar a gan-grena, osteomielitis y requerir la am-putación en algunos casos10,11.

Los dolores musculoesqueléticosson frecuentes y difíciles de yugular.La artropatía, en general, no suele sererosiva, aunque es característica la re-sorción de los extremos de las falan-ges distales. La movilidad articularpuede afectarse, sobre todo en los de-dos de las manos al aparecer contrac-turas y retracciones tendinosas. En al-gunos enfermos, con la forma difusa,se pueden palpar roces tendinosos.

La más frecuente de las afeccionesviscerales es posiblemente la digestiva.La porción esofágica es la más común-mente afectada, aunque pueden ob-servarse alteraciones en cualquier tra-mo del tubo digestivo. Más de un 80%de los enfermos tiene alteración de lamanometría esofágica pero sólo la mi-tad presenta síntomas. Las manifesta-ciones de la afección esofágica son:disfagia, pirosis, dolor retrosternal, di-latación y reflujo que favorecen el des-arrollo de esofagitis y estenosis esofági-cas. La atonía intestinal se puede ma-nifestar en forma de: náuseas, vómitos,distensión abdominal, obstrucción ymalabsorción, muchas veces debida asobrecrecimiento bacteriano12.

La afección pulmonar es, despuésde la del tubo digestivo, la segunda enorden de frecuencia. Es, además, des-de hace unos años, la principal causade muerte. Casi un 60% de los enfer-mos tienen síntomas respiratorios y enun 80% se descubren alteraciones enlos estudios necrópsicos13,14,15.Adopta dos formas de afectación: in-tersticial (fibrosis) y vascular. Las ma-nifestaciones clínicas más habitualesson la disnea de esfuerzo y la tos seca.En la forma fibrótica, son característi-cos los crujidos basales a la ausculta-ción, y en la radiografía de tórax se

1 Presentación del FR después de los 35- 40 años

2 FR grave: alguna manifestación clínica (p.e.: úlceras digitales)

3 Anticuerpos antinucleares positivos

4 Alteraciones capilaroscópicas. Dilatación, hemorragias y/opérdida capilar

TABLA 1. Fenómeno de Raynaud y evolución a esclerodermia

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puede observar una imagen intersti-cial en campos inferiores15. La tomo-grafía computarizada de alta resolu-ción es la exploración que mejor valo-ra la magnitud de la afección fibróticapulmonar en la esclerodermia16. Laspruebas funcionales respiratorias po-nen de manifiesto la presencia de unpatrón restrictivo y una disminuciónde la capacidad de difusión delCO15,16. La afección vascular ocasio-na hipertensión arterial pulmonar; esmás frecuente en la forma limitada ysu presencia ensombrece el pronósti-co del enfermo, ya que la evolución esmala en la mayoría de ocasiones. Lahipertensión arterial pulmonar puedeser secundaria a la enfermedad paren-quimatosa, pero es más frecuente quela afección vascular, cuando coexistecon la intersticial, tenga carácter pri-mario. Respecto al diagnóstico de lahipertensión arterial pulmonar debeindicarse la práctica de las mismas ex-ploraciones complementarias que enla afección intersticial más la de unaecografía-Doppler cardíaca anual, so-bre todo si se trata de una forma limita-da, y, en caso de dudas, plantear la po-sibilidad de un estudio hemodinámi-co cardíaco13,14.

La nefropatía, cuya expresión clíni-ca más característica es en forma decrisis renal (CRE), tiene lugar en losprimeros años evolutivos de la enfer-medad, predomina en la forma difusa

(sobre todo cuando el endurecimien-to cutáneo se desarrolla con rapidez) yentraña un mal pronóstico. La CRE seha relacionado con los anticuerposanti RNA polimerasa III. Su prevalen-cia es alrededor del 6% y de un 10-15% entre las formas difusas. La crisisrenal esclerodérmica consiste en unainsuficiencia renal rápidamente pro-gresiva con hipertensión arterial ma-ligna (a veces, no obstante, es normo-tensiva), encefalopatía y retinopatíahipertensivas y, a veces, anemia he-molítica microangiopática. Puedeser la primera manifestación de la en-fermedad. En otras ocasiones la ne-fropatía solo se traduce en forma deproteinuria y/o un sedimento patoló-gico17,18.

Las manifestaciones cardíacas noson habituales, aunque puede queestén infradiagnosticadas. Cuandoestán presentes, sin embargo, condi-cionan un mal pronóstico. Las mani-festaciones clínicas que puede pre-sentar los enfermos son: disnea, ede-mas, dolor anginoso y trastornos delritmo cardiaco, secundarias a fibrosismiocárdica, pericarditis, miocarditisy/o hipertensión arterial pulmonar.Mediante estudios dinámicos se handemostrado alteraciones de la perfu-sión coronaria y del funcionalismocardíaco, sin que tengan en la mayo-ría de casos repercusión clínica. (FRcoronario)19,20.

Otras manifestaciones clínicasdescritas incluyen: cirrosis biliar pri-maria, síndrome seco, neuropatía pe-riférica (neuralgia del trigémino), atra-pamiento nervioso (canal carpiano),hipo e hipertiroidismo y tiroiditis deHashimoto.

DATOS DE LABORATORIOEntre las pruebas analíticas, los anti-cuerpos antinucleares y sus especifi-cidades antigénicas son los datosque más interés tienen en el diagnós-tico de la enfermedad y de sus for-mas clínicas. Los anticuerpos anti-nucleares son positivos en más del90% de los casos. Algunos se consi-deran indicadores específicos de laenfermedad, como por ejemplo losantitopoisomerasa I (o anti-Scl 70),que se detectan en un 25% de losenfermos y en su mayoría pertene-cen a la forma difusa; los anticuer-pos anticentroméricos, también sonmuy característicos de la escleroder-mia y se registran en un 50% delconjunto, de los que el 70-80% co-rresponden a enfermos con la formalimitada. Estos y otros anticuerpos sehan relacionado con diferentes ma-nifestaciones de la enfermedad: losantitopoisomersa I con la fibrosispulmonar y la gravedad de la afec-ción cutánea; los anti RNA polime-rasa III con la forma difusa y la afec-ción renal; los U3 RNP con la hiper-tensión pulmonar y los PM-Scl, entreotros, con las formas de solapamien-to (esclerodermia y miositis) (Tabla2)21. De particular interés es la rela-ción que se ha demostrado, en estu-dios recientes, entre concentracio-nes aumentadas de proBNP y pre-sencia de hipertensión pulmonar enpacientes con esclerodermia22.Otros datos de laboratorio, de carác-ter inespecífico, que pueden obser-

TABLA 2. Autoanticuerpos específicos en la esclerodermia

Autoanticuerpo Forma clínica Clínica

Anti-topoisomerasa I Difusa Fibrosis pulmonar

Anti-centrómero Limitada

Anti-ARN polimerasa I-III Difusa Afección renal

Anti-U3RNP Difusa Hipertensión pulmonar

Anti-PM-Scl Limitada Solapamiento con miositis

Anti-Th Limitada Afección intestinal

varse son: VSG acelerada, anemia deenfermedad crónica, factor reuma-toide positivo e hipergammaglobuli-nemia.

DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓNCuando la enfermedad presenta lasmanifestaciones clínicas más pecu-liares (fenómeno de Raynaud, indura-ción cutánea con distribución carac-terística, afección visceral esofágica ydatos de laboratorio específicos) eldiagnóstico ofrece pocas dudas. Enlos casos, no infrecuentes, en los queel enfermo sólo presenta fenómenode Raynaud o afección visceral sin al-teración cutánea es de gran ayuda ladetección de marcadores inmunoló-gicos específicos o de alteracionescapilaroscópicas del lecho unguealen forma de dilataciones capilares(megacapilares), dismorfias o pérdidade capilares. Siguen aún vigentes loscriterios de clasificación establecidospor el American College of Rheuma-tology en 1980, con el fin primordialde utilizarlos, fundamentalmente, enlos estudios de investigación (Tabla3), pero su aplicación no ha respondi-do casi nunca a las expectativas espe-radas después de su publicación23.La realidad es que en la práctica es

más útil la clasificación de la enfer-medad en cuatro formas clínicas,dando cabida en la caracterizaciónde los subtipos a parámetros de tipoclínico, capilaroscópico e inmunoló-gico. Esta clasificación, no sólo tieneutilidad clínica sino que permite, asi-mismo, establecer un pronóstico enetapas tempranas de la enfermedad(Tabla 4)1,24.

EVOLUCIÓN Y SEGUIMIENTOLa evolución clínica de la escleroder-mia es variable. La mayoría de los en-fermos presentan un curso prolonga-do y la supervivencia se puede situaren un 60% a los 15 años del diagnós-tico. Hay diferencias según el subti-po, y así, para la forma difusa es del50%, y para la limitada alcanza el70%. La afección pulmonar y la re-nal son las afecciones que establecenel pronóstico del enfermo25. El segui-miento puede ser diferente, según laforma clínica de la enfermedad. En laforma difusa se observa una rápida yextensa progresión de la afección cu-tánea durante los tres primeros añosy es el periodo de máximo riesgopara que el enfermo presente algunaafección visceral. Las más frecuentesson la renal y la pulmonar. Durante

esta etapa se debe establecer un es-trecho control de la función renal yde la presión arterial, por lo que res-pecta a una posible crisis renal. Lasdosis elevadas de glucocorticoidesfavorecen la crisis renal renal escle-rodérmica.

Es recomendable el control perió-dico (anual o bianual, según la sinto-matología) de la posible afección res-piratoria mediante la realización deunas pruebas funcionales respirato-rias (incluyendo la capacidad de difu-sión del CO). En la forma limitada casinunca se observan lesiones visceralesdurante los primeros años 5-10. Perocon el tiempo los enfermos puedenpresentar fibrosis pulmonar y en,aproximadamente, un 19% de los ca-sos, hipertensión arterial pulmonar.Parece, pues, aconsejable que a losenfermos con la forma limitada se lesrealice, cada año, una ecografía-Dop-pler cardíaca y unas pruebas funcio-nales respiratorias. En ambas formasclínicas se incluirá, en el controlanual, una analítica básica. No obs-tante, las exploraciones complemen-tarias tendrán como guía rectora la va-loración y examen de la sintomatolo-gía que presente el enfermo en cadamomento26.

TRATAMIENTOLa esclerodermia no tiene, en la ac-tualidad, un tratamiento curativo. Esimportante, no obstante, cuando seplantea cualquier tipo de medida tera-péutica, valorar los siguientes aspec-tos: a) tener la certeza en el diagnósti-co; b) determinar el subtipo o formaclínica; c) establecer el estadio o etapaevolutiva en la que se encuentra la en-fermedad; d) registrar los parámetrosclínicos y analíticos que ayuden a ob-jetivar el riesgo de presentar alguna/sde las diferentes afecciones viscerales,

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Criterio mayor

Esclerodermia proximal*

Criterios menores

Esclerodactilia

Cicatrices puntiformes en pulpejos de los dedos

Fibrosis pulmonar bibasal**

Esclerodermia definida

Un criterio mayor

Dos o más de menores*esclerosis proximal a las articulaciones metacarpofalángicas y/o metatarso -falángicas

** en la radiografía de tórax

TABLA 3. Criterios de clasificación para la esclerodermia (esclerosis sistémica).American College of Rheumatology (1980)

y e) realizar un adecuado seguimientopara diagnosticar y tratar las compli-caciones.

No hay fármacos cuyos efectostengan la capacidad de modificar elcurso de la enfermedad, de maneraque el tratamiento de la escleroder-mia se sustenta, casi exclusivamente,en la prescripción de terapias sinto-máticas guiadas por la presencia y lagravedad de las diferentes manifesta-ciones clínicas27. En el FR, la protec-ción del frío y la administración devasodilatadores como los bloqueado-res de los canales del calcio (nifedipi-no, amlodipino, diltiazem) tienencierta utilidad; también se puedeprescribir: inhibidores de la enzimaconversiva de la angiotensiva o blo-

queadores de los receptores de la an-giotensina; puede asociarse al vasodi-latador un antiagregante tipo ácidoacteilsalicílico o clopidogrel; los ca-sos graves, con úlceras digitales sepueden tratar con prostaciclina (i.v.),bosentan (oral) o sildenafilo (oral)11.El omeprazol es, en general, eficaz enel tratamiento de los síntomas esofá-gicos; si se pone de manifiesto malab-sorción por sobrecrecimiento bacte-riano es recomendable antibioticote-rapia cíclica. El tratamiento de laafección pulmonar intersticial, con elque se ha conseguido algún resultadosatisfactorio, es mediante glucocorti-coides y ciclofosfamida en bolus, deforma cíclica, y con periodicidad va-riable, hasta completar dos años15,28.

Con el micofenolato se han obtenidoresultados parecidos a los registradoscon la ciclofosfamida, sin casi efectosadversos. Para la hipertensión arterialpulmonar se han utilizado análogosde la prostaciclina i.v. en perfusión;iloprost inhalado y el sildenafilo oral;con bosentán oral -un antagonistadual de los receptores de la endoteli-na- se tiene ya una amplia experien-cia y a dosis de 125 mg cada 12 horasse han conseguido mejoría de los pa-rámetros hemodinámicos, de las ma-nifestaciones clínicas y de la supervi-vencia en los enfermos con esclero-dermia e hipertensión arterial pulmo-nar14,29. El tratamiento de elecciónen la crisis renal son los inhibidoresde la enzima conversiva de la angio-

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uadernos de Autoinm

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Pre-esclerodermia

Fenómeno de Raynaud

Alteraciones capilaroscópicas: dilataciones-megacapilares

Anticuerpos antinucleares positivos (Anti-Scl 70, anti-centrómero, otros)

Lesiones isquémicas digitales

Forma difusa

Fenómeno de Raynaud 1 año, o menos, de evolución antes de la afección cutánea

Afección cutánea de tronco y partes acras

Roces tendinosos

Afección visceral temprana

Capilarosocopia: pérdida capilar

Anti-Scl 70 positivos (25-30%)

Forma limitada

Fenómeno de Raynaud de muchos años de evolución (>10 años)

Afección cutánea limitada a manos, cara, pies, antebrazos y piernas

Afección visceral tardía (10-15 años). Hipertensión arterial pulmonar (10-19%), calcificaciones, telangiectasias

Capilarosocopia: dilataciones (megacapilares)

Anticuerpos antinucleares positivos: anticentrómero (70-80%)

Esclerodermia sin esclerodermia

Fenómeno de Raynaud +/-

Sin afección cutánea

Afección visceral: fibrosis pulmonar, crisis renal, cardiopatía, afección digestiva

Anticuerpos antinucleares positivos (Scl-70, anticentrómero, antinucleolares)

TABLA 4. Clasificación y formas clínicas de la esclerodermia

tensina ya que su uso ha mejorado elpronóstico de estos enfermos17. Lamiopatía inflamatoria debe tratarsecon glucocorticoides y las artralgiascon analgésicos y/o antiinflamatorios.

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Aspectos inmunológicos de la fisiopatología del LES · ReportajeC

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INTRODUCCIÓN

Las enfermedades autoinmu-nes son aquellas en las querespuestas adaptativas (es de-

cir, específicas) a autoantígenos ,son las responsables del daño tisu-lar. Estas enfermedades se clasifi-can en dos tipos: sistémicas, en lasque se ven afectados múltiples te-jidos, y órganoespecíficas, desen-cadenados por antígenos específi-cos de tejido.

El lupus eritematoso sistémico(LES) es el paradigma de las enfer-medades autoinmunes sistémicas.Su fenotipo clínico es muy hetero-géneo, al igual que otras enferme-

dades de este grupo (por ejemploartritis reumatoide, esclerosis sis-témica progresiva…), debido aque en su aparición y desarrollointervienen múltiples factores ge-néticos, ambientales, hormonales,etc. Además, su curso clínico esmuy variable, alternando en mu-chos enfermos las recaídas con lasremisiones. El diagnóstico se rea-liza cuando se cumplen al menos4 de los 11 criterios establecidospor el Colegio Americano de Reu-matólogos (1).

Uno de los rasgos más notablesdel LES es la producción de auto-anticuerpos específicos, de manera

similar a lo que ocurre en otras en-fermedades de este grupo. Con fre-cuencia se encuentra relación en-tre su aparición y el fenotipo clíni-co; de este modo, se convierten enmarcadores diagnósticos (y en al-gunos casos también pronósticos)de ciertos subgrupos de enfermos.Estos anticuerpos surgen al rom-perse la tolerancia que en condi-ciones normales establece el siste-ma inmune hacia los antígenospropios; al fijarse a sus antígenoscorrespondientes, se depositan enlos tejidos, lo que conduce a fija-ción del complemento y reaccióninflamatoria (figura 1). Los autoan-

Aspectos inmunológicos de lafisiopatología del LES

Francisco Javier Muñoz Vico

Inmunología. Hospital Torrecárdenas. Almería

Figura 1: Esquema fisiopatológico del LES

AUTORREACTIVIDAD BENIGNA

AUTOANTICUERPOS PATÓGENOS

DEPÓSITO TISULAR

INFILTRADO CELULAR Y RESPUESTA

ENFERMEDAD CLÍNICA

DESTRUCCIÓN TISULAR

Ruptura de

dsDNARoLaSmU1RNP

IgG y mutados somáticamente = maduración en centro germinal

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Reportaje · Aspectos inmunológicos de la fisiopatología del LESC

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ticuerpos aparecen antes que el fe-notipo clínico de la enfermedad;para que éste se manifieste es nece-sario sobrepasar un umbral dedaño tisular. Por ello no es lo mis-mo “inicio de la enfermedad” que“manifestación clínica”. �Bases inmunológicasAntes de entrar en la inmunofisio-patología del LES, vamos a hacerun recorrido, obligadamente muysomero, por el sistema inmune.�Células dendríticas (DC)Constituyen una de las interfasesentre el sistema inmune innato(muy poco específico y sin memo-ria) y el adaptativo (muy específi-co y con memoria). Son los prin-cipales encargados de presentarantígenos a los linfocitos T. Proce-den de precursores de médulaósea, comunes con monocitos ymacrófagos, y se pueden distin-guir dos vías de diferenciación (2):

1) Mieloide (mDC): residen en teji-dos y migran a ganglios linfáticos porvasos linfáticos aferentes. Se activan

al ingerir microorganismos en un me-dio inflamatorio y al unirse a inmuno-complejos a través de FcγRIIa (recep-tor para la fracción constante de IgG).Los monocitos pueden convertirse encélulas dendríticas de este tipo si sonestimuladas mediante las citoquinasIFN de tipo I y GM-CSF

2) Plasmacitoide (pDC; tam-bién llamadas células producto-ras naturales de IFNα -NIPC). Cir-culan en sangre y órganos linfoi-des. Al exponerse a virus secretanmucho IFN-I y otras citoquinas (3).

�Activación inmuneLas células dendríticas muestreancontinuamente el entorno tisularen el que residen, capturando an-tígenos y células apoptóticas ytransportándolos a través de losvasos linfáticos aferentes al gan-glio linfático. Durante este viaje,los antígenos son procesados (di-geridos), y algunos fragmentospeptídicos generados se unen a lasmoléculas de histocompatibilidad(HLA en el ser humano). En el ór-

gano linfoide el complejo HLA-péptido es presentado en la super-ficie de la DC, donde queda ex-puesto a los linfocitos T coopera-dores naive (es decir, maduros,pero que aún no han encontradosu antígeno específico, y por tantoaún no se han activado). Éstos es-canean, mediante su receptor es-pecífico, la superficie de las DCen busca de su antígeno; la fun-ción de estos linfocitos consiste enorganizar las respuestas inmuneses-pecíficas.

