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NOVITA’ DALL’EHA: LE MIELODISPLASIE
Dott. Roberto Latagliata
Ematologia – Università “Sapienza”, Roma
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SINDROMI MIELODISPLASTICHE:IN QUALI ASPETTI LE PIU’IMPORTANTI NOVITA’ DALL’EHA?
• CLASSIFICAZIONE (WHO 2016)
• PROGNOSI (le alterazioni molecolari servono?)
• TERAPIA (bassi rischi/alti rischi)
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RARS RA/ICUS
Sideroblasti ad anello ≥ 15% Sideroblasti ad anello 5 -14%
CLASSIFICAZIONE WHO 2008
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METABOLISMO MITOCONDRIALE DEL FERRO
SINTESI DELL’EME
SINTESI DEI GRUPPI Fe-S
SCoA+Gly ALAALAS2
ALA COPIII
COPIII PIX
EMEFe++
Ferrochelatasi
ABCB7
(Fe4 – S4)
(Fe4 – S4)
FrataxinaProteine scaffold
NifS
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DEREGOLAZIONE PRIMITIVADEL FERRO NELLE MIELODISPLASIE: ALTERATA ESPRESSIONE DI ABCB7
Boultwood J, et al. PLoS One. 2008 Apr 9; 3(4):e1970.
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LO SPLICEOSOMA: COSA E’ E COME FUNZIONA
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Fredericks AM, et al. Biomolecules 2015, 5(2), 893-909
LO SPLICEOSOMA: COSA E’ E COME FUNZIONA (2)
Mutato nell’81%delle RARS
(Malcovati et al, Blood 2015, 126:233-41)
Riduzione quantitativa e/o qualitativa di
ABCB7?
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Dolatshad H et al, Leukemia 2016 [Epub ahead of print]
Boultwood J, EHA 2016, SWG - MDS
DALLA MUTAZIONE DI SF3B1 ALL’ALTERAZIONE DI ABCB7
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METABOLISMO MITOCONDRIALE DEL FERRO
SINTESI DEI GRUPPI Fe-S
Fe++
ABCB7
(Fe4 – S4)
(Fe4 – S4)
FrataxinaProteine scaffold
NifS
x
x
Fe++
Fe++
Fe++Fe++
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Arber et al, Blood 2016:127;2391-405
RARS RA/ICUS
Sideroblasti ad anello ≥ 15% Sideroblasti ad anello 5 -14%
CLASSIFICAZIONE WHO 2016
+ mutazioneSF3B1
MDS - RS
Bejar R, EHA 2016, educational session
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5 q-
isolata
Evoluzione in
LAM < 10%
Megacariociti
ipolobulati
Piastrine
normali o
aumentate
Sesso
femminile
Anemia
macrocitica
Modica
leucopenia
SINDROME DEL 5q- (WHO 2008)
CARATTERISTICHE CLINICO-MORFOLOGICHE
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5 q-
isolata
Evoluzione in
LAM < 10%
Megacariociti
ipolobulati
Piastrine
normali o
aumentate
Sesso
femminile
Anemia
macrocitica
Modica
leucopenia
SINDROME DEL 5q- (WHO 2016)
CARATTERISTICHE CLINICO-MORFOLOGICHE
5 q-
+/- 1 anomalia
(escluso -7/del7)
Arber et al, Blood 2016:127;2391-405
Bejar R, EHA 2016, educational session
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SMD ED ERITROLEUCEMIA:COSA CAMBIA?
Arber et al, Blood 2016:127;2391-405
SE ERB > 50%NEL MIDOLLO....
WHO 2008 WHO 2016....I BLASTI SI CONTANO
SOLO SULLE CELLULENON ERITROIDI
....I BLASTI SI CONTANOSU TUTTE LE CELLULE
COME QUANDO ERB < 50%
Saft L, EHA 2016, SWG - MDS
....paziente con ERB 55% e blasti 12%....
LAM-M6 MDS-EB
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Bejar R, EHA 2016, educational session
LA PROGNOSI: E’POSSIBILE ANDARE OLTRE L’r-IPSS?
