NÖROİNFLAMASYON, İMMÜN MEKANİZMALAR VE EPİLEPSİ

Prof.Dr.Ayşe ALTINTAŞ

İ.Ü.CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ABD

ULUSAL FARMAKOLOJİ KONGRESİ, 2013 KASIM

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

*NÖROİNFLAMASYON NEDİR?

*Epilepsi ve İmmün sistem arasındaki ilişki hakkında NE

BİLİYORUZ?

*Epileptik nöbetle ilişkili olabilecek immün mek. hakkında genel bilgi

*Hipokampal skleroz’un eşlik ettiği TLE hastalarında

yürüttüğümüz çalışmalarımızın sonuçları

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

NÖROİNFLAMASYON NEDİR?

Epilepsi ve İmmün sistem arasındaki ilişki hakkında NE BİLİYORUZ?

-Epileptik nöbetle ilişkili olabilecek immün mek.

hakkında genel bilgi

-Hipokampal skleroz’un eşlik ettiği TLE hastalarında yürüttüğümüz çalışmalarımızın sonuçları

NÖROİNFLAMASYON

EPİLEPSİ NÖROİNFLAMASYON

VERİLER: - enfeksiyöz ve otoimmün hastalıklarda

rekürran nöbetler - Rasmussen ensefaliti.......progressif immün-kökenli nöronal hasar ve glial/lenfositik cevap,

otoantikorlar Otoantikor saptanan diğer epilepsiler

NÖROİNFLAMASYON

KLİNİK ÇALIŞMALAR

NÖROPATOLOJİK ÇALIŞMALAR

ENFEKSİYON VE OTOİMMÜN HST YOK İKEN;

İNFLAMASYON NÖBET GELİŞİMİNDE SANTRAL BİR ROL OYNAYABİLİR!!!!!!

SSS’DE İNFLAMASYON OLUR MU?

SSS’DE İNFLAMASYON OLUR MU?

Santral sinir sistemi...immune-privileged ???? Artık modası geçmiş bir bilgi!!!! SSS kendi immün sistemine sahip SSS immünitesinin özellikleri!!

NÖROİNFLAMASYON-İNFLAMATUVAR

HÜCRE MİGRASYONU

**Beyin endotel hücreleri az sayıda pinositik vezikül içerirler ve sıkı bağlantılarla (tight junctions) birbirlerine bağlanmışlardır

“zonula occludens”

Farklılık…..fenestrasyon(-), mitokondrial volüm oranı yüksek, pinositik veziküler profil düşük

SSS’DE İNFLAMASYON OLUR MU?

Glial hücreler yani mikroglia, astrosit ve oligodendrositler de nöronlar için sadece destek ve nutrisyonel fonksiyonları üstlenmezler, aynı zamanda zaman zaman SSS’i patojenlerden korumak üzere “inflamatuvar” proseslere katılırlar.

NÖROİNFLAMASYON

•İNFLAMASYON EPİLEPSİ

•Son dekadda bilimsel çalışmalar glial hücrelerin epilepsideki önemini vurgular nitelikte

•Özellikle önem taşıyan hücreler: aktive astrositler ve mikroglia

•Bu hücrelerin önemi deneysel epilepsi modellerinde gösterildi

İSTİRAHAT HALİNDEKİ MİKROGLİA AKTİVE MİKROGLİA

Microglia (yellow), the brain's immune cells, take on a blob-like shape

when active.

INFLAMASYONDA SSS HÜCRELERİNİN ROLÜ

MİKROGLİA HÜCRELERİ:

Mikroglia hücreleri SSS mikro çevresindeki değişikliklerde aktive hale gelirler.

Aktive olduklarında prolifere olurlar,

MHC molekülleri up-regüle olur,

sitokin, kemokin, nitrik oksit ve reaktif oksijen türlerini sekrete ederler.

Mikroglia hücrelerinin regülasyonu

Son veriler nöronların mikroglia hücrelerini kontrol altında tuttuğunu ve onların istirahat halinde-sessiz pozisyonda kalmalarını sağladığını düşündürmektedir.

Bunu hücre-hücre interaksiyonu ile sağlarlar CD200 glikoproteini:nöronda Mikroglia hücrelerinde CD200 e bağlanan

reseptör var Nöronlar hasarlanınca…..mikroglia aktivasyonu(+)

Mikroglia hücrelerinin regülasyonu

Mikroglia aktivasyonu(+)

Doğal ve kazanılmış immün sistemin aktive edilmesi (+)

NÖROİNFLAMASYON

Courtesy of D.P. Agamanolis, MD. http://neuropathology.neoucom.edu.