La DC que proceden de un en-torno no inflamatorio se mantieneen un estado inmaduro, lo quequiere decir que la presentación deantígeno al linfocito T (a través deHLA) no se acompaña de coestimu-lación, por lo que éstos se hacen to-lerantes (véase más abajo); estoocurre cuando la DC capta célulasapoptóticas y presenta antígenospropios. En cambio, cuando la DCprocede de un tejido inflamatorio,madura y expresa moléculas coesti-

Tabla 1: Locus de susceptibilidad genética del LES (resaltados en rojo)

�Deficiencias en aclaramiento de células apoptótica e inducción de tolerancia- Déficits graves de C2,C4 y C1q (homozigotos nulos): 10%, 75% y 90%-Polimorfismo de PCR y MBL

�Asociados con presentación anigénica : HLA-DR2, DR3 (ANTI Ro), y DR-25 (anti-La)- Receptores IgG: Activadores (Fc_RIIA, Fc_RIIIA, Fc_RIIIB) e inhibidores (Fc_RIIB)- Umbrales defectuosos de señalización

�Alelos de CTLA4 con menos producción de CTLA4 soluble� PTPN22: fosfatasa de tirosina que reduce activación por TCR

- Asociados a citoquinas y quimosinas �MCP-1 quimiotáctico para monocitos, I memoria y NKL�Tirosin quinasa 2 (tyk2): polimorfismo que aumentan expresión de interferones tipo I�IRF5 (Interferón regulador y factor)� IL-10 y TNF alfa y beta

- Asociados a supervivencia celular: FasL y Bcl-2�Combinación de alelos de susceptibilidad de bcl 2 e IL 10: riesgo x 40�Asociados a rescate de células B: BLyS

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muladoras, tanto solubles (citoqui-nas) como en superficie. Estas mo-léculas, junto a la expresión de pép-tido-HLA, inducen la estimulaciónde los linfocitos T, que se multipli-can y se activan, convirtiéndose enT efectoras, que son capaces de co-laborar en la activación de otras cé-lulas inmunes: linfocito B (produc-tor de inmunoglobulinas), linfocitoT citotóxico (destructor de célulasinfectadas) y otras.

En la interacción CD-linfocitoT, las CD proporcionan a las célu-las T naïve tres señales que deter-minan su función:

1. La interacción MHC-TCR ga-rantiza la especificidad de la res-puesta

2. la interacción CD28/CD80-CD86 contribuye a la coestimula-ción y estabilización de la sinapsisimmune,

3. Determinadas citoquinas(entre otros factores) conducen ala polarización funcional del lin-focito, vía Th1, Th2, Th3, Th17…

�Tolerancia Tiene dos vertientes, complemen-tarias (4)

a. Central: hace referencia a loslinfocitos inmaduros en su proce-so de diferenciación en los órga-nos linfoides primarios (timo ymédula ósea); sufren deleción (eli-minación) clonal al tomar contac-to con antígenos sintetizados porcélulas estromales.

b. Periférica: afecta a linfocitos ma-duros circulantes por órganos linfoi-des secundarios que son inactivadospor antígenos tisulares con los que nohan estado en contacto durante su di-ferenciación. Los mecanismos invo-lucrados son anergia (el linfocito sehace refractario a la activación) o lasupresión, mediante linfocitos T regu-ladores (Tregs) (5 para una revisión delas Tregs en el LES).

FASESPara la explicación de la fisiopato-logía del LES se ha definido unmodelo en dos fases (6) (Figura 2).

�SusceptibilidadEs sabido que el lupus posee unsustrato genético de naturalezapoligénica (revisado en 7), sobreel que actúan agentes ambientalesy estocásticos que inducen el des-arrollo de la enfermedad hacia lassiguientes fases, y dan lugar así alfenotipo clínico.

Con técnicas novedosas comoel rastreo sistemático del geno-ma, recientemente se han idodescubriendo locus genéticos desusceptibilidad (GWAS, 8). Mu-chos de ellos son genes que regu-lan el umbral de activación devarias vías de respuesta inmune(tabla 1). Aunque distan muchode explicar todo este sustrato,han contribuido a aclarar mu-chos aspectos de la patogenia dellupus.�IniciaciónEsta fase se inicia con la elimina-ción de células apoptóticas. Laapoptosis (o muerte celular pro-gramada) es un proceso fisiológi-

Figura 2: Modelo en dos fases de la fisiopatología del LES

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co, por el cual son eliminadas lascélulas dañadas o redundantes(por ejemplo, células inmunes re-siduales tras la resolución de unainfección)(9). Se han descrito dosvías, una extrínseca inducidadesde el exterior (por ejemplo porla molécula Fas), y otra que suce-de cuando faltan los factores ne-cesarios para la supervivencia ce-lular (vía intrínseca). Es necesa-rio distinguir el proceso apoptóti-co de la necrosis, que se da lugarcuando se induce un daño direc-to a la célula.

La eliminación de estas célulassigue dos vías, dependiendo si lamuerte ha sido producida porapoptosis o por necrosis. Los ma-crófagos reconocen y fagocitanlas células apoptóticas mediantereceptores específicos en la super-ficie de éstas, lo que promueve laliberación de mediadores antiin-flamatorios como el factor de cre-cimiento transformante (TGF- β), yse suprime la producción de cito-

quinas proinflamatorias. En cam-bio, las células y restos necróticosson fagocitadas a través de meca-nismos alternativos, como los re-ceptores Fc para la fracción cons-tante de las inmunoglobulinas,que promueven la liberación demediadores proinflamatorioscomo el factor de necrosis tumoral(TNF), la interleuquina 1β, y la in-terleuquina 8.

Algunos factores solubles delsistema inmune innato (C1q, PCR,MBL y otras) incrementan el acla-ramiento de células apoptóticas, yson necesarias para que este pro-ceso se lleve a cabo de forma rápi-da y eficaz (10). Estos factores pa-recen críticos para inducir tole-rancia en los linfocitos autorreac-tivos. Cuando aparece algúndefecto en uno de estos factores,las vías de aclaramiento son sufi-cientes cuando el número de célu-las apoptóticas es reducido, perocuando es muy elevado (por ejem-plo, tras exposición a patógenos

ambientales, toxinas o radiacio-nes), se sobrepasa la capacidad deeliminación, y restos celularesprocedentes de estas células pa-san a la circulación.

Esto tiene dos consecuencias.Por una parte, los autoantígenosprocedentes de las células apop-tóticas sufren modificaciones es-tructurales (metilación, defosfori-lación, deubiquitinación, ribosila-ción, transglutaminación…), reve-lándose determinantesantigénicos crípticos, y son con-ducidas a diferentes vías de pre-sentación antigénica (11). Por otraparte, las células dendríticas con-vencionales toman el relevo a losmacrófagos en la eliminación decélulas apoptóticas en exceso. Alhacerlo, estas células liberan in-terferón de tipo I (IFN-I) que hacenmadurar a las células dendríticas,convirtiéndolas en células presen-tadoras de antígeno muy eficien-tes, incrementando la expresiónde MHC y moléculas coestimula-

Figura 3: Fase de amplificación

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doras (CD80/CD86), lo que lleva ala activación de células T coopera-doras autorreactivas quiescentes.Además, las citoquinas IL-12 eIFNα promueven la respuesta Th1y evitan la apoptosis en los linfoci-tos T activados.

Estos linfocitos T activados coo-peran con las células B autorreac-tivas, mediante la interacciónCD40/CD40L, a proliferar y dife-renciarse en células plasmáticas,verdaderas fábricas de autoanti-cuerpos. Esta interacción es esen-cial para el rescate de linfocitos Bautorreactivos inmaduros de laapoptosis (también lo hace la IL-4), la formación de centro germi-nal (lugar del ganglio linfáticodonde se optimiza la especifici-dad de los anticuerpos) y la dife-renciación de células B memoria aplasmáticas (12); de hecho la ex-presión de estas moléculas se en-cuentra aumentada en linfocitos Ty B de enfermos con LES.

IFN-I constituye una gran fami-lia de citoquinas; los miembros

más relevantes desde el punto devisto inmunológico son los múlti-ples IFNα y el único IFNβ (17). Sonproducidas en grandes cantidadespor las células dendríticas, tienendos efectos: a) prolonga la super-vivencia de los linfocitos B y au-menta su respuesta cuando sus re-ceptores específicos son activa-dos, y b) incrementa la expresiónde BAFF/BLyS y APRIL en las DC,ambas moléculas que rescatan alos linfocitos B autorreactivos dela selección negativa, y promue-ven aún más la respuesta B indu-ciendo cambio de clase de inmu-noglobulina de forma CD40-inde-pendiente y diferenciación plas-macitoide (13). La producción deautoanticuerpo está facilitada aúnmás por la capacidad de los auto-antígenos que contienenDNA/RNA de activar directamen-te a las células B por unión simul-tánea a TLR9 (véase más adelante)y BCR. De esta manera estos au-toantígenos activan simultánea-mente el sistema inmune innato

(vía TLR), y el adaptativo (vía re-ceptor de inmunoglobulina).

Los autoanticuerpos produci-dos por las células plasmáticas,producto de la diferenciación delinfocitos B autorreactivos, formaninmunocomplejos (IC) con los au-toantígenos procedentes de las cé-lulas apoptóticas y necróticas. Es-tos IC se depositan en los tejidos,dando lugar a fenómenos infla-matorios.

Mediante este proceso, se rom-pe la tolerancia inducida por lascélulas apoptóticas hacia los lin-focitos autorreactivos y se sientanlas bases para las reacciones au-toinmunes sistémicas

AMPLIFICACIÓN (PAPEL FUNDAMENTAL DEL IFN-I)Esta fase se caracteriza por la pro-ducción por las DC (convenciona-les y, sobre todo las pDC) de gran-des cantidades de IFN de tipo I(potentes inmunoestimuladores),dependiente de las moléculasTLR, inducida por IC (Figura 3).

Tabla 2: Efectos inmunomoduladores de IFN tipo I (tomado de 15)

CÉLULA DIANA EFECTO

Célula dendríticaSupervivencia, mauración y activación, con expresión aumentada de moléculas coestimuladoras y MHC de clase I y IIAumento en la presentación cruzada a células TcEstimulación de células Th y B

NIPC/PDC Supervivencia prolongada, incremento en la producción de IFN-1

Monocito/macrófagoIncremento en la expresión de TLR-1, 3 y 7Promueve diferenciación a células dendríticas mieloidesInhibe la producción de IL-12Modula la activdad antimicrobiana; estimula la expresión de iNOS

Célula Th Promueve la vía Th1 (aumenta expresión de IL12R, IFN_ y T-Bet)Aumenta la activación y supervivencia de T naive y memoria

Célula Tc Prolonga su supervivencia e incrementa su actividad citotóxica

Célula B Activa y diferencia plasmoblastos a células plasmáticas

Células NK Aumenta su capacidad citotóxica y producción de IFN_

En condiciones fisiológicas, laspDC producen IFNα en respuesta ainfecciones bacterianas o virales, enbuena medida debido a la interac-ción de sus ácidos nucleicos (DNA oRNA) con las moléculas TLR (Toll-likereceptor), familia de moléculas PRR(receptores de patrones) que recono-cen patrones moleculares asociadosa patógenos (PAMP, distinguibles delas moléculas del huésped)(6). En hu-manos se han descrito 10 TLR, y deellas, las que más interesan en la ex-posición de la patogenia del lupusson el TLR7, que reconoce RNA mo-nocatenario, y el TLR9, que hace lopropio con DNA bicatenario rico enislotes CpG; ambas se encuentran enlos endosomas celulares, no en la su-perficie. Los TLR activan la ki-nasaTBK que a su vez fosforila factores detranscripción como los factores regu-ladores 3, 5 y 7 de IFN (IRF-3, 5 y 7),que junto a otros factores adicionalesinician la expre-sión de genes de IFN-I e IRF (14).

Los IC generados en la fase ante-rior generados a partir de célulasapoptóticas o necróticas, compues-tos por ácidos nucleicos endógenosy sus proteínas asociadas, y autoan-ticuerpos contra ellos, son captura-dos por las pDC y las DC conven-cionales mediante receptores paraInmunoglobulinas (concretamenteFc_RII). Al ser internalizados, losácidos nu-cleicos de los inmuno-complejos entran en contacto conlos TLR endosomales, dando lugar alas mismas consecuencias que si sehubieran activado mediante ácidosnucleicos de patógenos, a saber, laproducción de IFN de tipo I. Porello, a estos inmunocomplejos, queactúan como inductores endógenosde la producción intensa y mante-nida de IFNα se les denomina “in-terferogénicos”(15).�Papel del interferón tipo IEste IFNα producido en la segundaola, estimula aún más la respuestaautoimmune, con mayor producción

de autoanticuerpos, formación de ICy coestimulación de NIPC/PDCs. Deesta manera se establece un círculovicioso, mantenido por una produc-ción continua de IFNα. (6).

La producción de IFN de tipo Iinduce lo que se ha venido en de-nominar “firma IFN” (“IFN signatu-re)(16). Este concepto denota el in-cremento en la expresión de cien-tos de genes regulados por IFN detipo I. La señalización mediada porel receptor de IFN tipo I (IFNAR) ac-tiva las quinasas Tyk-2 and Jak-1,que fosforilan los factores de trans-cripción Stat-1 and Stat-2. Éste últi-mo asocia con IRF-9 para formar elcomplejo ISGF3 que interaccionacon las IFN-stimulated responseelements (ISRE) de los promotoresde estos genes (17), que ejercenefectos inmunoestimuladores (en-tre otros, maduración de célulasdendríticas derivadas de monoci-tos, desarrollo de células Th1 y T ci-totóxicas)(15)(Tabla 3).

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Figura 4: Rosa de los vientos de la inmunidad y la inmunopatología

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�La inmunopatología como unarosa de los vientos (Figura 4)Como extensión del paradigma Th1-Th2, podría considerarse que el siste-ma immune está dirigido de formadinámica por dos conjuntos de vec-tores: TNF/IFN-I e IL-4/IFNγ. Los vec-tores convergen en un punto de equi-librio; cuando los vecto-res son igua-les, la inmunidad es protectora, perocuando uno de ellos prevalece sobrelos demás más allá de un umbral de-terminado, el punto de equilibrio semueve hacia una zona de inmuno-patología; por ejemplo, si predominael vector IFN-ab, aparece autoinmu-nidad mediada por IFNab (lupus). Elpredominio de un vector puede serabsoluta por producción incremen-tada de su citoquina, o bien relativa,por debilitamiento de la citoquinaopuesta (18).

Por otra parte, estos vectoresdan lugar a diferentes subpobla-ciones de DC, mediadoras de lasdistintas inmunopatologías. DCinmaduras expuestas a IFN-I oTNF darían lugar a distintas sub-poblaciones de DC que polariza-rán específicamente a las T naive através de la expresión de citoqui-nas y moléculas coestimuladorasdiferentes. También es posible quelas distintas DC, mediante la ex-presión de proteasas diferentes ge-neren repertorios diferentes depéptidos que seleccionen reperto-rios diferentes de linfocitos: así lasDC-IFN podrían presentar pépti-dos derivados de cromatina/RNP,mientras que las DC-TNF presen-tarían IgFc. �Resolución En general, por sí solo, este círculovicioso de amplificación mediadopor IFN de tipo I no se interrumpe.

Es necesario el concurso de tera-pias inmunomoduladoras que in-ciden sobre algunos de los pasoscruciales de este proceso

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Revisiones · Lupus eritematoso sistémicoC

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EL ÁCIDO MICOFENÓLICO(AM) ES IGUAL DE EFICAZ,PERO MÁS SEGURO, QUE LACICLOFOSFAMIDA (CF) ENEL TRATAMIENTO DE LANEFRITIS LÚPICA (NL)GRAVEMak A, Cheak AAC, Tan JYS, et al. Rheuma-tology 2009; 48:944-52.

El AM es el primer inmunosupresorque se evalúa formalmente en el tra-tamiento de las formas graves de NLdesde hace casi 40 años (Flank RS, etal. Am J Kidney Dis 43:197), y hastaahora no se había llevado a cabo unestudio de las características delALMS (Appel GB, et al. J Am SocNephrol 2009;20:1103) en el lupuseritematoso sistémico (LES). No obs-tante, todavía existen algunas cues-tiones por resolver en relación con laeficacia y seguridad del AM. Hastaahora se habían publicado cuatro re-visiones sistemáticas sobre el tema,tres de ellas a texto completo y unacomo resumen en una comunica-ción a un congreso, pero las medi-das del efecto combinadas de los di-ferentes resultados no fueron coinci-dentes. En esta nueva revisión siste-mática, se han añadido otros

estudios aparecidos recientemente(se incluye un total de 847 pacientes)y se ha intentado corregir algunosproblemas metodológicos para me-jorar la consistencia de los datos. Seha valorado la heterogeneidad entrelos resultados de los diferentes estu-dios, y llevado a cabo un análisis demeta-regresión para identificar losfactores de los pacientes (sexo,edad, duración del LES o la NL, por-centaje de pacientes con nefritis cla-se IV y etnia) o de los ensayos clíni-cos (tamaño muestral, duración delestudio, proporción de pacientesque recibieron CF y calidad metodo-lógica), que pudieran ser responsa-bles de ésta. Para valorar la robustezde los estimadores del efecto, se lle-varon a cabo varios análisis de sensi-bilidad (eliminación de la publica-ción, que es una prolongación deotra anterior, en relación con la víade administración de la CF -oral o iv-, en función de la calidad de los en-sayos clínicos y mediante el cálculode los riesgos relativos de los resulta-dos secundarios [mortalidad, insufi-ciencia renal crónica terminal yefectos adversos] determinadoscomo densidad de incidencia). Losautores concluyen que el AM es

comparable a la CF para la remisiónde la NL a los 6 meses de iniciado eltratamiento. (RR 1.05; IC95%: 0.95-1.17). Este modelo mostró cierta he-terogeneidad, y el estudio de meta-regresión mostró que las etnias dife-rentes a la blanca y asiática (negros ehispanos) contribuyeron de manerasignificativa a ella. Por lo que respec-ta a las variables secundarias, morta-lidad e insuficiencia renal crónicaterminal, no hubo diferencias entreambos. Hubo un menor riesgo signi-ficativo de amenorrea y leucopeniaen los pacientes que recibieron AM,que también presentaron menos in-fecciones por herpes y neumonía,aunque tenían mayor tendencia a ladiarrea.

COMENTARIOSEsta revisión sistemática (nivel deevidencia, 1a; grado de recomenda-ción, A), trata de resolver los proble-mas metodológicos característicosde estos estudios. Los aspectos relati-vos al diseño de los ensayos clínicos,el tipo de paciente incluido y las ca-racterísticas de las intervenciones,son muy importantes a la hora de darvalidez a los resultados obtenidos enun meta-análisis. En este estudio, el

LUPUS ERITEMATOSOSISTÉMICO

Enrique de Ramón Garrido.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga.

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Lupus eritematoso sistémico · RevisionesC

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análisis de meta-regresión mostróque la heterogeneidad del modeloque evaluó la medida del efecto dela variable principal, tasa de remi-sión de la NL, puede explicarse porlas diferentes etnias que se incluye-ron en los 10 ensayos clínicos selec-cionados. Estos resultados coincidencon los obtenidos en el análisis desubgrupos del estudio ALMS, lo querefuerza sus conclusiones.

TRATAMIENTO DE LANEFROPATÍA LÚPICAMEMBRANOSA (NLM).¿TAMBIÉN EN ESTE CASOHAY QUE AÑADIRINMUNOSUPRESORES PARALA INDUCCIÓN DEREMISIÓN?

Austin HA, III, Illei GG, Braun MJ, and BalowJE. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 901-11.

El grupo del Clinical Centre of theNational Institutes of Health (NIH)publica este ensayo clínico controla-do y aleatorizado (nivel de evidenciaIb-, grado de recomendación D) so-bre la eficacia y seguridad de la ci-clofosfamida (CF) y la ciclosporina(CP) en el tratamiento de la NLMpura. Se incluyeron 42 pacientes, deun único centro, que fueron tratadoscon prednisona (PD) oral en días al-ternos (1 mg/kg durante 8 semanas,con reducción progresiva hasta los10 mg/m2, siempre a días alternos,mantenido durante un año). Quincepacientes recibieron también CFiv, adosis de 0.5-1gr/m2 (control de la to-lerancia mediante el recuento deleucocitos en sangre), bimensual,durante un año, y a otros 12 pacien-tes se les añadió CP oral, a dosis de 5

mg/kg de peso, dividida en dos dosisal día, durante 11 meses. El resulta-do principal del ensayo fue el tiempohasta la remisión completa (protei-nuria < 300 mg/día) o remisión par-cial (proteinuria < 2.0 g/día y reduc-ción > 50% con respecto a la basal)durante el primer año de seguimien-to. La probabilidad de remisión alaño fue del 27%, 60% y 83% en lospacientes tratados con PD, CFiv yCP, respectivamente. Por otra parte,la recidiva del síndrome nefróticotras la finalización del tratamientofue más frecuente en el caso de la CPque en el de la CFiv. En el análisismultivariante, el tratamiento con PDy la proteinuria al inicio > 5 g/24 ho-ras, pero no la raza/etnia, fueron losfactores relacionados con menorprobabilidad de remisión. Los efec-tos adversos observados incluyerondiabetes (un paciente en tratamientocon PD y dos con CP), neumonía (unpaciente con PD y otro con CP) yherpes zóster localizado (dos pa-cientes en tratamiento con CFiv.