• L’r-IPSS non considera le mutazioni somatiche
• Le mutazioni somatiche sono comuni nelle MDS
• Molte mutazioni somatiche hanno un significatoprognostico indipendente dall’r-IPSS
• Non è ancora chiaro come impiegare lemutazioni somatiche nella pratica clinica
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Bejar R, EHA 2016, educational session
Prelievi di pazienti con MDS da 19 Centriin Europa, Stati Uniti ed Asia
3652MDS
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Bejar R, EHA 2016, educational session
INCIDENZA COMPLESSIVA DELLE MUTAZIONI
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Bejar R, EHA 2016, educational session
SOPRAVVIVENZA GLOBALE IN BASE AL NUMERO DELLE MUTAZIONI
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Bejar R, EHA 2016, educational session
PROGNOSI E MUTAZIONI: CASISTICA GLOBALE
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Bejar R, EHA 2016, educational session
PROGNOSI E MUTAZIONI: BLASTI MIDOLLARI < 5%
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Bejar R, EHA 2016, educational session
PROGNOSI E MUTAZIONI: BLASTI MIDOLLARI > 5%
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Bejar R, EHA 2016, educational session
PROGNOSI E SOPRAVVIVENZA IN 309 PAZIENTICON CARIOTIPO COMPLESSO
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PROGNOSI E MUTAZIONI NELLE MDS:QUALCHE CONSIDERAZIONE DALL’EHA 2016
• Le mutazioni somatiche di molti geni hanno un significatoprognostico indipendente dall’ r-IPSS
BISOGNA INIZIARE AD ORGANIZZARSI PER FARLE NELLA PRATICA CLINICA
QUALI ED IN CHI?
TP53(RUNX1)
ASXL1 SF3B1
Tutte le MDS MDS a basso rischio
Prognosisfavorevole
Prognosisfavorevole
Prognosifavorevole
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Hellstrom E, EHA 2016, educational session
TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO:DA DOVE PARTIVAMO PRIMA DELL’EHA 2016?
No studi randomizzati,dispensabile solo con
legge 648
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TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO:STUDI RANDOMIZZATI EPO vs PLACEBO
EPO-ANE(Epo alfa vs placebo)
Fenaux et al, EHA 2016, P248
ARCADE(Darbepoietin alfa vs placebo)
Platzbecker et al, EHA 2016, S128
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STUDI RANDOMIZZATI EPO vs PLACEBO:LE CASISTICHE
EPO-ANE ARCADE
Fenaux et al, EHA 2016, P248 Platzbecker et al, EHA 2016, S128
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Placebo Epoetin Alfa
45 85
Subjects with Erythroid Response at 24 weeks 2 ( 4.4%) 27 (31.8%)
p-value <.001
Subjects with Erythroid Response at any time during the first
24 weeks of study2 (4.4%) 39 (45.9%)
p-value <.001
Fenaux et al, EHA 2016 P248
STUDO EPO-ANE: RISPOSTA ERITROIDE (IWG 2006)
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Fenaux et al, EHA 2016, P248
STUDO EPO-ANE: ALTRI RISULTATIPAZIENTI TRASFUSIONE-DIPENDENTI INCREMENTO Hb MEDIANA
SOPRAVVIVENZA LIBERA DA TRASFUSIONI
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Platzbecker et al, EHA 2016, S128
STUDO ARCADE: RISULTATI
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STUDI RANDOMIZZATI EPO vs PLACEBO:CONCLUSIONI
“Epoetin-a significantly improved anemia by increasing Hb and reducingtransfusion requirement in patients with Low or Int-1 MDS. Improved QoL wasobserved in responders. No new safety signals were detected in this study.These results confirm experience from clinical practice”
“In this phase 3, randomized, double-blind, PBO-controlled trial in low/int-1MDS patients with anemia, 24 weeks of darbepoietin alfa Q3W significantlyreduced transfusions and increased rates of erythroid response compared withplacebo with no new safety signals”
EPO-ANE
ARCADE
Fenaux et al, EHA 2016, P248
Platzbecker et al, EHA 2016, S128
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Hellstrom E, EHA 2016, educational session
TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO:DA DOVE PARTIVAMO PRIMA DELL’EHA 2016?
E quando l’EPOfallisce?
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TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO:CHE NOVITA’ DALL’EHA 2016 QUANDO L’EPO FALLISCE?
LENALIDOMIDE in MDS non-del5q
AZACITIDINA ORALE (CC-486)
LUSPATERCEPTPlatzbecker et al, EHA 2016, S131
Garcia-Manero et al, EHA 2016, S129
Hellstrom E, EHA 2016, educational session
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Santini V et al. JCO 2016;34:2988-96
LENALIDOMIDE IN MDS NON DEL5q:DISEGNO DEL PROTOCOLLO MDS-005
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Santini V et al. JCO 2016;34:2988-96
LENALIDOMIDE IN MDS NON DEL5q:RISULTATI DEL PROTOCOLLO MDS-005
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Garcia-Manero et al, EHA 2016, S129
AZACITIDINA ORALE: RISULTATI
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Dominio extracellulare modificato del recettore ActRIIB
Dominio Fc di IgG1 umana
GDF11 GDF11
Reduced erythropoiesis Increased erythropoiesis
Luspatercept
Luspatercept
TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO:COS’E’ IL LUSPATERCEPT E COME FUNZIONA?