İNFLAMATUVAR HÜCRE GEÇİŞİ

D.W. Holman et al. / Biochimica et Biophysica Acta 1812 (2011) 220–230

KAN-BEYİN BARİYERİ VE T HÜCRELERİ

*Sağlıklı bireylerde, çok az sayıda T hücresi SSS içine geçmekte, diğer dokularla karşılaştırıldığında sürvileri daha kısa olmaktadır. *Son yıllarda, lenfositlerin normal koşullarda, aktive olmaları gerekmeksizin BOS ’a geçebildikleri gösterilmiştir. Geçiş için SSS endotelinin aktive olmasının da gerekmediği çalışmalarla ortaya konmuştur. *Lenfositler, SSS içinde ya devriye görevi yürüterek, spesifik antijenleri ile karşılaşmışlarsa immün cevaba katılırlar ya da dolaşımdaki hücre havuzuna geri dönebilirler.

KAN-BEYİN BARİYERİ VE T HÜCRELERİ

***T hücrelerinin büyük bölümü SSS içinde antijen ile karşılaşmazlar ve SSS’den ayrılarak sekonder lenfoid organlara geçerler. ***Son zamanlardaki bazı veriler, kronik inflamasyon gösteren SSS dokusunda ektopik lenfoid yapıların varlığını ortaya koymuştur.

KAN-BEYİN BARİYERİ VE B HÜCRELERİ

***B hücreleri ve immün globülinlerin SSS’de hem doku yıkımı, hem de doku onarımı üzerinde etkileri mevcuttur. ***B hücreleri yüzeylerindeki immün globülinlere bağlanan antijenler için çok güçlü antijen sunma fonksiyonuna sahiptirler. Antijenlerini selektif olarak internalize ederler ve bunu T hücrelerine sunarlar. ***Ayrıca çok sayıda sitokini de üretebilirler.

Nöroinflamasyon-Nörodejenerasyon İlişkisi?

Nöroinflam. Nörodej.

Nöroinflam. Nörodej.

Nöroinflam. Nörodej. (Ziemssen 2005)

NÖROİNFLAMASYON

İnflamasyonun bazen faydalı/gerekli, bazen de zarar verici nitelikte olmasını anlamakta zorluk ve pekçok soru

işareti var!

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

• 35-40 yıl önce deneysel epilepsi modellerinde immün reaksiyon hipotezi öne sürüldü. Ancak klinisyenler bu hipotezi pek

benimsemediler!

• 1950’lerde bazı epileptik sendromlarda kortizon ve kortikotropin etkili bulundu, ancak immün sistem bağlantısı o dönemde yapılmadı

• Sonrasında epilepsi hastalarında immün defisitlerin varlığı gösterildi ama bunun orijininin hastalıkla mı, yoksa tedavi ile mi ilişkili olduğu

netlik kazanmadı

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

• 1980’lerde IVIG’nin tedavide başarılı sonuçları (çocukluk çağı epilepsileri) bazı hastalarda immün sistemin rol oynayabileceğini telkin etti

• Son yıllarda; spesifik otoantikorların varlığı gösterildi (Rasmussen ensefaliti)

• Verilerin epilepsi tipine göre geniş ölçüde farklılık gösterdiği unutulmamalı!!

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

• immün sistemin hangi kolu/bölümü rol oynamakta

Hem doğal immünite

Hem de kazanılmış-adaptif immünite rol oynamakta

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

• Doğal immünite

Patojenlere karşı savunmanın ilk cephesi

İmmün-kompedan hücreler tarafından (makrofaj, granulosit ve doğal öldürücü hücreler gibi)

patojenin non-spesifik olarak tanınması

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

• Doğal immünite

Erken dönemde/akut cevap

Patojenlere karşı non-spesifik yanıt

Non-spesifik immün yanıt beyinde yerleşik immün hücreler ve inflamatuvar mediatörler yoluyla

olmakta

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

• Doğal immünite

Beyinde yerleşik mikroglia hücreleri,astrositler ve nöronlar doğal immünitenin oyuncuları

Veriler; patojen bulunmaksızın, doğal immünitenin aktivasyonu ve inflamasyonun nöbet aktivitesini

önemli ölçüde etkilediğini göstermekte

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

• Kazanılmış/adaptif immünite

Antijen-spesifik B ve T lenfositlerin aktivasyonu

Antikorların varlığı (viral enfeksiyon yada otoimmün hastalık eşliğinde)

EPİLEPSİ-İNFLAMASYON

HAYVAN MODELLERİ: • AKUT NÖBET

• GLİAL AKTİVASYON

• İNFLAMATUVAR SİTOKİNLERDE ARTIŞ

• NÖBETLE İLİŞKİLİ HİPOKAMPAL PATO.