COMENTARIOSSe trata de un estudio prospectivo,controlado y aleatorizado en el quese lleva a cabo un análisis por inten-ción de tratar. Hasta aquí sus aspec-tos positivos. Es difícil pormenorizartodas las debilidades del estudio, engran medida compartidas por el es-tudio NIH “pivotal” en la NL (AustinAH, et al. N Engl J Med1986;314:614.). El estudio no es en-mascarado, aunque es difícil hacerlocon este diseño y el resultado princi-pal, la reducción de la proteinuria,es bastante objetivo. El tamañomuestral es muy pequeño, por loque los intervalos de confianza sonmuy grandes y los resultados impre-cisos. No parece garantizada la

ocultación de la aleatorización. Sie-te pacientes con función renal dete-riorada no se aleatorizaron al brazode CP. El periodo de inclusión del es-tudio se prolongó durante 12 años,entre 1988 y 1999. No se utilizó entodos los pacientes tratamiento ad-yuvante con IECAs o ARAII duranteel año de tratamiento del estudio. Sehacen cambios en el protocolo cuan-do los pacientes no responden y “nose aclara en los resultados en cuántosde ellos se hizo”. La mayoría de lospacientes son de raza negra, por loque no es posible sacar conclusionespara otras etnias/razas. La tasa de res-puesta a la CP es espectacular, com-parada con la PD, en lo que la referidaexclusión de pacientes con funciónrenal deteriorada puede haber influi-do, aunque en el análisis no observanrelación entre ellos. En resumen, lalectura de esta publicación y la ante-rior es una buena ocasión para refle-xionar sobre la calidad de los ensayosclínicos en el tratamiento de la NL ydel LES en general y el valor que eneste sentido debe dársele al estudioALMS, así como las dificultades queexisten a la hora de llegar a conclu-siones sólidas en estas situaciones tancomplejas.

TIBOLONA EN ELTRATAMIENTO DE MUJERESCON LUPUS ERITEMATOSOSISTÉMICO (LES)POSTMENOPÁUSICAS

Vieira CS, Pereira FV, de Sa MF, et al. Maturi-tas 2009; 62:311-6.

En este estudio piloto se incluyeron30 pacientes postmenopáusicas conLES, de un solo centro, para estable-

ARTRITIS REUMATOIDERosa García Portales. Servicio de Reumatología.

Servicio de Reumatología. Hospital Clínico Virgen de la Victoria. Málaga

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cer el efecto de la tibolona en la fre-cuencia de brotes de actividad de laenfermedad. Las pacientes se en-contraban inactivas o bien controla-das y se les asignó, aleatoriamente(solo se menciona este punto, perono se detalla el procedimiento), Ti-bolona (2.5 mg/día, oral) o placebo,durante 12 meses. Ambos grupos te-nían características similares al ini-cio del estudio. Además de la fre-cuencia de brotes de actividad delLES, medidos con SLEDAI, se deter-minaron los datos analíticos e inmu-nológicos de actividad, el perfil lipí-dico y peso, y una escala de medidade síntomas de hipoestrogenismo(índice de Kupperman). No se indi-ca, pero no debió perderse ningúnpaciente de seguimiento. Tres pa-cientes se retiraron por presentarbrote de actividad. El estudio fue do-ble ciego, aunque no se garantiza elocultamiento previo a la aleatoriza-ción y no se aclara si el análisis sehizo por intención de tratar. Pudoobservarse una mayor reducción delíndice de Kupperman en las pacien-tes tratadas con Tibolona, frente a lasque recibieron placebo. Tanto la ac-

tividad de la enfermedad como lafrecuencia de brotes (2/15 [13.3%],frente a 1/15 [6.7%]; p=0.54), quefue el resultado principal de evalua-ción de eficacia, fueron iguales enlos dos grupos y los 3 brotes fueronleves o moderados. También se ob-servaron diferencias en los nivelesde triglicéridos plasmáticos y coles-terol-HDL.

COMENTARIOSEl LES es un síndrome que afectamayoritariamente a las mujeres.Actualmente, la edad media de laspacientes que se siguen en las dife-rentes series coincide práctica-mente con la de la perimenopau-sia, por lo que debemos ocuparnostambién de este problema. Este en-sayo clínico controlado, aleatori-zado (nivel de evidencia Ib-, gradode recomendación D) debe valo-rarse en diferentes sentidos. Poruna parte, evalúa formalmente lautilidad de la Tibolona, que puedeser una alternativa a la terapia hor-monal sustitutiva (THS) con estró-genos y/o progestágenos en las pa-cientes menopáusicas con LES que

presentan importantes manifesta-ciones de hipoestrogenismo, sin elriesgo de provocar brotes de activi-dad de la enfermedad. La tibolonaes eficaz en el control de los sínto-mas vasomotores y la prevenciónde la pérdida de masa ósea, asícomo en la mejora de la vida se-xual y la libido en mujeres postme-nopáusicas (Nathorst-Boos J, Ham-mar M. Maturitas 1997; 26:15;Castelo-Branco C, et al. Maturitas2000; 34:161). No obstante, el es-tudio tiene un tamaño muestralmuy pequeño, solo valora pacien-tes inactivas y no incluye aquellasenfermas que presentan alguna delas contraindicaciones estableci-das para la THS convencional.Además, el periodo de seguimientoes tan solo de un año, escaso paradetectar otros efectos adversos deltratamiento. Por último, debemosdestacar la importancia que tienellevar a cabo este tipo de estudiospiloto, que pueden abrir vías parael desarrollo de otros de mayor en-vergadura que demuestren de for-ma solvente la eficacia y seguridadde las intervenciones en el LES.

TERAPIA BIOLÓGICA YEMBARAZO EN MUJERESCON ARTRITIS REUMATOIDEEvelyne Vinet, Christian Pineau, CarolineGordon, et al. Arthritis & Rheumatism(Arthritis Care & Research) 2009; 61:587-592.

La mayoría de las enfermedades reu-máticas de origen autoinmune afec-tan a mujeres en edad fértil y aunquealgunas de ellas mejoran con el em-barazo, en ocasiones se requiere tra-tamiento durante todo el periodo de

gestación. Las opciones de trata-miento son limitadas ya que la ma-yoría de fármacos son teratogénicos.Hasta el momento actual, la FDAclasifica al grupo de fármacos bioló-gicos como no seguros durante el

embarazo, en parte debido a la au-sencia de estudios bien controlados.

En el trabajo que se comenta se re-aliza una revisión sistemática de la li-teratura con objeto de identificar to-dos los estudios en humanos, fetos yrecién nacidos, que han estado ex-puestos a fármacos biológicos duran-te el embarazo y/o lactancia, poste-riormente se establecen diferentes re-comendaciones sobre la seguridad.La categoría B significa ausencia dedaño definido pero evidencia insufi-ciente, en este grupo se clasifican losanti-TNF con capacidad de atravesarla placenta, sobre todo los anticuer-pos monoclonales. Un estudio con417 mujeres con AR embarazadas entratamiento con anti-TNF, la mayoríaetanercept (81%), no observó diferen-cias significativas con la población ge-neral, en cuanto a incidencia de abor-tos y partos pretérmino. Otros estu-dios con menor tamaño muestral síhan demostrado un aumento de par-tos pretérmino y trisomías en el cro-mosoma 18 con malformacionescongénitas. En el BIOBADASER, quecorresponde al registro español deefectos adversos de terapias biológi-cas en enfermedades reumáticas, sehan comunicado 14 embarazos enpacientes tratadas con anti-TNF (8etanercept, 4 infliximab y 2 adalimu-mab), no se registraron malformacio-nes congénitas ni terminación anor-mal del embarazo. Por otro lado, enalgunos casos se ha descrito una aso-ciación entre niveles de TNF-α y abor-tos espontáneos recurrentes. En algu-nas series de casos se han utilizadoanti-TNF, comparado con anticoagu-lantes e inmunoglobulinas intraveno-sas a altas dosis, en el tratamiento demujeres con problemas de infertili-dad, sin encontrar una mayor inciden-cia en anomalías congénitas o com-

plicaciones en el parto en las mujeresque recibieron anti-TNF. Otra catego-ría, según la clasificación de la FDA,es la C con evidencia insuficiente encuanto a su seguridad durante el em-barazo, en este apartado se incluyenrituximab y abatacept, con experien-cia limitada y escasa en la revisión deseries de casos. En este sentido, se hanrecogido más datos de pacientes conlinfoma y expuestas a rituximab queen patología reumática autoinmune,donde sólo se comentan casos aisla-dos con escasa relevancia en el cursodel embarazo y en el parto; en casosaislados, se ha detectado deplecióntransitoria de granulocitos en reciénnacidos, sin infecciones y con resolu-ción completa en pocas semanas. Noexisten datos de exposición a abata-cept y anakinra durante el embarazo ytampoco se sabe si pueden ser excre-tados en la leche materna.

COMENTARIOSEn los próximos años, con los resulta-dos de estudios postcomercializacióny recogida de datos prospectivos, ten-dremos un mejor conocimiento delos efectos adversos de estos fármacosdurante la exposición en diferentesetapas del embarazo y así poder com-pararlos con otros fármacos teratogé-nicos que se usan normalmente encombinación (metotrexato y lefluno-mida). Los estudios en este sentidoson necesarios dado que los fármacosbiológicos son una alternativa tera-péutica importante en pacientes conactividad persistente y grave y deseode gestación.

INFECCIONES Y TERAPIABIOLÓGICA

Haroon N, Inman RD. Curr Opin Rheumatol.2009; 21:397-403.

El efecto de la terapia biológica es re-ducir el nivel de inflamación y la res-puesta inmune y esto conlleva uncierto grado de inmunosupresión yun aumento del riesgo de infeccio-nes. En el artículo comentado se re-visan algunos aspectos de las com-plicaciones infecciosas con el usode terapias biológicas publicadas enel último año. Se ha descrito que elriesgo de infección es mayor al ini-cio del tratamiento, de tal forma quesi no aparecen en los 2 primerosaños las posibilidades se reducen enlos siguientes. Un estudio realizadoen 4.000 pacientes con AR detectóun riesgo relativo (RR) para infeccio-nes relacionadas con anti-TNF de1.43 (95% IC; 1.18-1.73) durante elprimer año de tratamiento, que se re-dujo a 1.15 (95% IC; 0.88-1.51) enel segundo año. Respecto a la indi-cación de vacunas, un estudio lla-mado ELISPOT dirigido a valorar lafunción de células T en niños en tra-tamiento con dosis bajas de metotre-xate (n=5) o etanercept (n=5), secompararon las respuestas a vacu-nas con niños sanos de la mismaedad (n=22). Los resultados mostra-ron un menor título de anticuerposen los niños con AIJ comparados conniños sanos, aunque la reactividadde células T fue mayor. La guía ACRrecomienda vacunar frente a neu-mococo, influenza y hepatitis B. Lasvacunas de virus vivos deben evitar-se en estos pacientes.

En relación al riesgo de infeccio-nes según el agente biológico utili-zado, el estudio COMET compara laincidencia de infecciones en pa-cientes con metotrexato en monote-rapia y otro grupo con etanercept,observando un mayor riesgo de in-fecciones graves y reactivación deherpes zoster en el grupo de meto-

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trexato. Otro estudio abierto, de 8años de duración en 26 pacientescon AIJ, detectó sólo una complica-ción infecciosa en los últimos 4 años(pielonefritis), frente a las 8 registra-das en los primeros 4 años del tipogastroenteritis, sepsis, absceso den-tal, apendicitis, herpes zoster y heri-das infectadas. Al comparar el riesgode infecciones en pacientes con ARen tratamiento con salazopirina y/oetanercept , casi todos los trabajoscoinciden en un mayor riesgo signi-ficativo para el grupo de etanercept.En relación a infliximab destacan losresultados del estudio IMPACT con109 pacientes y ausencia de infec-ciones graves. En el estudio de Braunet al., que incluyó 43 pacientes conespondilitis anquilosante seguidosdurante 3 años, sólo uno tuvo unainfección grave (tuberculosis esplé-nica). En series con mayor númerode pacientes y en escalada de dosisde infliximab, hay un aumento de in-fecciones graves, la mayoría neumo-nías. Burmester et al. han revisadolas infecciones con adalimumab enlos últimos 10 años y en más de19.000 pacientes de 36 ensayos clí-nicos (AR, AIJ, APs, EA, psoriasis yenfermedad de Crohn). Las infeccio-nes graves por 100 pacientes/año se-gún enfermedad fueron: AR 4.65;APs: 2.81; AIJ: 1.11; EA: 2.76; pso-riasis: 1.32; enfermedad de Crohn:5.18. La mayoría fueron neumoníasy abscesos, tuberculosis en 53 pa-cientes y 39 infecciones oportunis-tas. Los datos de rituximab pertene-cen a los pacientes incluidos en losensayos clínicos más importantes yla mayoría han recibido anti-TNFprevio; en un estudio con 185 pa-cientes no se encontró un mayorriesgo de infecciones a pesar de ladepleción de células B. El estudio

STREAM a 5 años, valora la inciden-cia de infecciones tras el uso de toci-lizumab en pacientes con AR y fra-caso previo a un FAME, la tasa deeventos fue de 5.7/100pacientes/año.

COMENTARIOSDiferentes sociedades científicashan elaborado protocolos para laprevención de infecciones, el mejorejemplo es el cribado de tuberculo-sis. Considero que la mejor fuente dedatos para los estudios de seguridadde estos fármacos es la informaciónobtenida de los registros y no de losensayos clínicos.

RELACIÓN ENTRE EROSIÓNFOCAL Y OSTEOPOROSISGENERALIZADA ENMUJERESPOSTMENOPÁUSICAS CONARTRITIS REUMATOIDE

Solomon DH, Finkelstein JS, Shadick N, etal. Arthritis Rheum. 2009; 60:1624-31.

Más de la mitad de los pacientes conAR de larga evolución (> 10 años) tie-nen erosiones localizadas y el riesgode fracturas en estos pacientes se du-plica respecto a la población general.La relación entre las erosiones y la os-teoporosis generalizada no es un fe-nómeno bien conocido, aunque secree que son manifestaciones que sederivan de una misma cascada infla-matoria, tanto en las formas localiza-das como sistémicas. Diferentes tiposcelulares (osteoblastos y osteoclastos)y citoquinas inflamatorias (TNF-α,RANKL) están claramente implicadasen la fisiopatología de la enfermedadósea asociada a la AR. En este estudio,se recogen los datos de DMO y radio-

grafías de manos de una cohorte demujeres postmenopáusicas con AR,con el objetivo de establecer una posi-ble relación entre la presencia de ero-siones y existencia de osteoporosis. Seincluyeron 163 mujeres sin tratamien-to para osteoporosis a las que se le rea-lizaron DMO de cadera y columnalumbar, radiografías de manos y cues-tionarios. Respecto a la radiografía demanos se aplicó el método de Sharp yla relación entre DMO y erosiones fuemedida utilizando el coeficiente decorrelación de Spearman y método deregresión lineal ajustado. Las caracte-rísticas principales de las pacientesfueron: AR de larga evolución (13.7años), la mayoría en tratamiento conFAME, 63% con FR positivo, media deHAQ modificado de 0.7 y media delDAS28 de 3.8. Se encontró correla-ción significativa entre la puntuaciónde erosiones y la DMO total de cadera(r = -0.33, p <0.0001), pero no de ra-quis lumbar (r = -0.09, p = 0.27). LaDMO de cadera fue significativamen-te más baja en pacientes con FR positi-vo (p = 0.02) y en aquellos en trata-miento con anti-TNF. En el modelomultivariante se incluyeron edad, ín-dice de masa corporal y dosis acumu-lada de glucocorticoides, sin encon-trar asociación significativa con DMOy erosiones focales. Las resultados deeste estudio muestran una asociaciónentre DMO de cadera y erosiones fo-cales en mujeres postmenopáusicascon AR de larga evolución, que des-aparece tras ajustar por otras variablesclínicas.

COMENTARIOSEs importante conocer los meca-nismos etiopatogénicos de la afec-tación ósea en la AR ya que la ero-sión es el signo más incapacitantede la enfermedad. De hecho, uno

HEPARINA DE BAJO PESOMOLECULAR Y ASPIRINAPARA ABORTOS DEREPETICIÓN: RESULTADOSDEL ENSAYO HepASACONTROLADO YALEATORIZADO

LaskinCA, Spitzer KA, Clark CA, et al. JRheumatol 2009; 36(2):279-287

De todos es conocido que las pérdi-das fetales es la patología obstétricamás frecuente asociada al síndromeantifosfolipido y que aún no existeconsenso en como tratar a estas pa-cientes. Existen publicados resulta-dos de 8 ensayos clínicos aleatoriza-dos que comparan dos grupos de tra-tamientos: heparina de bajo pesomolecular o fraccionada a dosis pro-filáctica junto a aspirina a bajas do-sis, frente a solo aspirina. Los resulta-

dos son dispares, unos encuentranmás favorable el tratamiento combi-nado y otros el de solo aspirina.

Los autores de este artículo co-munican los resultados de un nuevoensayo clínico abierto, controlado yaleatorizado (HepASA), en el quecomparan estas dos formas de trata-miento: heparina de bajo peso mole-cular (HBPM) y aspirina a dosis bajasfrente a solo aspirina en pacientescon abortos de repetición, por dife-rentes causas.

Las pacientes incluidas son muje-res con historia de dos o más abortosy al menos una de las siguientes alte-raciones analíticas: positividad deanticuerpos antifosfolípidos (aPL), otrombofilia adquirida, o positividadde ANA. Los aPL considerados parala inclusión en el estudio fueron:presencia del Anticoagulante Lúpico(AL) y/o positividad de AnticuerposAnticardiolipina: (aCL): aCL IgG >15

UGPL o aCL IgM >25UMPL. El pri-mer objetivo del ensayo HepASA erainvestigar si el tratamiento conHBPM mas aspirina resultaba en unaumento de frecuencia de niños vi-vos comparados con el tratamientode aspirina sola. El objetivo secun-dario era comparar efectos adversosy la incidencia de pérdida de masaósea en los dos grupos.

En un periodo de 4 años recluta-ron a 859 mujeres con abortos de re-peticion, solo 88 (10,2%) cumplíanlos criterios de inclusión y formaronel grupo de estudio al quedar de nue-vo embarazadas. Estas 88 fueron ale-atorizadas, 45 a recibir HBPM a dosisprofiláctica junto a aspirina (81mg/dia) y 43 a tomar solo aspirina (81mg/dia). No hubo diferencias signifi-cativas entre los dos grupos en cuan-to a datos demográficos, historia obs-tétrica, o perfil analítico. Cuarenta ydos pacientes de las aleatorizadas

de los objetivos primarios de efi-cacia de los nuevos fármacos es lainhibición de la progresión radio-gráfica. Establecer la causa queproduce la osteoporosis es com-pleja y probablemente multifacto-rial en el contexto de una enfer-medad autoinmune sistémica conotros factores implicados. En algu-

nos estudios (BeSt) se ha encontra-do mayor asociación entre osteo-porosis generalizada y número deerosiones en fases iniciales de laenfermedad (< 2 años) sugiriendoque éste sería un subgrupo intere-sante para futuros estudios. Unnuevo agente terapéutico, en con-creto denosumab (anticuerpo mo-

noclonal dirigido contra RANKL),ha demostrado eficacia en las ma-nifestaciones óseas de la AR y portanto en reducir el número de ero-siones. Se requieren más estudiospara clarificar la relación entre os-teoporosis e inflamación y poderestablecer medidas efectivas deprevención y tratamiento.