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Platzbecker et al, EHA 2016, S131
IL LUSPATERCEPT NELLE MDS A BASSO RISCHIO: LO STUDIO PACE-MDS
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He
mo
glo
bin
Ch
ange
(SE
) fr
om
Bas
elin
e (
g/d
L)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
4
3
2
1
0
11/13 (85%) HI-E responders; median time to response: 6 weeks
Platzbecker et al, EHA 2016, S131
LUSPATERCEPT: INCREMENTO MEDIANO DELL’Hb NEI PAZIENTI LTB
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% C
han
ge in
RB
C U
nit
s Tr
ansf
use
dBaseline
Units/8 Wks:
-100
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
4 4 12 14 6 10 9 6 6 14 8 10 8 6 6 6 4 4 4 2 2 2
4 14 2HI-E Responder (LTB)HI-E Responder (HTB)HI-E Non-responder
15/19 (79%) HTB patients were HI-E responders (≥ 4 unit decrease /8 wk)
Platzbecker et al, EHA 2016, S131
LUSPATERCEPT: % DI RIDUZIONE DEL FABBISOGNO TRASFUSIONALE
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* Includes 19 HTB patients and 3 LTB patients evaluable for transfusion independence
39
HTB:
LTB:
RBC-TI -≥ 8 wk
RBC transfusion event
Treatment ongoing
50% (11/22*) patients who were transfused prior to study achieved RBC transfusion independence (TI) ≥ 8 weeks (range 9-80+ weeks)
Months
Platzbecker et al, EHA 2016, S131
LUSPATERCEPT: DURATA DELLA TI
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TERAPIA DELLE MDS A BASSO RISCHIO:UN NUOVO ALGORITMO DOPO L’EHA 2016?
Luspatercept(in MDS-RS only?)
Lenalidomide ?Azacytidine ?
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TERAPIA DELLE MDS AD ALTO RISCHIO:DA DOVE PARTIVAMO PRIMA DELL’EHA 2016?
E quando l’Azacitidinafallisce?
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TERAPIA DELLE MDS AD ALTO RISCHIO:CHE NOVITA’ DALL’EHA 2016 QUANDO L’AZACITIDINA FALLISCE?
(O PER PREVENIRNE IL FALLIMENTO)
FARMACIALTERNATIVI
ASSOCIAZIONEDI AZACITIDINACON ALTRI FARMACI
GUADECITABINAGarcia-Manero et al, EHA 2016, P249
AZACITIDINA + RIGOSERTIBNavada S et al, EHA 2016, P256
AZACITIDINA + GLASDEGIBBorate U et al, EHA 2016, P255
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TERAPIA DELLE MDS AD ALTO RISCHIO:MECCANISMI DI AZIONE DEI NUOVI FARMACI
GUADECITABINA GLASDEGIB RIGOSERTIB
Inibitoredi SMO
Inibizionedella pathwaydi Hedgehog
Inibitoredi PI3K
Dinucleotide(decitabina +
deossiguanina)
Resistentealla citidina-
deaminasi (CDA)
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TERAPIA DELLE MDS AD ALTO RISCHIO:RISULTATI DEI NUOVI FARMACI
GUADECITABINA AZACITIDINA+
GLASDEGIB
AZACITIDINA+
RIGOSERTIB
N° pazienti:AZA naiveAZA refrattari
53/
53
77/
301911
Dose e schedula 60 – 90 mg/m2 scgg 1-5
AZA 75 mg/m2 gg 1-7 scGLA 100 mg po gg 1-28
AZA 75 mg/m2 gg 8-15 scRIG 840 mg bid po gg 1-21
Risposte globali:RCmRCHI
28/53 (52%)2
1511
2/711/
23/30 (77%)6
161
Sopravvivenza 11.7 mesi(mediana)
70.7% a 6 mesi NR
Dati molto preliminari, sui quali si può dire poco
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TERAPIA DELLE MDS AD ALTO RISCHIO:NESSUN NUOVO ALGORITMO DOPO EHA 2016!
TERAPIESPERIMENTALI
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IN CONCLUSIONE…
…ABBIAMO UNA LUNGA STRADA DA FARE!
EHA2017