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Síndrome antifosfolipídico · RevisionesC

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SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

María Teresa Camps García.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Carlos Haya. Málaga.

fueron positivas para aPL: 25 paraaCL IgG, 6 para aCL IgM y 15 paraAL; algunas pacientes fueron positi-vas para dos aPL. El 22% tenía algu-no de los marcadores de trombofi-lia, todas heterocigoticas. Ningunapaciente del estudio tuvo antece-dentes de trombosis previas. Encuanto a la frecuencia de niños vi-vos fue similar en ambos grupos:77,8% en el grupo de heparina y as-pirina frente a 79,1% en el grupotratado con solo aspirina. Hubo dosprematuros, uno en cada brazo te-rapéutico, y una sola muerte, en elgrupo de la aspirina, secundaria aincompetencia cuello uterino a las22 de semanas. Tampoco hubo di-ferencias en el peso de los reciénnacidos de los dos grupos. No hubodiferencias en cuanto a efectos ad-versos ni tampoco en cuanto a losvalores de la DMO entre los dosgrupos.

Por lo tanto, los autores concluyenque el uso de heparina profilácticamas aspirina, en mujeres con abortosde repetición, no es tan beneficiosocomo originalmente se creía, encon-trando la misma eficacia en los pa-cientes tratados con aspirina.

COMENTARIOSA pesar de ser un ensayo clinico,pienso que el estudio tiene im-portantes limitaciones: es un es-tudio abierto, el tamaño muestrales muy pequeño, estudian pobla-ciones heterogeneas (SAF, trom-bofilias, pacientes con ANA posi-tivos), lo que todavía reduce masel tamaño muestral de pacientescon SAF, los niveles de aCL in-cluidos son muy bajos, poniendoen duda si en realidad las pacien-tes clasificadas como SAF lo eranen realidad.

En definitiva, a pesar de las limita-ciones, las conclusiones de este es-tudio nos indica que la HBPM juntoa aspirina no aporta mayor eficaciaque la aspirina sola, en el tratamien-to de pacientes con abortos de repe-ticion y sindrome antifosfolipido.

Por lo tanto, sigue sin existir con-senso en como debemos tratar a es-tas pacientes. En mi opinión, en pa-cientes con SAF y patología obstétri-ca, sigue siendo el clínico el que, ba-sándose en la evidencia publicada,debe decidir la mejor alternativa.

ASOCIACIÓN GENÉTICADEL SINDROMEANTIFOSFOLÍPIDO PRIMARIOCON EL STAT4 Y BLK, PERONO CON BANK1 O IRF5

Hong Yin, Borghi MA, Delgado-Vega AM, et al.Arthritis Rheumatism 2009; 8: 2468-2471

El Síndrome Antifosfolípido Primario(SAFP) se define por la presencia deanticuerpos antifosfolípidos, fenó-menos trombóticos recurrentes y/omorbilidad en el embarazo, en au-sencia de enfermedad autoinmunesistémica subyacente. Sin embargo,en estos pacientes se han descritomanifestaciones sistémicas y marca-dores serológicos comunes al LupusEritematoso Sistémico (LES). A pesarde estas similitudes solo una minoriade pacientes con SAFP desarrollanLES a lo largo de su evolución. Porello, el objetivo de este estudio fueinvestigar sí el análisis de los genessusceptibles para el LES, en los pa-cientes con SAFP, pueden dar algunaexplicación para tal discrepancia.

Recientemente se ha confirmadoque en el LES existe susceptibilidad

genética para el IRF5 y el STAT 4, ymenos para el BLK y BANK1. Basa-dos en estos datos los autores espe-culan que la escasa frecuencia depacientes con SAF que evolucionana LES, a pesar de similitudes clínicasy serológicas, podrían ser explicadaspor diferencias genéticas entre lasdos enfermedades.

Para conseguir los objetivos, selec-cionaron a 133 pacientes con SAF pri-mario, clasificados de acuerdo a loscriterios de Sidney, y 468 sujetos sa-nos de la misma área geográfica, y es-tudian 3 polimorfismos de nucleoti-dos en IRF5 (rs2004640, rs2070197 yrs10954213), 4 polimorfismos de nu-cleótidos en STAT4 (rs1467199,rs3821236, rs3024866 y rs7574865),2 en BANK1 (rs10516487 yrs3733197) y 1 en BLK (rs2736340).Encuentran que los pacientes conSAFP tienen una muy buena asocia-ción genética con el STAT4 y BLK (OR2,19 para el rs7574865 y 2.06 para elrs2736340), pero muestran una débilasociación con IRF5 y ninguna con elBANK1.

A la vista de estos resultados, losautores concluyen que estas diferen-cias genéticas entre las dos enferme-dades pueden contribuir de algunaforma a explicar que, a pesar de lassimilitudes clínicas y/o serológicasentre ellas, los pacientes no desarro-llen LES con mayor frecuencia.

COMENTARIOSEste artículo pone de manifiesto lagran importancia de los estudios ge-néticos. Sería muy interesante dise-ñar en nuestra área geográfica un es-tudio genético de estas mismas ca-racterísticas, para ver si demostra-mos al igual que Marta Alarcón ycol, tales discrepancias genéticasentre ambos grupos.

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Esclerodermia · RevisionesC

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ESCLERODERMIANorberto Ortego Centeno. Raquel Ríos Fernández.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico SanCecilio. Granada.

N-ACETILCISTEINAINTRAVENOSA: ¿OTRAOPCIÓN PARA ELTRATAMIENTO DELFENÓNEMO DE RAYNAUD YLAS ÚLCERAS ISQUÉMICASEN LA ESCLERODERMIA?

Roato E, Borghese Fm Pisarri S, Selkano F.Clinical Rheumatology 2009; publicado on-line:20 Agosto.

El fenómeno de Raynaud (FR) y lasúlceras digitales son una complica-ción frecuente y de gran impacto enla calidad de vida en los pacientescon esclerodermia (ES). La gran can-tidad de opciones terapéuticas dis-ponibles nos dan una idea de la difi-cultad de su tratamiento. En este artí-culo, los autores nos dan a conocerlos resultados de un estudio pros-pectivo, sin grupo control, que in-cluyó 50 pacientes diagnosticadosde ES, con úlceras digitales, en alaño previo, a pesar de tratamientovasodilatador, que fueron tratadoscon N-acetilcisteina (NAC) intrave-nosa.

Se eligió este fármaco por sus co-nocidos efectos antioxidantes, ejer-cidos a través del glutatión, del quees precursor, por la eliminación delos peróxidos y el mantenimientodel ascorbato y el a-tocoferol en suestado reducido.

El fármaco se administró cada 14días, en una dosis de 15 mg/kg/h du-rante 5 horas consecutivas. La me-diana de tratamiento fue 3 años (1-6años). Se permitió la administraciónconcomitante de otros fármacos ora-les para el tratamiento del FR, salvolos inhibidores duales o selectivosde la endotelina. Se consideró lapresencia de una úlcera cuandohubo pérdida de epitelización. Nose consideraron úlceras las fisuras ola extrusión de calcio por calcinosis.Solo se consideraron las úlceras dis-tales a la articulación interfalángicaproximal, que se evaluaron coinci-diendo con cada infusión de NAC.Además del recuento de úlceras, seevaluó la gravedad del dolor segúnuna escala EVA, en cuya cumpli-mentación se entrenó a los pacien-tes; y la presencia de FR, medida ennúmero de ataques, y en gravedadsegún una escala EVA, entre los me-ses de Octubre a Marzo (14 díascada 3 meses), entre Enero de 2001 ydiciembre de 2008.

La variable principal analizadafue la diferencia en el número de úl-ceras entre el periodo de tratamientoy el periodo pretratamiento. Se con-sideraron variables secundarias lagravedad del dolor por las úlceras, elnúmero de ataques de FR y la grave-dad de los mismos.

La cantidad de úlceras en el pe-riodo pretratamiento fue de 4,5±3,1

(1-14) y en el periodo postratamien-to 0,81±0,79 (0-3) (p<0,0001). Lavaloración del dolor por parte delpaciente pasó de 6,88±2,62 a3,30±1,80 (p<0,0001). En cuanto alFR, el número de episodios pasó de7,18±3,87 a 3±1,92 por día(p<0,0001). La gravedad del FR, eva-luada mediante EVA, pasó de6,24±1,92 a 3,62±1,48 (p<0,0001).

La medicación fue bien tolerada.Solo tres pacientes tuvieron algunamanifestación no deseada en rela-ción con la infusión: 2 enrojeci-miento y uno cefalea.

El efecto beneficioso del trata-miento fue atribuido al efecto antio-xidante de la N-acetilcisteina quemejoraría el daño producido por es-pecies reactivas de oxígeno. Por otraparte, la administración de N-acetil-cisteina, de forma crónica, mejoraríala disfunción endotelial aumentandola biodisponibilidad de óxido nítricoe incrementando su producción.

COMENTARIOSLa gran limitación del estudio estribaen la falta de un grupo control y laposibilidad de que los tratamientosutilizados en el periodo pretrata-miento fueran distintos de los recibi-dos en el periodo postratamiento.De confirmarse los hallazgos de esteestudio en un ensayo clínico bien di-señado, estos serían de gran trascen-dencia. La N-acetilcisteina es un fár-

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maco barato cuya administración nosuele acompañarse de efectos se-cundarios y que, además, podría te-ner otros efectos beneficiosos sobrela ES.

¿HAY LUGAR PARA LASIMPATECTOMÍAPERIARTERIAL EN LASÚLCERAS DIGITALES?

Hartzell TL, Makhni EC, Sampson C. J HandSurg 2009; publicado online Agosto 2009

Los autores de este interesante estu-dio, realizado en la División de Ciru-gía Plástica del Departamento de Ci-rugía del Brigham and Women'sHospital y la Harvard Medical Scho-ol de Boston, quisieron analizar si elresultado, a largo plazo, de la simpa-tectomía periarterial, realizada en eltratamiento de úlceras digitales pro-vocadas por diferentes patologías,tiene el mismo resultado en todasellas.

Para cumplir su objetivo nos rela-tan su experiencia con 28 pacientes(59 dedos), a los que se les practicósimpatectomía periarterial por unúnico cirujano y en un único centro,entre 1997 y 2006. Todos los pacien-tes tenían úlceras digitales, resisten-tes a diferentes tratamientos médi-cos, no protocolizados. Veinte pa-cientes padecían alguna enfermedadautoinmune (17 ES, 2 LES y 1 AR),con un total de 60 úlceras (media de3 por paciente) y 8 arteriosclerosis,con un total de 28 úlceras (3,5 úlce-ras por paciente). El tiempo medio deseguimiento fue de 90 meses (23-133) en los pacientes con patologíaautoinmune y 113 meses (99-139) enel grupo con arteriosclerosis).

El objetivo primario fue la cicatri-zación completa de la úlcera, la dis-minución del número de úlceras, yla necesidad de amputación al finaldel seguimiento. Los puntos de inte-rés se valoraron en los dedos interve-nidos.

La cirugía realizada fue variada,en función de que la isquemia digitalfuera más o menos distal y más omenos extensa, y pudo ser limitada alas arterias digitales o incluir las arte-rias radial y cubital, a la altura de lamuñeca, el arco superficial palmar ylos vasos comunes digitales proxi-males a las arterias digitales propiasde los dedos afectos.

Un total de de 12 de 28 pacientes(43%) alcanzaron la cicatrizacióncompleta de las úlceras. En los pa-cientes con patología autoinmune lacicatrización se logró en 11/20 pa-cientes; y en los pacientes con arte-rioesclerosis en 1 de 8 (p=0,09).

Hubo mejoría (incluyendo cura-ción y disminución del número deúlceras), en 16 de 28 pacientes. Pero15 de los 16 pacientes pertenecieronal grupo de pacientes con patologíaautoinmune. En este grupo, 23/42dedos mostraron una cicatrizacióncompleta, frente a 2/17 en el grupode arteriosclerosis. Traducido a de-dos, mejorar 28/42 en los pacientescon patología autoinmune, y 2/17en los pacientes con arteriosclerosis.

Trece pacientes precisaron ampu-tación (7/20 en patología autoinmu-ne), que afectaron a 11/42 (26%) de-dos en pacientes con patología au-toinmune, y 10/17 (59%) en el casode arteriosclerosis.

Tres pacientes tuvieron complica-ciones derivadas de la simpatecto-mía: 2 contracturas en flexión (1 encada grupo) y un problema de cica-trización en el grupo autoinmune.

No hubo diferencias en la res-puesta en función de la técnica qui-rúrgica empleada.

COMENTARIOSLos autores parten de la idea de queel vasoespasmo inapropiado, me-diado por el sistema simpático, esfundamental en el desarrollo de úl-ceras digitales en situaciones tan di-versas como diferentes conectivopa-tías y la aretrioesclerosis. Aunqueeste mecanismo actúe en pacientescon ES, es indudable que se produ-cen alteraciones estructurales quedifícilmente mejorarán con una sim-patectomía. En cualquier caso, encentros con un equipo quirúrgicoexperimentado en patología de lamano, la simpatectomía podría seruna técnica a considerar en pacien-tes con ES y úlceras digitales resis-tentes a los tratamientos médicosconvencionales.

LOS PACIENTES CONESCLERODERMIA TIENENUNA ELEVADAPREVALENCIA DE NIVELESBAJOS DE VITAMINA D

Vacca A, Cormier C, Piras M, Mathieu A, Ka-han A y Allnore Y. J Rheumatol online August2009

La vitamina D es una hormona que,aparte de actuar en el metabolismocálcico y en la homeostasia ósea,tiene una gran cantidad de acciones,incluyendo funciones sobre el siste-ma inmune. Su deficiencia se ha re-lacionado con el desarrollo de dife-rentes enfermedades autoinmunescomo esclerosis múltiple, diabetesmellitus insulindependiente, artritis

reumatoide o LES. En algunos estu-dios previos se ha documentado lapresencia de niveles bajos de vitami-na D en pacientes con ES, pero sindatos referentes a la posible interac-ción, en cualquiera de las direccio-nes, entre el estatus de vitamina D yla ES.

En el trabajo comentado, los au-tores se plantearon el objetivo de es-tudiar la prevalencia de deficiencia einsuficiencia de vitamina D, en dospoblaciones europeas de pacientescon ES (una del Norte de Francia -n=90- y otra del Sur de Italia -n=66-),analizar su influencia en las mani-festaciones de la enfermedad y eva-luar los efectos de una dosis estándarde suplementos de vitamina D.

Se analizaron varias variables, in-cluyendo calidad de vida y actividadde la enfermedad, según las guías deGrupo de Estudio Europeo de Escle-rodermia. Una concentración de25vitD <30 ng/ml se considerócomo insuficiencia y si era <10ng/ml deficiencia.

La prevalencia de insuficienciade vitamina D fue del 84% y de defi-ciencia del 28% en el conjunto de lapoblación, sin que hubiera diferen-cias entre ambas subpoblaciones.Las tasas de insuficiencia y deficien-cia no se vieron influidas por el apor-te de dosis habituales de vitamina D(800 UI/d).

La deficiencia de vitamina D nose asoció con posibles datos demalabsorción. Fue más prevalenteen pacientes con anticuerpos anti-centrómero positivos. La correla-ción con la actividad de la enfer-medad fue débil (r=-0,17; p=0,04),así como con la presencia de pará-metros inflamatorios como PCR(r=-0,22; p=0,04). Curiosamente,hubo una asociación del déficit devitamina D y la PAPs o la presenciade fibrosis. En el análisis multiva-riante solo se mantuvo la PAPscomo variable asociada con la de-ficiencia de vitamina D.

Los autores discuten sobre lasposibles causas de la deficiencia

de vitamina D: malabsorción, in-suficiente exposición solar enaquellos con más inflamación…,sin poder decantarse por ningunode ellos. Especulan también con laposibilidad de que la deficienciade vitamina D implique una alte-ración del sistema inmune que fa-cilite una forma más activa de laenfermedad. Nos llaman la aten-ción sobre la necesidad de utilizardosis más altas de vitamina D paracorregir la deficiencia.

COMENTARIOSEl déficit de vitamina D es muyprevalente en la población gene-ral, aunque en los pacientes conpatologías autoinmnes parece ser-lo aún más, según muestran dife-rentes estudios. No obstante, nin-gún estudio ha demostrado quemantener unos niveles adecuadosde vitamina D, para lo que tendrí-amos que usar dosis superiores alas habituales, influya en el cursode la enfermedad.

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VASCULITIS SISTÉMICAS

José-Luis Callejas Rubio.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.

VACUNA DE LA GRIPE YVASCULITIS ASOCIADA AANCA (+)Holvast A, Stegeman CA, Benne CA, et al.Ann Rheum Dis 2009;68: 873-8.Birck R, Kaelsch I, Schnuelle P, et al. J ClinRheumatol 2009;15: 289-91

Zafrir Y, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. J ClinRheumatol 2009; 15: 269-70Greenberg ME, Lai MH, Hartel GF, WichemsCH, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10.316

Dado el “especial interés” que vaa tener en los próximos meses la

vacunación frente a la gripe ennuestros pacientes inmunodepri-midos he creído conveniente co-mentar estos artículos y el edito-rial que acompaña a uno de ellos.

El objetivo del estudio de Hol-vas et al, fue estudiar la inmuno-

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genicidad de la vacuna de la gripe(VG) en pacientes con granulo-matosis de Wegener (GW). Se tra-ta de un ensayo controlado y alea-torizado que incluyó a 72 pacien-tes con GW inactiva definidacomo una puntuación en la escalaBVAS (Birmingham Vasculitis Ac-tivity Score) inferior a 2. Se admi-nistró la VG a 49 pacientes; actua-ron como controles 49 sujetos sa-nos, a los que se les administró lavacuna, y otros 23 pacientes conGW que no fueron vacunados. Enel momento de la entrada en el es-tudio, al mes y a los 3 meses, sevaloró la respuesta a la VG, se mi-dió la actividad de la vasculitispor BVAS y se determinaron los tí-tulos de ANCA. Globalmente, lospacientes con WG alcanzaron se-roprotección similar a los contro-les sanos. Al mes, un control y unpaciente vacunado, presentaronactividad. A los 3 meses, 2 contro-les y ninguno de los vacunadostuvieron actividad. La VG no in-fluyó en los títulos de ANCA. Seconcluye que la VG en pacientescon WG inactiva induce una res-puesta adecuada de anticuerpos,sin influir sobre la actividad de lavasculitis.

En sentido opuesto, Birk R et alpublican 4 casos de vasculitisasociadas a ANCA en pacientesque habían recibido la VG. Se tra-ta de 3 nuevos casos (2GW y unaPAM) y una recidiva de una GW (2años después de haber estado in-activa), confirmados todos histo-lógicamente por biopsia renal,que acontecieron entre 12 y 21días después de la administraciónde la VG, uno de ellos con unaevolución fatal. En la discusión,los autores hacen referencia a un

artículo de Stassen PM et al (Neph-rol DialTransplant 2008;23:654) enel que se estudian a 230 pacientescon vasculitis asociadas a ANCAvacunados frente a la gripe, sin quese observase un aumento de las re-cidivas de la vasculitis. Concluyenque no pueden diferenciar entrecasos espontáneos o inducidos porla VG y que desde un punto de vistade salud pública los beneficios dela vacuna en pacientes de alto ries-go sobrepasan los riesgos de estascomplicaciones.

Shoendfeld et al. escriben uneditorial sobre el último artículo.Hacen referencia a los diferentesmecanismos que pueden estar in-volucrados en la asociación entrevacunas y autoinmunidad, inclu-yendo la respuesta inmune media-da al antígeno o a los excipientescomo la ovoalbúmina o la gelatina.Son posibles modelos propuestos:la invasión directa del microorga-nismo en las células endoteliales,el daño vascular mediado por in-munocomplejos y la activación decélulas T y/o B autorreactivas a tra-vés de superantígenos.

Aunque todavía no hay estu-dios de seguimiento a largo plazo,los resultados a 3 semanas de lanueva vacuna frente a la gripe A,publicados por Greenberg ME etal, no han mostrado efectos ad-versos serios de interés.

COMENTARIOSCon estos resultados parece quelo más adecuado será una vigilan-cia estrecha de nuestros pacien-tes con vasculitis asociadas aANCA que reciban este inviernola nueva “vacuna de la gripe”,con respecto a la posibilidad dehacer una recidiva.

RITUXIMAB PARA LAVASCULITIS GRAVEASOCIADA AL VHC: SI,PERO CON TRATAMIENTOANTIVIRAL ASOCIADO

Terrier B, Saadoun D, Séne D, et al. ArthritisRheum 2009; 60:2531-40

El principal objetivo de este estudiofue estudiar la eficacia y seguridad alargo plazo del tratamiento con rituxi-mab (RTX), con o sin interferon pegila-do (IFN) y ribavirina (RBV), en una co-horte de pacientes con vasculitis aso-ciada al VHC. Para ello estudiaron untotal de 32 pacientes tratados conRTX: 20 con tratamiento antiviralcombinado (9 naive y 11 resistentes atratamientos convencionales o quehabían recidivado) y 12 sólo con RTX,por ineficacia a más de 2 antivirales,intolerancia o contraindicación psi-quiátrica. Los criterios de inclusiónfueron: infección activa por el VHC,afectación orgánica grave y un segui-miento mínimo de al menos 6 meses.El esquema terapéutico más utilizadopara RTX fue de 375mg/m2/semanadurante 4 semanas (27 pacientes). Eltratamiento antiviral utilizado fue IFNpegilado alfa-2b (1,5 g/kg/sem s.c.)más RBV (600-1200 mg/24h), que seiniciaba un mes después de acabarcon RTX. Un grupo de pacientes reci-bieron corticoides y plasmaféresis,pero ninguno ciclofosfamida. Los au-tores entendieron que hubo respuestaclínica completa (RCC) cuando seconsiguió mejoría en todas las mani-festaciones clínicas basales (ausenciade púrpura o úlceras, mejoría en 2exámenes sucesivos en la exploraciónneurológica y en el estudio electrofi-siológico, normalización de la creati-nina y desaparición de proteinuria y/o

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de la hematuria) y respuesta clínicaparcial (RCP) como mejoría en al me-nos el 50% de las manifestaciones clí-nicas basales. Se consideró respuestavirológica cuando el RNA del VHCfue indetectable 6 meses después definalizar el tratamiento viral; respuestainmunológica completa (RIC) cuandodesaparecieron las crioglobulinas yrespuesta inmunológica parcial (RIP)si se apreciaba un descenso >50%respecto a los niveles basales.

El tratamiento con RTX más IFN yRBV indujo, una RCC en el 80% de

los pacientes y una RCP en el 15%,una RIC en el 67% y una RIP en el33%, y una respuesta virológica com-pleta en el 33%. , y una respuesta viro-lógica completa en el 33%. Cuandosólo se utilizó el tratamiento con RTXlas respuestas disminuyeron (RCC58%, RCP 9%, RIC 46%, RIP 36%). Eltiempo medio en el que se alcanzó larespuesta clínica fue de 6,8 meses enel primer grupo, y de 3,5 en el grupotratado sólo con RTX. No se observa-ron diferencias significativas respectoa la eficacia clínica, virológica e in-munológica en los pacientes tratadascon IFN-RBV que eran naive, respectoa los que eran resistentes o habían re-cidivado con el tratamiento antiviral.Después de una media de seguimien-to de 23 meses, 7 pacientes (22%) pre-sentaron una recidiva clínica y el 34%una inmunológica. En todos los casosla recidiva se asoció a ausencia decontrol virológico, coincidiendo en el78% de los casos con la recuperaciónde los linfocitos B. Seis de los pacien-tes que recidivaron se retrataron conRTX, obteniéndose una nueva RCC entodos los casos y una RIC en la mitadde los casos. Respecto a la carga viraldel VHC, los pacientes tratados conIFN-RBV la disminuyeron significati-vamente, mientras que no hubo dife-

rencias en los pacientes tratados solocon RTX. Globalmente, RTX fue bientolerado.

Tres son las principales conclusio-nes obtenidas de este estudio: la efica-cia y buena tolerancia del tratamientocon RTX, la asociación entre recidivay ausencia de control virológico, y elmantenimiento de la eficacia de RTXen los pacientes con recidiva.

COMENTARIOSLa idea general es que, en las vascu-litis graves asociadas a infección porel VHC, el tratamiento inicial conRTX debe seguirse siempre que sepueda de tratamiento antiviral conobjeto de disminuir la recidiva, yque, en aquellos casos en los que nosea posible, el retratamiento conRTX nos puede sacar nuevamentedel atolladero.

RITUXIMAB EN ELTRATAMIENTO DEVASCULITIS ASOCIADAS AANCA. ¿DEBEMOSMANTENERINMUNOSUPRESORES DEFONDO?

Jones RB, Ferraro AJ, Chaudhry AN, et al.Arthritis Rheum 2009;60:2156-2168

El objetivo principal de este estudiofue determinar la eficacia y seguri-dad del tratamiento con rituximab(RTX) en una cohorte multicéntricade pacientes con vasculitis asociadaa ANCA; y los secundarios: compa-rar los diferentes regímenes emplea-dos, analizar el valor de mantener eltratamiento inmunosupresor en lasrecidivas y estudiar el papel de losANCA y los niveles de células Bcomo marcadores de retratamiento

Para conseguir los objetivos se

analizaron, de forma retrospectiva,las historias de 65 pacientes con vas-culitis asociadas a ANCA (46 Wege-ner, 10 PAM, 5 Churg-Strauss y 4 noclasificada), con una duración mediade la vasculitis antes del tratamientocon RTX de 72 meses, una dosis me-dia acumulada de ciclofosfamida de24 gramos, y que habían recibidomúltiples pautas previas de trata-miento inmunosupresor (media de 4tratamientos) incluyendo anti-TNFalfa, Igs iv y micofenolato entre otros.En el 85% de los pacientes el motivode la administración fue un nuevobrote de la enfermedad y en el 15%la persistencia de la actividad. Lapauta de RTX más empleada fue la de2 infusiones de 1 g en 2 semanas (32pacientes), seguida de 4 infusionesde 375mg/m2 semanales (26 pacien-tes). En 22 pacientes no se administrótratamiento adicional. Un total de 38pacientes (59%) recibieron un se-gundo ciclo de RTX, siendo la recidi-va el motivo en 27 de los casos.

Se consiguió remisión completa(RC), definida como ausencia de sín-tomas y signos, con reducción de ladosis de corticoides, en el 75% delos pacientes, y remisión parcial, de-finida como una reducción superioral 50% en la actividad usando la es-cala DEI (Disease Extent Index), en el23% de los casos. El tiempo mediohasta la remisión fue de 2 meses. Enel 62% de los casos se abandonó eltratamiento inmunosupresor conco-mitante durante el seguimiento. El57% de los pacientes presentaronrecidiva a una media de 11 mesesdesde la infusión; en estos pacientesse administró un segundo ciclo y enel 84% se alcanzó nuevamente la re-misión completa. Con respecto a lospredictores de remisión y recidiva,ni los niveles de células B (el 48% de

TROMBOSIS VENOSACEREBRAL EN LAENFERMEDAD DE BEHÇET

D. Saadoun, B. Wechsler, M. Resche-Rigonet al. Arthritis & Rheum 2009; 61:518-526

El objetivo de este estudio fue anali-zar los hallazgos clínicos, el trata-miento, los resultados, y la prevalen-cia de la trombosis venosa cerebral(TVC) en una gran cohorte de pa-cientes con enfermedad de Behçet(EB) de un solo centro.

Se analizó una serie de 64 pa-cientes consecutivos con TVC, quecumplían los criterios internaciona-les para la EB, de una cohorte totalde 820 pacientes, en el periodocomprendido entre 1974 y 2006. Seinvestigaron factores protrombóti-cos en el momento del diagnóstico

de la TVC en 51 pacientes. El trata-miento de la TVC consistió en anti-coagulación en 62/64 pacientes,48/64 recibió inicialmente esteroi-des, y 32/62 también recibió inmu-nosupresión. Para definir los factoresque influyeron en el pronóstico, seutilizó el análisis multivariante.

Los pacientes con TVC representa-ron el 7,8% del total; de éstos, 16 pa-cientes (31.0%) tenían, al menos, unfactor protrombótico. Comparadoscon los pacientes con EB sin TVC, losque presentaban TVC tenían menorriesgo de desarrollar la forma paren-quimatosa de afectación del sistemanervioso central (4,7% frente a28,7%) y más lesiones vasculares ex-traneurológicas (62,5% versus38,8%). Hasta el 90% de los pacientesrespondieron a la anticoagulaciónoral sin complicaciones hemorrágicas

graves. Ni el uso de esteroides ni losinmunosupresores proporcionaronmejores resultados. La pérdida visualgrave, por atrofia óptica, fue la com-plicación principal de la TVC (15% delos casos). En el análisis multivariante,se asociaron independientemente elpapiledema y los factores de riesgoprotrombótico concurrentes con laaparición de secuelas (odds ratio [OR]= 7,1 vs OR 4.6), y se asoció a la reci-diva de trombosis, la coexistencia defactores protrombóticos (riesgo relati-vo [RR] 4,9) y la trombosis venosa pe-riférica (RR 2.8). El 31% de ellos sufrióuna recaída trombótica a los 5 años yen un 11% fue una TVC. Después deun seguimiento medio de 8,2 ± 6,9años, se sucedieron 4 muertes no rela-cionadas con la TVC.

Los autores concluyen que laTVC, en pacientes con EB, puede te-

los pacientes hicieron la recidiva an-tes de la repoblación de las células By el 32% de los pacientes que nor-malizaron su recuento no tuvo reci-divas), ni la positividad de losANCA antes del tratamiento o laelevación de los títulos durante elseguimiento, ni la pauta de RTX ad-ministrada, ni el mantenimientocon tratamiento inmunosupresor,influyeron de forma significativa enla aparición de recidivas. RTX fue

bien tolerado, sin reacciones infu-sionales graves.

Los autores concluyeron que RTXes efectivo en inducir la remisión eneste grupo de pacientes, sin que seobservaran diferencias entre las pau-tas utilizadas, que el mantenimientode la inmunosupresión no reduce las re-cidivas, y que ni los títulos de ANCA ni elrecuento de células B, parecen tener su-ficiente sensibilidad para aconsejarloscomo marcadores de retratamiento.

COMENTARIOSLo que más me ha llamado la aten-ción de este estudio es que, aún in-cluyendo pacientes con formas re-fractarias con diversas combinacio-nes de inmunosupresores, la recidi-va no se asocie con elmantenimiento del tratamiento in-munosupresor. De confirmarse es-tos resultados, la idea sería ponersólo RTX y quitar el resto del trata-miento. ¡Se buscan valientes!

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ENFERMEDAD DE BEHÇET

Ana Celia Barnosi Marín.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Torrecárdenas. Almeria.

ner graves consecuencias neurológi-cas y que la anticoagulación repre-senta un tratamiento seguro y eficaz,debiéndose hacer en todos los casosuna amplia investigación sobre laasociación con trastornos protrom-bóticos.

COMENTARIOSEl encontrar una publicación de unaserie tan amplia de EB y trombosisvenosa cerebral me resultó estimu-lante para encontrar posibles res-puestas a casos difíciles.

Lo que más me ha sorprendidoes la actitud en el tratamiento dela TVC: las últimas recomenda-ciones del EULAR sobre el trata-miento de las TVP asociadas a EB,publicadas en 2008, son las detratar las TVC con corticoides einmunosupresores, sin pronun-ciarse a favor de la anticoagula-ción por falta de evidencia con-trolada. Esto es nuevamente re-cordado en la 13ª Conferencia In-ternacional sobre la enfermedadde Behçet celebrada en 2008 enAustria, y en otra publicación so-bre el tratamiento (Ann RheumaDis, 2009). Según una revisiónsistemática de las recomendacio-nes basadas en la evidencia de laEB, la European League AgainstRheumatism sigue sin pronun-ciarse por la anticoagulación.

Por otro lado, si repasamos lasguías terapéuticas sobre la Trombo-sis Venosa Cerebral, la recomenda-ción con anticoagulación está clara.

Comparando un poco los resulta-dos de este trabajo y del de las seriesde TVC sin EB asociada, me llama laatención el alto porcentaje en estospacientes, de cuasi ceguera por atro-fia del nervio óptico; el mayor por-centaje de recurrencias trombóticas;

el que sea más frecuente en el sexomasculino y el que, siendo el por-centaje de muertes ligeramente máselevado, ninguna tuviera relacióndirecta con la misma TVC.

Ahora espero con mayor interésel próximo pronunciamiento de losautores firmantes de las recomenda-ciones del EULAR, sobre la anticoa-gulación en la TVC en la EB.

DIFERENCIASINMUNOPATOLÓGICAS DELA SINOVIAL EN LAENFERMEDAD DE BEHÇET YLA ARTRITIS PSORIÁSICA

Juan D Cañete, Raquel Celis, Troy Noorden-bos, et al. Arthritis Research & Therapy2009

El objetivo del estudio fue investi-gar diferencias de la inmunopato-logía sinovial entre la enfermedadde Behçet (EB) y la artritis psoriási-ca (APS), en la fase precoz de la si-novitis.

Se incluyeron 17 pacientes consinovitis de rodilla, 8 por EB y 9 porAPS. Por medio de una aguja artros-cópica se obtuvieron muestras de li-quido sinovial (LS) para análisis decitocinas, perforina, y granzima y setomaron biopsias sinoviales para elanálisis inmunohistoquímico de losinfiltrados celulares (células T, célu-las natural killer, macrófagos, célulasB, células plasmáticas, mastocitos yneutrófilos), de los vasos sanguíne-os, así como la expresión de perfori-na y granzima. Las preparaciones te-ñidas fueron evaluadas por imagendigital.

Se constató que el grado globalde la inflamación sinovial fue similar

en los dos tipos de artritis. En el aná-lisis del infiltrado de las células in-mune innata, había una notable pro-liferación neutrofílica en la sinovitisde la EB, mientras que en la APS ha-bía un número significativamentemayor de células positivas para el c-kit (un marcador de las células mas-tocíticas). En cuanto a los linfocitos,las células T CD3 + (pero no las célu-las B CD20 +, ni células plasmáticasCD138+) aumentaron significativa-mente en la EB frente a la APS. Unanálisis más detallado de la pobla-ción de linfocitos T no mostró unadiferencia importante en la relaciónCD4/CD8 o en el perfilTh1/Th2/Th17. Sí se encontró en elgrupo con Behçet un significativo in-cremento en los niveles de perforina,una molécula efectora de las célulascitotóxicas.

Del análisis comparativo sistemá-tico de la sinovitis en fase precoz notratada, este grupo concluye que losneutrófilos y los linfocitos T, son po-blaciones importantes de las célulasinfiltrantes en la EB; y que los eleva-dos niveles de perforina en EB sugie-ren la importancia de la citotoxici-dad en esta enfermedad.

COMENTARIOSAsomarse al universo del sistemainmunitario e intentar entender yexplicar algunas de las respuestasde una de las muchas manifesta-ciones de una enfermedad com-pleja como la EB, siempre es inte-resante; y lo leo con más satisfac-ción si además está realizado porcompañeros nuestros, aunquesean de otra comunidad.

De todas formas nos sigue que-dando un camino muy largo por re-correr hasta llegar a entender estaenfermedad.

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TRATAMIENTO DE LOSSÍNTOMAS DEL SÍNDROMEDE SJÖGREN CONHIDROXICLOROQUINA

Markus R, Kai U, Reinhold E. S., Torsten W.Rheumatology 2009;48:796-799

En este estudio se analizó, retros-pectivamente, el efecto de la hi-droxicloroquina (HCQ) sobre lafunción de las glándulas salivalesy lacrimales en pacientes conSíndrome de Sjögren (SS) sin ma-nifestaciones orgánicas graves.También se evaluó el papel de losanticuerpos anti-α-fodrina en larespuesta terapéutica. Estos anti-cuerpos parecen tener valor diag-nóstico en pacientes con SS yanti-Ro negativos y podrían estarrelacionados con una mayor acti-vidad inflamatoria glandular.

En este estudio restrospectivo,se comparó la función glandular,antes y después del tratamientocon HCQ, en 14 mujeres diag-nosticadas de SS primario segúnlos criterios del Grupo de Con-senso Americano-Europeo (todasANA +, 13 anti-Ro y/o anti-La + y8 con anticuerpos anti α-fodrinaIgG o IgA), que recibieron trata-miento exclusivo con HCQ porafectación extraglandular (artral-

gias y/o fatiga fundamentalmen-te) durante una media de 4.9 me-ses, y en 21 pacientes con seque-dad ocular y/o bucal objetiva, yanti α-fodrina + , pero anti-Ro/Lanegativas (10 ANA +) que recibie-ron tratamiento durante 5.2 me-ses, por síntomas extraglandula-res y fatiga. Se evaluó la funciónglandular salivar y lacrimal antesy después del tratamiento, me-diante las pruebas de Saxon ySchirmer, respectivamente.

Se observó un aumento signifi-cativo de la producción de salivaen las pacientes tratadas conHCQ, sobre todo en aquéllas quetenían producción residual de sa-liva, siendo la mayoría de ellas α-fodrina +. El análisis de este sub-grupo de pacientes demostró querespondían mejor al tratamiento.En el grupo con sequedad no seobservaron diferencias en la pro-ducción salivar, pero sí en la la-crimal, encontrándose mayoresvalores en la prueba de Schirmertras el tratamiento, independien-temente del flujo lacrimal resi-dual. La conclusión fundamentaldel estudio es que el tratamientocon HCQ podría mejorar la pro-ducción salivar en pacientes conSS, siendo el efecto mayor en pa-cientes α-fodrina +, que se com-

portan como marcadores predic-tores de respuesta al tratamiento.

COMENTARIOSEn la actualidad no se dispone defármacos que modifiquen de for-ma eficaz la evolución de la se-quedad oral y ocular en los pa-cientes con SS, teniendo la mayo-ría de ellos un considerable efec-to placebo. La medición objetivamediante el test de Saxon de laproducción salivar sugiere que laHCQ podría mejorar la funciónde la glándula salivar, aunque sedesconoce a través de qué meca-nismo. Aunque sólo en la mitadde los pacientes con SS se encon-tró mejoría de la función lacri-mal, es posible que un mayor ta-maño muestral hubiera arrojadoresultados diferentes. En el grupode pacientes sin criterios de SS seapreció mejoría de la función la-crimal, por lo que cabe pensarque el efecto beneficioso de laHCQ es independiente de la baseetiopatogénica de la enfermedad.

El uso sistemático de HCQ noestá indicado en todos los pa-cientes con SS pues, aunque esun fármaco bien tolerado, poseeefectos adversos potencialmentegraves como la retinopatía. La de-tección de anticuerpos α-fodrina

SÍNDROME DE SJÖGREN

José Mario Sabio Sánchez y Nuria Navarrete Navarrete.

Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada.

en pacientes con SS podría permi-tir seleccionar candidatos a reci-bir el tratamiento con HCQ, inde-pendientemente del padecimien-to de síntomas sistémicos. Aunqueéste es un estudio retrospectivocon un escaso número de pacien-tes, los resultados obtenidos po-drían justificar la realización deun ensayo clínico para determinarcuál es el papel de la HCQ en eltratamiento de los síntomas de se-quedad oral y ocular, sobre todoen pacientes con anticuerpos antiα-fodrina.

¿SÍNDROME DE SJÖGREN OENFERMEDAD DE SJÖGREN?IMPLICACIONES DE LOSCRITERIOS CLASIFICATORIOSDE 2002

Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Pérez de LisM, et al. Clinical Reviews in Allergy & Immu-nology DOI 10.1007/s12016-009-8152-z

Este trabajo analiza las caracterís-ticas clínicas e inmunológicas y elpronóstico del Síndrome de Sjö-gren primario (SSp) en función desi se cumplen sólo los criteriosclasificatorios de 1993 o tambiénlos de 2002. Se analizaron retros-pectivamente 507 pacientes conSSp según los criterios de 1993.

El 44% de la cohorte no cum-plió los criterios de 2002, a pesarde presentar clínica compatible,gammagrafía parotídea, pruebasoculares alteradas y presencia deANA y/ o FR. Los pacientes quesólo cumplieron los criterios de1993 eran mayores en el momentodel diagnóstico, tenían menos hi-pertrofia parotídea, fiebre, artritis,vasculitis y neuropatía periférica y

craneal, menos elevación de VSG,menos anemia, leucopenia, hiper-gammaglobulinemia, crioglobuli-nemia y FR. No hubo diferenciasentre ambos grupos en cuanto aafectación extraglandular o preva-lencia de xerostomía, xeroftalmía,gammagrafía parotídea y pruebasoculares alteradas. Además, el81% de ellos presentaron ANA y/o FR positivos y se observó unamayor incidencia de síntomas ge-nerales y artritis y menores nivelesde C4 y CH50 en comparacióncon los que fueron ANA y/o FR (-).

Por otro lado, de los 286 pa-cientes (56%) que cumplieron loscriterios de 2002, el 65% de ellostuvieron anti Ro/ La (+) y fueronmás jóvenes y con mayor inciden-cia de ANA y FR que los que no te-nían autoanticuerpos Ro/La.

En ninguna de las comparacio-nes hubo diferencias significativasen la incidencia de linfoma ymuerte.

COMENTARIOSEste artículo plantea la cuestiónde qué criterios (2002 o 1993) sonmás adecuados para la clasifica-ción del SSp. Según los primeros,es necesaria la presencia de unabiopsia de glándula salivar com-patible o bien la positividad de losanticuerpos antiRo/SS-A. El SSp esuna enfermedad heterogénea, conun amplio espectro clínico y ana-lítico y en la práctica clínica sediagnostican y tratan como SSppacientes con cuadros clínicoscompatibles, que en ocasiones nopresentan anti-Ro/La o carecen deestudio anatomopatológico, porlo que quedan excluidos de la ma-yoría de las series de los estudiosrecientes.

Aunque los anticuerpos anti-Roson muy específicos en el diag-nóstico del SSp, son poco sensi-bles y, de acuerdo con los autores,podrían considerarse un criterioimportante pero no esencial parasu clasificación. Estos anticuerposson menos frecuentes en hom-bres, en pacientes con diagnósti-co tardío y en cuadros de afecta-ción exclusivamente glandular,que quedarían excluidos de la cla-sificación. Por otro lado, los ANAy el FR son más sensibles, por loque en la práctica clínica son rele-vantes para el diagnóstico y pro-bablemente no debería subesti-marse su presencia a efectos declasificación.

En cuanto a la biopsia, proba-blemente no es necesaria de for-ma sistemática sino en aquelloscasos en los que se requiera undiagnóstico diferencial con otrascausas de síndrome seco.

Puede deducirse que el cumpli-miento de los criterios clasificato-rios comentados (presencia de an-ticuerpos específicos y biopsiacompatible) conlleva la detecciónde un subgrupo de pacientes conuna enfermedad de etiopatogeniamás específica y de curso proba-blemente más agresivo.

Por último, los autores propo-nen emplear el término “síndro-me” en los pacientes con unabase etiopatogénica más hetero-génea, con clínica predominanteglandular, biopsia negativa y au-sencia de anti-Ro y reservar “en-fermedad” para aquéllos con his-tología específica o presencia deanticuerpos específicos, cuyaevolución puede ser más agresivay requerir un tratamiento másenérgico.

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Síndrome de Sjögren · RevisionesC

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EVOLUCIÓN DE LAAFECTACIÓN PULMONAR,RADIOLÓGICA Y FUNCIONAL,EN LAS MIOPATÍASINFLAMATORIAS

Fathi M, Vikgren J, Boijsen M, et al. Arthritis& Rheumatism (Arthritis Care & Research)2008; 59: 677-685.

La presencia de neumopatía intersti-cial (NI) es un factor pronóstico ne-gativo, asociado a mayor morbimor-talidad, en pacientes con polimiosi-tis (PM) y dermatomiositis (DM). Sinembargo, el curso clínico y la res-puesta al tratamiento son muy varia-bles. Los autores de este estudio lon-gitudinal pretenden evaluar el cursode la NI en pacientes con miopatíainflamatoria idiopática (MII) e identi-ficar factores predictivos de su curso.Para ello se evaluaron las pruebasfuncionales respiratorias (EFR) y losestudios radiológicos de tórax (ra-diografía -Rx- y TC de alta resolución-TCAR-) en una población no selec-cionada de 23 pacientes con MII deinicio reciente (14 PM y 9 DM) a lolargo de un periodo medio de casi 3años. Definieron la NI como la exis-tencia de un patrón respiratorio res-trictivo (TLC y DLCO <80% del valoresperado) y/o alteraciones radiológi-cas consistentes con el diagnóstico.

Todos los pacientes recibieron trata-miento para la MII con glucocorti-coides (GC) a dosis altas, con reduc-ción lenta durante el primer año, y almenos un inmunosupresor, predo-minantemente ciclofosfamida, aza-tioprina y metotrexato.

Dos pacientes fallecieron 10 díasy 18 meses después del diagnóstico,respectivamente, en ambos casospor insuficiencia respiratoria progre-siva con signos radiológicos de NI ycon actividad elevada de su enfer-medad a pesar de tratamiento. En los21 pacientes restantes, la actividadde la enfermedad y la situación fun-cional mejoraron significativamentedurante el seguimiento, con recaídatemporal en 3 casos. Al final del se-guimiento, se mantenía el tratamien-to con glucocorticosteroides en 15pacientes y con inmunosupresoresen 14. Los pacientes con patrón res-trictivo en el EFR inicial mejoraron ose estabilizaron en su mayoría (5/6pacientes con estudio de seguimien-to), y sólo un paciente con EFR ini-cial normal o con reducción aisladade la DLCO desarrolló un patrón res-trictivo. La EFR se repitió a 7 pacien-tes entre 11 y 19 semanas despuésdel estudio inicial; se comprobó quelos cambios en la TLC establecidosen este periodo se mantuvieron has-ta el final del seguimiento. Los anti-

cuerpos anti-Jo1 eran positivos en3/7 pacientes que mejoraron y en 1de los que se mantuvo estable, peroen ninguno de los que se deteriora-ron. Se apreciaron cambios compa-tibles con NI en la Rx en el 68% depacientes al inicio y el 82% a lo lar-go del seguimiento. En la TCAR seapreciaron cambios inflamatoriosen el 68%, en el 15% de ellos aso-ciados a fibrosis, y fibrosis aislada enel 10%. La TCAR no se normalizódurante el seguimiento en ningúncaso con estudio basal alterado. El55% de pacientes con cambios in-flamatorios aislados en la TCAR ini-cial desarrollaron fibrosis pulmonaren grado variable, mientras que to-dos los pacientes con TCAR inicialnormal con estudio repetido duranteel seguimiento (75%) desarrollaronsignos de NI. En total, el 78% de pa-cientes tenían datos de NI. Ningúnpaciente con TCAR normal tenía sig-nos Rx de NI ni TLC reducida. Lospacientes con NI no se diferencia-ban de aquéllos sin NI en edad,sexo, forma o duración de la miositisni presencia de autoanticuerpos,aunque tenían niveles más altos deCPK antes del tratamiento. Todos lospacientes con anticuerpos anti-Jo1tenían NI y una TLC más baja que losanti-Jo1 negativos. Durante los 6 pri-meros meses tras el diagnóstico, la

MIOPATÍAS INFLAMATORIASIDIOPÁTICAS

Francisco J García Hernández.

Unidad de Colagenosis e Hipertensión Pulmonar. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla.

CRITERIOS DE LABORATORIODEL SINDROMEANTIFOSFOLIPÍDICOOBSTÉTRICO. DATOS DEUNA COHORTEPROSPECTIVAMULTICÉNTRICA DEMUJERES EUROPEAS

Boffa MC, Boinot C, Rovere-Querini P, Au-rousseau MH, Allegri F, Nicaise-Roland P,Barra A, Botta A, Ambrozic A, Avcin T, Tinca-ni A. ThrombosisHaemost 2009;102:25-8

Recientemente, se ha abierto un de-bate sobre la actualización de los cri-terios de laboratorio del Sindrome An-tifosfolipídico (SAF) para disminuir elriesgo de sobrediagnosticarlo. Basadoen datos de SAF trombótico, se ha pro-puesto la exclusión de la detección delos anticuerpos anticardiolipina (aCL)y anti-beta2-glicoproteina I (a-β2-GPI)IgM.

Los autores examinan los datos enun estudio prospectivo, multicéntrico,de una cohorte europea de 109 muje-res embarazadas con SAF. De estas

pacientes, 73 estaban diagnosticadasde un SAF puramente obstétrico, sinenfermedad autoinmune asociada nitrombosis y 36 pacientes habían teni-do trombosis (12 de ellas tenían tam-bién antecedentes de morbilidad obs-tétrica). El 46% de las pacientes tuvie-ron un solo anticuerpo positivo y el31% positividad aislada de aCL. Tresmujeres tuvieron un a-b2-GPI IgM ais-lado.

Estos resultados sugieren que losaCL y a-β2-GPI IgM, no pueden supri-mirse para el diagnóstico de SAF obs-

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Embarazo en enfermedades autoinmunes · RevisionesC

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proporción de pacientes con patrónfuncional restrictivo se redujo y la depacientes con alteraciones radioló-gicas aumentó.

COMENTARIOSEste baile de cifras y porcentajes de es-tudios inmunológicos, funcionales yradiológicos alterados puede resultardifícil de digerir, pero tras evaluarlosdetenidamente pueden extraerse al-gunas conclusiones interesantes. Pri-mero, la prevalencia de NI en esta se-rie de pacientes con MII de comienzoreciente fue elevada (78%) y, aunquecausó alguna muerte, su evolución

fue mayoritariamente crónica, leve yno progresiva bajo tratamiento inmu-nosupresor. La TCAR fue la pruebamás sensible en la detección de NI,pero el EFR resultó muy valiosa paraevaluar las consecuencias clínicas delos cambios en la TCAR. De hecho, lasignificación clínica de los cambiosde la TCAR no asociados a alteracio-nes funcionales no está clara actual-mente. Segundo, la EFR mejoró en al-gunos pacientes tratados con GC e in-munosupresores en las fases inicialesde la enfermedad, llegando incluso anormalizarse, a pesar de persistir loscambios radiológicos. Los datos su-

gieren que eran pacientes con mayorgrado de inflamación y menos cam-bios irreversibles. Tercero, el curso dela NI no se pudo predecir al diagnósti-co, pero los cambios de la TLC duran-te las primeras 11 a 19 semanas semantuvieron a largo plazo, apoyandoel valor pronóstico de la evaluaciónseriada de la EFR en respuesta al trata-miento. La reducción aislada deDLCO no predijo la progresión a unpatrón funcional restrictivo. Cuarto,los anticuerpos anti-Jo1 no sólo pue-den predecir el desarrollo de NI sinoque podrían tener un valor pronósticopositivo sobre la evolución de la NI.

EMBARAZO EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Mª Ángeles Aguirre Zamorano.

Servicio de Reumatología. Hospital Reina Sofía. Córdoba.

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COMPARISON OF THECLINICAL FEATURES OFRECURRENT APHTHOUSSTOMATITIS AND BEHÇET'SDISEASE

Oh SH, Han EC, Lee JH, Bang D. Clin Exp Der-matol. 2009 Jun

La estomatitis aftosa recurrente (EAR) esla enfermedad más frecuente de las queafectan a la mucosa oral, tanto en pobla-ción adulta como infantil y se estimaque aproximadamente el 20-25% de lapoblación padecerá algún episodio a lolargo de su vida. Su diagnóstico diferen-cial con la Enfermedad de Behcet (EB)puede llegar a ser francamente compli-

cado en las primeras etapas de ambasentidades. Oh y colaboradores presen-tan un estudio retrospectivo comparan-do dos series de 3527 y 1643 pacientesafectos de ambas enfermedades respec-tivamente en el periodo comprendidoentre 1995 y 2001.

Las úlceras orales (síntoma mayor)se clasificaron en tres tipos: menores:<10mm; mayores: 10-30 mm; herpeti-formes: 1-100 úlceras de 1-3 mm. Los

síntomas considerados menores se cla-sificaron en articulares, neurológicos,gastrointestinales y vasculares. Se reco-gieron los principales datos epidemio-lógicos , clínicos y factores precipitan-tes. En ambos grupos de pacientes serealizó la misma batería de pruebascomplementarias que incluía hemo-grama, bioquímica general, sedimentourinario, anticuerpos antinucleares,factor reumatoide, serología de lues,

tétrico, ya que casi la mitad de las pa-cientes de esta cohorte con morbilidadobstétrica había sido identificada por lapositividad aislada de un solo anticuer-po. Por lo tanto, habría que plantearse sise deberían de mantener o no los mis-mos criterios de laboratorio para el SAFobstétrico y para el SAF trombótico.

COMENTARIOSRecientemente M Galli (J Thrombosis-Haemost 2008;6:399-401), planteabamodificar los criterios de laboratorio delSAF para mejorar su especificidad y evi-tar el diagnóstico de falsos positivos. Su-gería una mejor estandarización de lavaloración del anticoagulante lúpico, lasupresión de la determinación de aCL yde la determinación del a-β2-GPI deisotipo IgM.

Los autores, a la vista de los resulta-dos obtenidos en esta cohorte, sugierenprecaución en la supresión de la valora-ción de estos anticuerpos en el SAF obs-tétrico.

REVISIÓN SISTEMÁTICA DEL USO DEHIDROXICLOROQUINA ENMUJERES EMBARAZADASCON ENFERMEDADESAUTOINMUNESSperber K, Hom C, Shapiro D, Ash J. PediatrRheumatol Online J 2009;7:9.

El objetivo del estudio es comparar laincidencia de defectos congénitos,abortos espontáneos, número de naci-mientos vivos, muertes fetales y prema-turidad, en mujeres con enfermedadesautoinmunes que tomaron hidroxiclo-roquina (HCQ) durante el embarazo.

Los autores hacen una revisión siste-mática de los ensayos clínicos publica-dos entre 1980 al 2007.

La odds ratio (OR) de defectos con-génitos en los nacidos vivos de mujerestomando HCQ fue del 0,66, con un in-tervalo de confianza (CI) al 95%, de0,25-1,75. La OR de nacidos vivos del1,05 (CI: 0,58-1,93). La OR de abortos

espontáneos del 0,92 (CI: 0,49- 1,72).La OR de muerte fetal del 0,97 (CI:0,14-6,54). La OR de nacimiento pre-maturo, definido como nacimiento an-tes de la 37 semana de gestación, fuedel 1,10 (CI: 0,75-1,61). Concluyenque la Hidroxicloroquina no está aso-ciada a mayor riesgo de defectos con-génitos, abortos espontáneos, muertefetal, prematuridad o menor númerode nacimientos vivos, en pacientes conenfermedades autoinmunes.

COMENTARIOSEste artículo de revisión sistemática,refuerza la evidencia de la inocuidadde mantener el tratamiento con HCQdurante el embarazo en las pacientescon enfermedades autoinmunes. Porlo tanto, y dados los efectos beneficio-sos que sobre la actividad de las enfer-medades autoinmunes tiene la HCQ,no hay motivo fundamentado parasuspender esta medicación durante lagestación.

Ricardo Ruiz Villaverde

FEA Dermatología Complejo Hospitalario de Jaén

DERMATOLOGÍA

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Dermatologia · RevisionesC

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radiografía convencional de tórax yprueba de patergia.

Dentro de los resultados destacamosque la EB tiene un mayor predominioen el sexo femenino. No hay diferen-cias etarias en ambas enfermedadescon una media de edad cercana a los40 años. Las úlceras orales mayores, laafectación de diferentes localizacionesde la mucosa oral y la menstruacióncomo factor agravante son más fre-cuentes en la EB ( p<0.001). Asimismohay una mayor frecuencia de los sínto-mas menores en comparación con laEAR, dentro de los cuales hay que hacerespecial hincapié en las artralgias y sín-tomas articulares.

La EAR normalmente afecta a la mu-cosa no queratinizada (labial y oral),suelo de la boca y área ventral de la len-gua. Sin embargo en el presente estu-dio, las lesiones se han localizado deforma electiva y mayoritaria en el áreagingival. Su tendencia evolutiva es a dis-minuir en frecuencia y tamaño de las úl-ceras con el tiempo. No hay criterios clí-nicos exactos para diferenciar el tipo deúlceras de ambas patologías y tampocose han hallado diferencias exhaustivasen las pruebas de laboratorio y examenhistológico o por inmunofluorescenciade las úlceras de la EB y EAR.

COMENTARIOSEste artículo pretende ser una claraguía de práctica clínica para estable-cer un correcto diagnóstico diferencialde ambas entidades. En relación a lasaftas mayores, aunque son propias deEB, dada su asociación a sintomatolo-gía gastrointestinal, neurológica y/oarticular no deberían descartarse diag-nósticos como la espondilitis anquilo-sante o la enfermedad de Crohn. Asi-mismo nos anima a considerar a laEAR como un factor de riesgo para eldesarrollo de la EB.

TOLL LIKE RECEPTORS ANDDERMATOLOGY

Petry V, Gaspari AA. Int J Dermatol 2009; 48:558-70

Los receptores Toll like representanuna familia de proteínas transmembra-na tipo I que se caracterizan por pre-sentan un dominio con predominiodel aminoácido leucina y otro domi-nio citoplasmático similar al receptorde la IL-1. Forman parte de la respuestainmune innata y reconocen compo-nentes de microorganismos y son pun-to inicial de la cascada inflamatoria denumerosas citoquinas y quemoqui-nas, coestimulando la respuesta inmu-ne adaptativa o adquirida.

En relación al sistema inmunológi-co a nivel cutáneo los receptores toll-like (TLR), la activación de un subtipou otro dependerá del tipo de célulaparticipante: queratinocito, melanoci-to y/o célula presentadora de antíge-no. Los queratinocitos expresan losTLR 1,2,3 y 5 y responden al estímuloantigénico a través del factor kappa B.Las células de Langerhams expresanTLR 2,3,4, 8 y 10 y en menor medida1,5-6 y 9 y finalmente los melanocitosexpresan TLR4 y responden mediantela inducción de metaloproteinasas.

Los TLR se encuentran involucra-dos en un importante número de afec-ciones dermatológicas y algunos delos tratamientos que se emplean en laactualidad actúan vía TLR. De las dife-rentes entidades, repasaremos algunosaspectos importantes respecto a la en-fermedad de Lyme, lupus eritematososistémico, psoriasis y cáncer de piel.

a) Enfermedad de Lyme. En este casola evidencia sugiere que los receptoresTLR2 median la respuesta inicial frentea las espiroquetas, concretamente en elreconocimiento de lipoproteínas bac-

terianas y el lipopolisacárido (LPS)b) Lupus Eritematoso Sistémico. Los

TLR7-9 parecen estar involucrados enel desarrollo del LES. Es bien conocidoque la titulación de anticuerpos antiDNA se correlaciona con la severidadde la enfermedad y el depósito de in-munocomplejos en riñón contribuye ala fisiopatología de la enfermedad. Lascélulas plasmáticas que participan en elproceso inflamatorio producen INF-αpor medio de la estimulación del TLR9.Si nos centramos en el TLR8, su papel secentra en la estimulación de la produc-ción de la cascada de citoquinas infla-matorias por parte de los linfocitos Th1.Su nivel está aumentado en pacientesafectos de LES y Síndrome de Sjögren.

c) Psoriasis. Ya es considerada comouna enfermedad de piel mediada porcélulas T que se caracteriza por una hi-perproliferación epidérmica y altera-ción en la diferenciación de los querati-nocitos. Los niveles de TLR1 y 2 estánaumentados, mientras que el TLR 5 estadisminuido.

d) Cáncer de piel. En este puntoquizá el aspecto mejor estudiado tieneimportantes implicaciones terapéuti-cas, ya que el imiquimod, inmunomo-dulador tópico usado en el tratamientode condilomas acuminados, y cáncerde piel no melanoma es el principalagonista de los TLR8.

COMENTARIOSEn un extraordinario ejercicio de sínte-sis los autores exponen de forma brevey concisa los principales conocimien-tos relacionados con los TLR y sus im-plicaciones fisiopatológicas y terapéu-ticas en diferentes afecciones cutáneas,ilustradas con tablas explicativas de altocontenido aclaratorio. Dada la comple-jidad que muchas veces supone enten-der los mecanismo moleculares que ex-plican las bases patológicas de algunas

enfermedades dermatológicas la lectu-ra de este artículo es altamente reco-mendable.

NUEVOS AUTOANTICUERPOSEN LA DERMATOMIOSITISBielsa I. Actas Dermosifiliogr. 09;100:182-9.

La dermatomiositis es una enfermedadinflamatoria que afecta a la piel y almúsculo. Se incluye dentro de las mio-patías inflamatorias idiopáticas o mio-sitis idiopáticas, las cuales constituyenun grupo heterogéneo de enfermeda-des musculares, de etiología descono-cida, caracterizadas por la apariciónprogresiva de debilidad muscular e in-flamación. Los anticuerpos que se diri-gen específicamente frente a determi-nadas enzimas que participan en lasíntesis proteica se han agrupado paradefinir grupos de pacientes con unoshallazgos clínicos, epidemiológicos ypronósticos homogéneos, en especialaquellos que se asocian a los anticuer-pos específicos de miositis. Su sensibi-lidad no es muy grande, por lo que suausencia no puede excluir el diagnós-tico de miopatía inflamatoria, pero supresencia sí que tiene un elevado valorpredictivo.

Dentro de los anticuerpos específi-cos de miositis los más importantes sonlos anticuerpos anti-sintetasa. A los 6anticuerpos anti-sintetasa clásicos cabeañadir otros dos de reciente identifica-ción en el suero de dos únicos pacien-tes: anti-Zo (fenilalanil-ARNt sintetasa)y anti-YRS (tirosil-ARNt sintetasa). Losanticuerpos anti-sintetasa tienen inte-rés, ante todo, por su capacidad parapredecir el desarrollo de enfermedadpulmonar intersticial en los pacientescon miositis y viceversa, el inicio tardíode una miositis en los pacientes que de-butan con una enfermedad pulmonarintersticial.

Si nos centramos en la dermatomiosi-tis amiopática, la caracterización de al-gún marcador serológico que permitieraidentificar a estos pacientes tendría ungran interés clínico y pronóstico. En estesentido, en los pacientes con dermato-miositis clínicamente amiopática, y noen la dermatomiositis clásica, se hanidentificado algunos anticuerpos dirigi-dos frente a nuevos autoantígenos quepodrían desempeñar este papel. Entreellos destaca el anticuerpo anti-CADM-140, que se dirige frente a un antígenocitoplasmático de 140 kDa y se asocia,al menos en la población japonesa, a ladermatomiositis amiopática y, dentro deeste contexto, a la enfermedad pulmo-nar rápidamente progresiva.

Otro aspecto de interés en relacióncon algunos de los nuevos autoanticuer-pos identificados en la dermatomiositises el mayor riesgo que estos pacientestienen de desarrollar una neoplasia.Desde el punto de vista serológico, hastahace muy pocos años no se había identi-ficado ningún anticuerpo específico demiositis como marcador de neoplasia.Más aun, en la literatura se había señala-do que la presencia de estos anticuerposespecíficos de miositis disminuía la pro-babilidad de cáncer. No obstante, en losúltimos años se han identificado nuevos

anticuerpos específicos en los pacientescon dermatomiositis, y alguno de ellosparece que se asocia a la presencia decáncer. Uno de estos anticuerpos es elanti-p155. Según Targoff et al, el anti-p155 estuvo presente en el 75 % de loscasos con miositis y neoplasia, y la neo-plasia se desarrolló en el 37,5% de lospacientes con dermatomiositis y un anti-p155 positivo. El antígeno diana de esteanticuerpo es el factor transcripcionalintermediario 1-µ (TIF1-µ). Otros auto-res, de forma casi simultánea, han des-crito un anticuerpo similar que reaccio-na no sólo con una proteína de 155 kDa,sino también con otra de 140 kDa. Estadoble banda de precipitación ya eramencionada en el estudio anterior, porlo que probablemente estamos ante elmismo anticuerpo.

COMENTARIOSExcelente revisión de la Dra.Bielsa,dermatóloga del Hospital GermansTrias y Pujol, donde nos repasa de for-ma clara, concisa y didáctica los nue-vos autoanticuerpos y sus asociacio-nes con las diferentes variedades sub-clínicas incluidas en el espectro de lasdermatomiositis, haciendo especialénfasis en su aspecto como factorespredictivos de enfermedad.

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OFTALMOLOGÍA

EVALUACIÓN DE LA CICLOS-PORINA TÓPICA PARA ELTRATAMIENTO DEL OJO SECOH. D. Perry, R. Solomon, E. D. Donnenfeld, et al.

Arch Ophthalmol 2008;126 (8):1046-1050

El artículo comentado se trata de unestudio clínico prospectivo que eva-lúa el uso del colirio de ciclosporina0,05% para el tratamiento del ojoseco leve, moderado y grave que no

Encarnación Jiménez Rodríguez, Paloma Rivera de Zea,Mª Ángeles López-Egea Bueno, José M. García Campos

Servicio de Oftalmología. H. Virgen de la Victoria. Málaga.

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Oftalmologia · RevisionesC

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responde al tratamiento con lágrimasartificiales. En el estudio se incluye-ron 158 pacientes, divididos en tresgrupos, según el grado de gravedad,y fueron evaluados según el “OcularSurface Disease Index (OSDI)”, latinción con fluoresceína, con verdelisamina y el test de Schirmer. El se-guimiento fue de 3-16 meses. Al fina-lizar el estudio, 46 de los 62 pacien-tes con ojo seco leve (74,1%), 50 delos 69 con ojo seco moderado(72,4%) y 18 de los 27 con ojo secosevero (66,7%) presentaron mejoríade su patología.

COMENTARIOSLos pacientes con ojo seco son los másdifíciles de tratar, y tienen grandes pro-blemas de tolerancia para los colirios.El estudio demuestra que en pacientescon ojo seco, refractarios al tratamien-to con lágrimas artificiales, la ciclos-porina tópica puede aliviar los sínto-mas y signos de la enfermedad. Unalimitación del estudio es su tiempo deseguimiento: el mínimo período de se-guimiento fue de tres meses, (el tiempoque la ciclosporina tarda en hacerefecto), pero hubiera sido mejor si hu-biera sido de seis meses. La mayor me-

joría se obtuvo en el grupo de pacien-tes con ojo seco leve; este dato podríasugerir que el tratamiento precoz delojo seco puede conducir a una obten-ción de mejores resultados. Muchosde los pacientes del grupo con ojoseco leve tenían asociadas otras pato-logías sistémicas, principalmente en-fermedades tiroideas autoinmunes.Quizás un tratamiento precoz de estospacientes estaría justificado, dada laalta incidencia de queratoconjuntivitisseca en esta patología, así como la se-guridad del tratamiento con ciclospo-rina tópica.

APARATO DIGESTIVOManuel Valenzuela Barranco

Facultad de Medicina de Granada

ANTICUERPO CONTRA ELFACTOR DE NECROSISTUMORAL ALFA PARA ELMANTENIMIENTO DE LAREMISIÓN EN LAENFERMEDAD DE CROHN(REVISIÓN COCHRANE)Behm BW, Bickston SJ. En: La Biblioteca Coch-rane Plus, 2008 Número 4. Oxford: UpdateSoftware Ltd. Disponible en: http://www.up-date-software.com. (Traducida de The Coch-rane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK:John Wiley & Sons, Ltd.).

La enfermedad de Crohn puede ser re-sistente a los tratamientos convencio-nales como los corticosteroides y los in-munosupresores. Los estudios recientessugieren que los bloqueantes del TNF-_pueden ser efectivos para mantener laremisión en la enfermedad de Crohn. Elpresente trabajo es una revisión de la

base de datos Cochrane en el que se re-aliza una revisión sistemática de laspruebas sobre la efectividad de los blo-queantes del TNF-α en el manteni-miento de la remisión en pacientes conenfermedad de Crohn.

Se hicieron búsquedas en MEDLI-NE, EMBASE, el Registro CochraneCentral de Ensayos Controlados (Coch-rane Central Register of ControlledTrials, CENTRAL) y en el Registro Espe-cializado de Ensayos Controlados delGrupo de Revisión de Enfermedad In-flamatoria Intestinal y Trastornos Fun-cionales del Intestino entre 1966 y2007. Se realizaron búsquedas manua-les de listas de referencias en artículospotencialmente relevantes para identi-ficar estudios adicionales. Se estableciócontacto con expertos y con los reviso-res para hallar datos no publicados. Seanalizaron ensayos clínicos controla-

dos aleatorios que incluyeron a pacien-tes >18 años con enfermedad deCrohn, que presentaron respuesta clíni-ca o remisión clínica con un bloquean-te del TNF-α, o pacientes con enferme-dad de Crohn en remisión que no logra-ron interrumpir los corticosteroides yque luego fueron asignados al azar almantenimiento de la remisión con unbloqueante del TNF-α o con placebo.Dos autores independientes extrajeronlos datos y evaluaron la calidad meto-dológica de cada uno de los ensayos.Las medidas de resultado informadasen los estudios primarios incluían: re-misión clínica, respuesta clínica y efec-tos economizadores de esteroides.

Nueve estudios cumplieron los cri-terios de inclusión. Se evaluaron cuatroagentes anti-TNF-α diferentes (inflixi-mab en 3 estudios, CDP571 en 3 estu-dios, adalimumab en 2 estudios y certo-

lizumab en 1 estudio). Existen pruebasprovenientes de tres ensayos controla-dos aleatorios de que el infliximabmantiene la remisión clínica (RR 2,50;IC del 95%: 1,64 a 3,80), mantiene larespuesta clínica (RR 1,66; IC del95%: 1,00 a 2,76), tiene efectos eco-nomizadores de corticosteroides (RR3,13; IC del 95%: 1,25 a 7,81) y man-tiene la cicatrización de las fístulas(RR 1,87; IC del 95%: 1,15 a 3,04) enpacientes con enfermedad de Crohncon respuesta al tratamiento de induc-ción con infliximab. No hubo diferen-cias significativas en las tasas de remi-sión entre las dosis de infliximab de 5mg/kg y de 10 mg/kg. Existen pruebasprovenientes de dos ensayos controla-dos aleatorios de que el adalimumabmantiene la remisión clínica (RR 2,86;IC del 95%: 2,01 a 4,02), mantiene larespuesta clínica (RR 2,69; IC del95%: 1,88 a 3,86) y posee efectoseconomizadores de corticosteroides(RR 2,81; IC del 95%: 1,46 a 5,43) enpacientes con enfermedad de Crohnque respondieron o entraron en remi-sión con el tratamiento de induccióncon adalimumab. No hubo diferen-cias significativas en las tasas de remi-sión entre el adalimumab 40 mg porsemana o semanas alternas. Existenpruebas provenientes de un ensayocontrolado aleatorio de que el certoli-zumab pegol mantiene la remisiónclínica (RR 1,68; IC del 95%: 1,30 a2,16), y que mantiene la respuesta clí-nica (RR 1,74; IC del 95%: 1,41 a2,13) en pacientes que respondieronal tratamiento de inducción con certo-lizumab. No existen pruebas a favordel uso de CDP571 para el manteni-miento de la remisión en la enferme-dad de Crohn.

Los autores concluyen que las do-sis de infliximab de 5 mg/kg o 10mg/kg, cada ocho semanas, son efec-

tivas para el mantenimiento de la re-misión y el mantenimiento de la cica-trización de las fístulas en pacientesque no respondieron al tratamiento deinducción con infliximab. El adalimu-mab, con dosis de 40 mg por semana,o semanas alternas, es efectivo para elmantenimiento de la remisión en pa-cientes que respondieron al trata-miento de inducción con adalimu-mab. El certolizumab pegol 400 mgcada cuatro semanas es efectivo parael mantenimiento de la remisión enpacientes que respondieron al trata-miento de inducción con certolizu-mab. Ningún ensayo comparativoevaluó la eficacia relativa de estosagentes. Los eventos adversos en losgrupos de infliximab, adalimumab ycertolizumab son similares compara-dos con el placebo, aunque el tamañoy la duración de los ensayos clínicossuelen ser insuficientes como parapermitir una evaluación adecuada delos eventos adversos graves asociadoscon el uso a largo plazo.

EL SUPLEMENTO DE LADIETA CON ÁCIDOS GRASOSOMEGA-3 NO ES ÚTIL PARAMANTENER LA REMISIÓNDE LA ENFERMEDAD DECROHNFeagan BG, Sandborn WJ, Mittmann U,et al.JAMA. 2008; 299(14):1690-7

La terapia de mantenimiento de laenfermedad de Crohn requiere el usode fármacos inmunosupresores quese asocian con un riego aumentadode infección, por lo que la identifica-ción de estrategias de mantenimien-to es prioritaria. Con el objetivo deidentificar si la administración oralde ácidos grasos omega -3 era útilpara mantener la remisión en la en-

fermedad de Crohn se han diseñadodos ensayos clínicos aleatorizadosmulticéntricos denominados EPIC-1y EPIC-2. En ellos participaron 97centros de Canadá, Estados Unidos,Europa e Israel, desde enero de 2003hasta febrero de 2007. En EPIC-1,188 pacientes recibieron como su-plemento dietético 4 g de ácidos gra-sos omega-3 y 186 recibieron place-bo, durante el tiempo de estudio,hasta 58 semanas. En EPIC-2 hubo189 y 190 pacientes respectivamen-te. La reactivación de la enfermedada un año fue del 31,6 % en el grupoomega-3 y del 35,7 % en el grupoplacebo en EPIC-1 y el 47,8 % en elgrupo omega-3 y el 48,8 % en el gru-po placebo, en el estudio EPIC-2. Losautores concluyen que el tratamientocon ácidos grasos omega-3 es inefi-caz en la prevención de la recidivade la enfermedad de Crohn.

SEGUIMIENTO DE LAENFERMEDAD CELIACA DELADULTO MEDIANTEANTICUERPOSANTITRANSGLUTAMINASATISULARDipper CR, Maitra S, Thomas R, et al. Anti-tissue transglutaminase antibodies in thefollow-up of adult coeliac disease. Alimen-tary Pharmacology & Therapeutics. 2009;30(3):236-244.

La detección de autoanticuerposfrente a la transglutaminasa tisular(anti-tTG) es la base del diagnósticoserológico de la enfermedad celiaca,pero hasta el momento se descono-cía si su determinación podría ser útilpara monitorizar el seguimiento deesta enfermedad. Los autores han se-guido a 182 pacientes celiacos so-metidos a dieta sin gluten durante 54meses. Los títulos persistentemente

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aumentados de anti-tTG se asociaroncon histología duodenal alterada, fe-rritina baja y con una escasa adhe-rencia a la dieta sin gluten. La especi-ficidad fue mayor del 85 % y la sensi-bilidad fue de 39-60%. Cuando lospacientes siguieron de una manerarigurosa la dieta sin gluten disminu-

yeron de una manera significativa losvalores de anti-tTG, sirviendo paramonitorizar la cumplimentación delpaciente de la dieta. Los datos apo-yan la estrategia de usar las concen-traciones de anti-tTG para monitori-zar a los pacientes con enfermedadceliaca con el fin de identificar a

aquellos pacientes que no cumplende un modo adecuado el seguimien-to de una dieta sin gluten.

Este artículo ha sido ampliamente revisado en MEDSCAPE:http://www.medscape.com/viewarti-cle/706171

UNA NUEVA VARIANTE EN ELGEN PTPN22, CONIMPLICACIONES FUNCIONALES,ESTA ASOCIADA CON UNAMENOR SUSCEPTIBILIDAD ALUPUS ERITEMATOSOSISTEMICOValeria Orrú, Sophia J. Tsai, Blanca Rueda, etal. Human Molecular Genetics, 2009; 18(3):569-579

Uno de los factores genéticos más im-portantes en la susceptibilidad a enfer-medades autoinmunes, descubiertohasta el momento, es el polimorfismoR620W (T1858C; rs2476601) del genPTPN22 (protein tyrosine phosphata-se non receptor 22), que codifica unafosfatasa propia de tejidos linfoides. Elresiduo 620 de esta fosfatasa es claveen la interacción con otras proteínas yla substitución de arginina (R) por trip-tófano (W) en este dominio produceun aumento en la actividad de la pro-teína, y como consecuencia una inhi-bición del TCR. La disminución de laseñalización del TCR es un factor queafecta la predisposición a autoinmu-nidad por medio de diferentes meca-

nismos, como la alteración de la se-lección tímica, una reducida activi-dad de los linfocitos T colaboradores yun detrimento en el número y funciónde los linfocitos T reguladores.

En este estudio reciente los autoresdeterminaron si otra substitución enel dominio catalítico de la proteínaPTPN22, R263Q (G788A;rs33996649) tenía implicaciones fun-cionales con relación a la señaliza-ción del TCR y la actividad de la fosfa-tasa. Mediante un estudio de epide-miología genética establecieron sieste polimorfismo influye el compo-nente genético en autoinmunidad.Primero establecieron in vitro, si habíadiferencias significativas en la activi-dad inhibitoria dada la substitución (-R263 o -Q263) en la fosfatasa sobre laseñalización del TCR, empleando ci-tometría de flujo. Encontraron que lavariante -Q263 de la proteína era mu-cho menos eficiente en reducir la inhi-bición de la señalización del TCR me-diada por diferentes sustratos. Luego,los autores encontraron que este fenó-meno se debe a una significativa re-ducción de la actividad catalítica de la

fosfatasa cuando se encuentra el resi-duo Q. Además, mediante cristalogra-fía de rayos X demostraron que la alte-ración catalítica tiene una base estruc-tural. En la proteína silvestre (-R263) laconformación del sitio activo es simi-lar a una media luna, mientras que laproteína con la variación (-Q263) ad-quiere una forma más abierta y recta,esto afecta significativamente la acti-vidad catalítica de la proteína.

Como la implicación funcional deeste nuevo polimorfismo, R263Q(G788A; rs33996649) en el genPTPN22, es diametralmente opuesta ala del polimorfismo clásico R620W,los autores evaluaron su efecto en ellupus eritematoso sistémico (LES). De-terminaron el polimorfismo R263Qen una cohorte de origen caucásico(Española) compuesta por 881 pa-cientes con LES y 1133 controles sa-nos pareados por origen étnico, edady sexo, hallando una asociación signi-ficativa entre el polimorfismo R263Qdel gen PTN22 y LES (OR=0.58, IC95%=0.38-0.86, P=0.006) que res-palda la hipótesis propuesta de unaimplicación funcional opuesta a la del

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GENÉTICALina-Marcela Díaz Gallo, Ezequiel Martín, Rogelio Palomino, Elena Sánchez Rodriguez

Instituto de Parasitología y Biomedicina López Neyra. CSIC. Granada

polimorfismo R620W. Para confirmar suinteresante hallazgo realizaron la replica-ción del estudio en tres cohortes caucási-cas independientes (Italiana, Argentina yNorte Americana) y un meta-análisis paraaumentar el poder estadístico del estu-dio. El resultado global (pooledOR=0.63, IC 95%=0.47-0.84,P=0.0017) indicó que el polimorfismoR263Q del gen PTPN22 es un factor quereduce el riesgo a desarrollar LES y suasociación en las cohortes estudiadas esindependiente a la asociación con el po-limorfismo clásico R620W.

COMENTARIOSLa asociación bidireccional del nuevo poli-morfismo R263Q y el polimorfismo clásicoR620W del gen PTPN22 con autoinmuni-dad puede tener una implicación impor-tante en la búsqueda de dianas terapéuticaspor la función demostrada de cada uno enla señalización del TCR. Y considerando ala variante R620W como factor de riesgocomún en autoinmunidad es probable queel nuevo polimorfismo R263Q tambiéneste asociado a otras enfermedades autoin-munes.

LA VARIANTE PTPN22TRP620 EXPLICA LAASOCIACIÓN DE LA REGIÓNGÉNICA 1P13 CON DIABETESTIPO 1 Y MUESTRAINTERACCIÓN ESTADÍSTICACON GENOTIPOS DE HLACLASE IIDeborah J. Smyth, Jason D. Cooper, Joanna M.M.Howson, et al. Diabetes, 2008. 57: 1730-7.

La diabetes tipo 1 (T1D) es una enferme-dad genética compleja cuyo desarrollo ycurso depende de multitud de factoresgenéticos y ambientales. A pesar de losgrandes esfuerzos destinados por partede investigadores y clínicos, poco se sabeaun de la genética de esta enfermedad.Mediante estudios basados en las estrate-

gias de genes candidatos y estudios deasociación del genoma completo(GWAS) se han identificado hasta la fe-cha 10 loci asociados con T1D: HLA declase I y II, insulina, CTLA4, PTPN22,IL2RA, IFIH1 y las regiones cromosómi-cas 12q24, 12q13, 16p13 y 18p11. A pe-sar de dichos avances aun no se ha con-seguido explicar completamente el com-ponente genético de esta enfermedad. Alidentificarse una nueva variante genéticaasociada a una enfermedad, una de lasprincipales demandas es la confirmaciónde dicha asociación mediante estudiosreplicativos, sin embargo muchas de lasasociaciones genéticas halladas no hanpodido ser replicadas por grupos de in-vestigación independientes de otros paí-ses. Una de las principales causas de estoes que la variante que se intenta replicaren dichos estudios no es la verdadera va-riante causal en la región de asociación,sino una variante en desequilibrio de li-gamiento con la verdadera variante cau-sal. En estos casos es frecuente que no sepuedan replicar los resultados en cohor-tes pertenecientes a otras regiones o gru-pos étnicos puesto que el desequilibriode ligamiento cambia de unas poblacio-nes a otras. Por esto es necesario realizarestudios de mapeo fino e independenciaen estas regiones.

De los anteriores loci asociados conT1D solo en los casos del MHC, CTLA4 eIL2RA se han realizado estudios exhausti-vos para determinar la variante causal decada una de estas regiones génicas. Losautores intentan en este trabajo determi-nar la variante causal en la región asocia-da con T1D de PTPN22 (1p13). Los auto-res partieron de datos de GWAS como laWTCCC y secuenciaron la región com-pleta en la cohorte de origen caucásico deHapMap en busca de nuevas variantes gé-nicas para diseñar su estudio. Una vez se-leccionadas las variantes genéticas ade-cuadas procedieron a genotiparlas me-

diante tecnología TaqMan en una cohortecon alto poder estadístico (2400 controlesy 2800 casos). Los autores realizaron estu-dios de ligamiento, regresión logística yasociación condicionada para determinarla variante genética causal en la región1p13. Tanto en estudios previos (como elGWAS en T1D de la WTCCC) como en elpresente estudio se encontraron variosSNPs asociados con la enfermedad enesta región, no obstante lo autores en-cuentran que la asociación de todos estosSNPs está condicionada a la dePTPN22/Arg620Trp (rs2476601). Solo en-contraron un caso (rs6679677) en el queno pudieron distinguir cual es la variantecausal, por hallarse ambas en desequili-brio de ligamiento total. Aun así, existendiversas publicaciones en las que se reali-zan experimentos funcionales que de-muestran un papel de ganancia de fun-ción de la variante PTPN22 Trp620 comoregulador negativo del sistema inmune, yadicionalmente la variante rs6679677,que se encuentra entre los genes RSBN1 yPHTF1, no tiene ninguna actividad fun-cional aparente y no se encuentra en nin-guna diana de factor de transcripción, islaCpG o bloque de secuencia conservada.Por lo tanto los autores concluyen quePTPN22/Arg620Trp explica por sí mismala asociación encontrada con T1D en laregión 1p13. Adicionalmente los autoresencuentran que la variante Trp620 dePTPN22 muestra cierto grado de interac-ción estadística con genotipos de HLA declase II y, dentro de estos, muestra un ma-yor grado de interacción con los genotiposHLA de bajo riesgo.

COMENTARIOSGracias a la disminución de los costes yel aumento de rendimiento en las diver-sas técnicas de genotipado, en los últi-mos años estamos viviendo una etapade grandes avances en la búsqueda delas regiones genéticas que influencian a

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las enfermedades complejas como ladiabetes tipo 1 y otras enfermedades au-toinmunes. El siguiente reto que planteala generación de datos masivos es deter-minar finamente cuales son las variantesgenéticas exactas que influyen en el des-arrollo y curso de la enfermedad. Paraesto se deben llevar a cabo estudios demapeo fino, resecuenciación y estadísti-cos adecuados (como el artículo quenos ocupa) que determinen la(s) varian-te(s) genética(s) causal(es) de una re-gión, y adicionalmente la confirmaciónde su papel en la enfermedad medianteestudios funcionales. Todo esto nos lle-vará a una mejor comprensión de las pa-tologías complejas para obtener nuevasdianas en su tratamiento.

EL NÚMERO DE COPIAS DEL GENFCGR3B, EL CUAL ESTÁ ASOCIADOCON LUPUS RITEMATOSOSISTÉMICO, ESTÁ RELACIONADOCON LA EXPRESIÓN DE LAPROTEÍNA Y CAPTACIÓN DEINMUNO-COMPLEJOSWillcocks LC, Lyons PA, Clatworthy MR, et al. JExp Med. 2008, 7;205:1573-82.

Variaciones en el número de copias(CNV) son comunes en regiones codifi-cantes del genoma de genes relacionadoscon el sistema inmune y parecen tener unimportante impacto en las enfermedadesautoinmunes poligénicas. Recientemen-te se ha comprobado que tener un bajonúmero de copias (CN) en el genFCGR3B está asociado con susceptibili-dad a sufrir lupus eritematoso sistémico(LES). Fc_RIIIb es un receptor de baja afi-nidad de IgG que se expresa predomi-nantemente en neutrófilos humanos. Eneste trabajo los autores presentan nuevosdatos que demuestran que tanto en fami-lias con deficiencias de este receptorFc_RIIIb, como en la población normal,FCGR3B CNV se correlaciona con la ex-presión de proteínas, con captación de

neutrófilos y adherencia de complejosimmunes, y con presencia de Fc_RIIIb so-luble en suero. De manera que esto hacepensar que una expresión reducida deFc_RIIIb es probable que contribuya a laeliminación de inmunocomplejos, lacual es una característica del LES, expli-cándose así la asociación previamenteencontrada entre FCGR3B CNV y el LESen población caucásica. En contraste, losautores encuentran que los pacientes convasculitis asociadas a anticuerpos antici-toplasma de neutrófilos (ANCA), vasculi-tis no mediadas por el depósito de inmu-nocomplejos, presentan altos CN del genFCGR3B. Por tanto, en este trabajo se de-fine el papel de FCGR3B CNV en la elimi-nación de los inmunocomplejos, unafunción que quizás esté explicada por unbajo CN en FCGR3B asociado a LES,pero no a AASV. Este trabajo es el primeroen demostrar una relación entre una CNVasociada a la enfermedad y una varia-ción en la expresión proteica cuya fun-ción quizás contribuya a la susceptibili-dad a enfermedades autoinmunes.

COMENTARIOSUna cantidad substancial del genomahumano está sujeto a variaciones en elnúmero de copias (CNV). Estas regionescontienen segmentos de ADN, los cualesson eliminados en algunos individuospero duplicados, quizás varias veces, enotros. Algunas de estas CNV se han vistoclaramente asociadas a diversas enfer-medades. Quizás estas variaciones cau-sen enfermedades directamente cuandoafectan a genes vitales para el desarrollonormal. Debido a que muchos genes im-plicados en el control del sistema inmunepresentan regiones de CNV, es de esperarque algunas de estas CNV puedan deter-minar diferencias en la activación del sis-tema inmune entre individuos, y así portanto afectar a la susceptibilidad de enfer-medades autoinmunes.

En los últimos cinco años se han pro-ducido grandes avances en nuestro cono-cimiento de la naturaleza de las CNV enel genoma humano. Las estrategias paradetectar estas variaciones están mejoran-do, así como los algoritmos estadísticospara interpretarlos. Parece que estamosen el momento de nuevos descubrimien-tos en estudios de asociación de CNV y laampliación de nuestro conocimiento enla contribución de dichas secuencias y delas variaciones estructurales en la predis-posición a enfermedades comunes.

EL GEN REL, QUE CODIFICA AUN FACTOR DETRANSCRIPCIÓN DE LAFAMILIA DE NF-KB, ES UNNUEVO LOCUS DESUSCEPTIBILIDAD A LAARTRITIS REUMATOIDEGregersen PK, Amos CI, Lee AT, et al. Nat Genet.2009 Jul; 41:820-3.

Este trabajo supone el cuarto estudio del ge-noma completo (GWAS) realizado en artri-tis reumatoide (AR) publicado hasta la fe-cha. Los autores realizaron un análisis ini-cial de 370.000 polimorfismos del genomade 2418 pacientes de AR y 4504 individuossanos. Además de replicar las asociacionesdescritas previamente con las regiones delHLA (máximo nivel de significancia;P=9.50 x 10-104), PTPN22 (rs2476601, P=1.62 x 10-21), TRAF1/C5 (rs881375, P=4.09 x 10-8 ), CD40 (rs1569723, P= 2.01 x10-4), TNFAIP3 (2,67 x 10-4) y STAT4(rs7574865, P=3.27 x 10-3), encuentrandos polimorfismos de la región 2p13 situa-dos en el gen REL (que codifica el factor detranscripción c-Rel de la familia de NF-kB)fuertemente asociados con susceptibilidada sufrir AR (rs13031237, P= 6.01 x 10-10;rs13017599, P= 9.05 x 10-9). Además deestas dos variantes, postulan la asociaciónde otros dos locus con AR: CTLA4(rs6748358, P = 8.24 x 10-5) y BLK(rs2736340, P = 6.06 x 10-7). Aunque estasvariantes genéticas no llegan al nivel de sig-

nificancia estadística requerida para este tipode estudios (P= 5 x 10-7), las asociacionespreviamente descritas en estas regiones conAR y otras enfermedades autoinmunes comoel lupus eritematoso sistémico, apoyan laidea de que estos genes tengan un papel en lapredisposición genética a AR. Con el fin devalidar los resultados, replican estos cuatrospolimorfismos en una segunda cohorte de2604 pacientes de AR y 2882 controles. Enesta segunda etapa del estudio, encuentranuna fuerte asociación con los dos polimorfis-mos de REL (rs13031237, P= 3.55 x 10-5;rs13017599, P= 1.19 x 10-4) y CTLA4(rs231735, P= 3.81 x 10-4), y en menor me-dida de BLK (rs2736340, P= 0.01). El resulta-do final del estudio, incluyendo ambas co-hortes, señalan a estos tres nuevos locuscomo regiones fuertemente asociadas con el

riesgo a sufrir AR (REL: rs13031237, OR=1.24, P= 3.08 x 10-14 and rs13017599, OR=1.21, P= 2.06 X 10-12; CTLA4: (rs231735,OR= 0.86, P= 6.25 x 10-9; BLK: rs2736340,OR= 1.19, P=5.69 x 10-9).

COMENTARIOSLos nuevos avances en genética humana hanpermitido un mejor entendimiento de las ru-tas implicadas en el desarrollo de la AR. Enparticular, los GWAs en los últimos tres añoshan permitido ampliar el número de locis desusceptibilidad dentro del MHC, así como eldescubrimiento de más de 10 nuevas regio-nes implicadas en el riesgo a desarrollar AR.Aunque estas nuevas variantes independien-tes del HLA solamente explican un 5% de lapredisposición genética a sufrir la enferme-dad, han permitido poner de manifiesto nue-

vas rutas implicadas en la fisiopatología de laenfermedad, así como el desarrollo de nue-vas dianas terapéuticas. De este modo, laasociación encontrada por estos autores conREL en AR, señala al factor de transcripciónc-Rel como un mediador importante en laaparición de la enfermedad. C-Rel es un on-cogen íntimamente relacionado con la su-pervivencia y la proliferación de linfocitos T yB activos. Ademas, c-Rel regula la expresiónde multitud de genes inplicados en las víasde señalización de estas células, entre ellosTRAF1, CD40 y TNFAIP3, que recientemen-te se han visto asociados con AR. La asocia-ción de REL, TRAF1 y CD40, todos ellos im-plicados en la ruta CD40-CD40L, señalan aesta ruta como una de las más importantesen el desarrollo de la RA y abren una nuevaventana de posibles dianas terapéutica.

FALTA DE ESPECIFICIDAD DE LAPRUEBA DE LA MARCHA DE 6MINUTOS COMO MEDIDA DEEVOLUCIÓN EN PACIENTESCON ESCLEROSIS SISTÉMICASchoindre Y, Meune C, Dinh-Xuan AT, et al. J.Rheumathol 2009; 36:1481-5 (doi:10.3999/jrheum.081221).

En el número de junio de 2009 de Cuader-nos de Autoinmunidad, comentábamoslas dificultades que encontramos en los pa-cientes con hipertensión arterial pulmonar(HAP) asociada a esclerosis sistémica (ES).Dificultades que abarcaban tanto al em-pleo de determinados medicamentoscomo a los distintos métodos de valora-ción clínica. Muy especialmente, nos refe-ríamos a los problemas de interpretación

de la prueba de la marcha de seis minutos(PM6M) y analizábamos, en dicho contex-to, el trabajo de Garin y colaboradores, demuy reciente publicación.

Schoindre y colaboradores, posterior-mente y en la misma revista, han enfocadode nuevo este problema intentando valo-rar, con la mayor precisión posible, la rela-ción existente entre la reducción de la dis-tancia recorrida en la PM6M y distintasmanifestaciones de daño orgánico en pa-cientes con ES.

Analizan para ello, prospectivamente, a87 nuevos pacientes consecutivos diag-nosticados de ES. En la valoración inicialse investigó, convencionalmente, la reper-cusión de la enfermedad sobre la piel, co-razón, pulmón, riñón y músculo y se cuan-

tificaron el grado de actividad y de grave-dad y la calidad de vida. Se prestó especialatención a la presencia de: a) efermedadpulmonar intersticial (EPI): pruebas funcio-nales respiratorias (PFR), incluidas capaci-dad vital forzada (FVC) y capacidad de di-fusión de monóxido de carbono (DLco); ytomografía computada de alta resolución(HRCT); b) disfunción cardiaca con valora-ción de la función sistólica y diastólica deventrículo izquierdo y estimación de lapresión arterial pulmonar sistólica (PAPs)mediante ecocardiografía-Doppler (ECG-D). Los pacientes en los que se detectó unaPAPs >40 mm Hg se sometieron a catete-rismo cardíaco derecho (CCD). Se estable-ció el diagnóstico de hipertensión arterialpulmonar (HAP) cuando la presión arterial

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Revisiones · Genética

HIPERTENSIÓN PULMONARJulio Sánchez Román

IUnidad de Colagenosis e Hipertensión pulmonar. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla.

pulmonar media (PAPm) era > 25 mm Hgy la presión capilar < 15 mm Hg. El resul-tado de la PM6M se interpreto en relacióncon el valor teórico calculado mediante laecuación de Enright (que tiene en cuentalas variables de sexo, peso y altura).

En el 30 % de los pacientes la PM6Mfue anormal. En estudio univariante, con-siderando el resultado de la PM6M comonormal/anormal, se observó correlacióncon los años de duración de la enferme-dad, la alteración de las PFR, el incremen-to de la frecuencia cardíaca basal, la des-aturación basal y en esfuerzo, la elevaciónde proteína C reactiva (PCR), la positivi-dad de anticuerpos anti-topoisomerasa ylas alteraciones en las escalas de actividady gravedad. Sin embargo, en estudio mul-tivariante, la única variable que conservósignificación fue la PCR. Cuando se valo-ró la PM6M como una variable continua,se observó correlación con la alteraciónde las PFR, con la elevación de PCR y de laPAPs (ECG-D). Sin embargo, el único deestos factores independientemente aso-ciado, en el estudio multivariante, fue lapresencia de calcinosis (para la PCR tam-bién se observo tendencia a la asociaciónaunque sin llegar al grado de significa-ción); la PAPs quedaba eliminada.

COMENTARIOSLa PM6M es un parámetro muy utiliza-do para valorar la capacidad de esfuer-zo en pacientes con insuficiencia cardí-aca, con enfermedades pulmonares y,más recientemente, como predictor demortalidad y elemento de valoración dela respuesta al tratamiento en pacientescon HAP. Partimos de la base de que laPM6M, en los pacientes con ES se ve in-fluenciada por infinidad de factores(que no están presentes en pacientescon HAP idiopática): además de la afec-tación cardiovascular y pulmonar, lasalteraciones en la circulación periféricay la repercusión de la inflamación sobre

la piel, el músculo y las articulaciones. En el estudio de Schoindre y colabora-

dores vemos que, en el estudio univarian-te, son varios los factores que influyen so-bre la PM6M (considerándola tanto comovariable categórica como continua): alte-ración de la función respiratoria, hiperten-sión pulmonar medida por ECG-D (no porCCD), incremento de PCR, presencia deautoanticuerpos, o actividad, gravedad yduración de la enfermedad. Sin embargo,en estudio multivariante, los dos únicosfactores que se asocian estadísticamente ala alteración de la PM6M son el incremen-to de la PCR y la presencia de calcinosiscutánea.

Interpretan dichos autores, que la PCRes una medida global de la actividad de laenfermedad (aunque es la primera vezque se comprueba una relación estrechacon la PM6M) y que podría ser la expre-sión conjunta de daño articular y muscu-lar (tanto de musculatura periférica comorespiratoria); más dificultades tienen enexplicar la relación con calcinosis: comoellos comentan, es conocida la asociaciónentre calcinosis y úlceras por lo que cabríapensar que en la calcinosis subyacería undaño vascular. Sin embargo, en la serie deSchoindre, ni las úlceras ni otras compli-caciones vasculares se asociaron con de-terioro en la PM6M.

Es chocante la poca trascendencia que,en este estudio, tiene la presencia de HAP.Sólo aparece como factor asociado (laPAPs valorada por ECG-D; pero no laPAPm medida mediante CCD) en el estu-dio univariante (considerando la PM6Mcomo variable continua pero no como ca-tegórica). Sin embargo, rechazar de formaabsoluta, el valor de la PM6M en pacien-tes con HAP asociada con ES, basándonosen este trabajo, no nos parece adecuado.En primer lugar, el número de pacientesincluidos en el estudio, con incrementode PAP, detectada mediante ECG-D esmuy bajo: 12 casos (13,8 %) y el de aque-

llos con incremento de la PAPm, detecta-da mediante CCD, se reduce aún más:7casos (8 %). Por otra parte, la definiciónempleada para HAP, descarta claramentea los pacientes con aumento de la PAPmde origen poscapilar (grupo II de la clasifi-cación de Dana Point de la hipertensiónpulmonar), al establecer un valor de lapresión capilar pulmonar < 15 mm Hg,pero no discrimina claramente con res-pecto a los pacientes con incremento dePAPm debida a enfermedad pulmonar ohipoxia (grupo III de Dana Point). Esto esimportante porque, en su serie, son muynumerosos los pacientes afectos de EPI,definida por una FVC < 75 % de lo previs-to (30 %) o por HRCT anormal (54 %).Tampoco indican si en el subgrupo de pa-cientes con HAP han observado modifica-ciones de la PM6M cuando se han someti-do a tratamiento vasodilatador, en rela-ción con el valor basal o comparativa-mente con el resto de los pacientes.

En nuestra opinión, la PM6M debe in-terpretarse muy cuidadosamente en la va-loración de la HAP en pacientes con ES.Sin embargo, teniendo en cuenta sus limi-taciones y contando con ellas en cada pa-ciente en concreto, consideramos quecontinúa siendo (hasta que dispongamosde otra alternativa superior en facilidad,reproducibilidad y sensibilidad) un instru-mento de valoración del que no podemosni debemos prescindir.

NOTA del comentarista: En el trabajode Schoindre, que comentamos, citan laecuación de Enright para el cálculo del va-lor teórico de la PM6M, pero dicha ecua-ción no aparece desarrollada. Creo intere-sante, por su utilidad, incluir las fórmulasde estos valores tomadas del trabajo origi-nal de Enrgiht (en Am J Respir Crit CareMed 1998;158:1384-7):

Hombres: (7,57 x altura cm) - (5,02 xedad en años) - (1,76 x peso kg) - 309 m.

Mujeres: (2,11 x altura cm) - (2,29 xpeso kg) - (5,78 x edad en años) + 667 m.

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