(NÖRONAL ÖLÜM, REAKTİF GLİOZ)

**NÖRONAL EKSİTABİLİTE(+)

EPİLEPSİ-İNFLAMASYON

HAYVAN MODELLERİ: • AKUT NÖBET

• GLİAL AKTİVASYON

• MİNOSİKLİN İLE MİKROGLİAL AKTİVASYONUN BASKILANMASI

• SONUÇLAR GÖSTERMİŞTİR Kİ: NÖRONAL HASAR VE NÖROGENEZİN BASKILANMASI; MİKROGLİAL

AKTİVASYON İLE İLİŞKİLİ

– Nöbeti takiben

*BOS ve periferik kanda pleositoz (enfeksiyon olmaksızın)

*steroid ve ACTH ın etkinliği

EPİLEPTOGENEZ VE NÖROİNFLAMASYON

– LENNOX-GASTAUT SENDROMU

– *Fonksiyonel olarak bozulmuş immün sistem – *Serum immün globülin düzeylerinde artış – *HLA-DR5 ilişkisi – *IVIg tedavisine olumlu cevap

– ***West sendromu da IVIg tedavisine cevap

verir

EPİLEPTİK HASTALARDAKİ İMMÜN DEĞİŞİKLİKLER

– SİRKÜLE LENFOSİTLER

– *Fokal epilepsilerde daha az sirküle CD4 T lenfosit ve daha fazla CD8 T hücre sayıları

– (Eeg-Oloffson et al)

EPİLEPTİK HASTALARDAKİ İMMÜN DEĞİŞİKLİKLER

– HLA TİPLERİ

– *fokal epilepsilerde HLA tiplerinin sıklığı açısından anlamlı fark yok (Eeg-Oloffson et al)

– *İnfantil spazmda HLA DRw52 sıklığı yüksek (Hrachovy et al)

– *Kriptojenik ep. de HLA DR5 sıklığı yüksek (Van Engelen et al)

EPİLEPTİK HASTALARDAKİ İMMÜN DEĞİŞİKLİKLER

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

1- OTOANTİKORLARLA İLİŞKİLİ EPİLEPSİLER

2- İNFLAMASYONLA GİDEN EPİLEPSİLER

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE

1- OTOANTİKORLARLA İLİŞKİLİ EPİLEPSİLER

2- İNFLAMASYONLA GİDEN EPİLEPSİLER

OTOANTİKORLARLA İLİŞKİLİ EPİLEPSİLER

LİMBİK ANSEFALİT VE TEMPORAL LOB NÖBETLERİ

Limbik ansefalit erişkinlerde (+)

KLİNİK ÖZELLİKLER:

subakut gelişen ağır bellek bozuklukları ve mood değişiklikleri

Rekürran temporal lob nöbetleri (bazı hastalarda daha ön planda olabilir!)

LİMBİK ANSEFALİT VE TEMPORAL LOB NÖBETLERİ

Klasik tabloda hastalık onkonöral antikorların varlığı ile birlikte

Onkonöral antikorlar ; intrasellüler proteinlere (Hu, Ma1/2, amfifizin yada CV2) yönelik Ab

Tablo tümörlerle beraber olabilir, ama büyük bölümü non-paraneoplastik

Antikor tetkiki tanıya yardımcı

LİMBİK ANSEFALİT VE TEMPORAL LOB NÖBETLERİ

Saptanan diğer bir otoantikor: nöronal membranlara karşı gelişen Ab… VGKC antikorları

Bu grup antikor gösterenler genellikle erkek hastalar

MRI: karakteristik medial temporal lob değişiklikleri

Tanı: serumda VGKC antikor düzeylerinin yüksek saptanması

Tedavi: IVIG yada kortikosteroidler. İYİ YANIT

Figure 1.

Neuroimaging in patients with

autoimmune encephalopathy.

White arrows indicate areas of

abnormality on fluid attenuated

inversion recovery magnetic

resonance imaging (FLAIR MRI)

in patients with autoimmune

encephalopathy. (A) A 36-year-old

woman with bilateral hippocampal

axial FLAIR abnormality (A1), that

almost completely resolved after

intravenous (IV)

methylprednisolone treatment

(A2). (B) A 51-year-old woman

with symmetric confluent T2 signal

abnormality in the white matter of

both hemispheres (B1) decreased

after IV methylprednisolone (B2).

(Adapted from Flanagan et al.

Autoimmune dementia: clinical

course and predictors of

immunotherapy response.

Mayo Clin Proc 2010;85(10):881–

897, Fig. 3.)

TK,46 y, K

Limbik

ansefalit+

meme ca

TK,46 y, K

TK,46 y, K

TK,46 y, K

TK,46 y, K

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE-deneysel veri

• Functional role of inflammatory cytokines and antiinflammatory molecules in seizures and epileptogenesis.

• Vezzani A, Moneta D, Richichi C, Aliprandi M, Burrows SJ, Ravizza T, Perego C, De Simoni MG.

• Epilepsia. 2002;43 Suppl 5:30-5.

• PURPOSE: We investigated the changes in the expression of proinflammatory cytokines and related molecules in the rodent hippocampus after the induction of limbic seizures. We then studied the effects of pharmacologic intervention on the interleukin (IL)-1 system on limbic seizures and the susceptibility to seizures of transgenic mice overexpressing the naturally occurring antagonist of IL-1 (IL-1Ra) in astrocytes.

EPİLEPSİ-İMMÜNİTE-deneysel veriler

• Functional role of inflammatory cytokines and antiinflammatory molecules in seizures and epileptogenesis.

• Vezzani A, ve ark.

• RESULTS: We found that limbic seizures rapidly and transiently enhanced IL-1beta, IL-6, and tumor necrosis factor (TNF)-alpha mRNA in the hippocampus with a peak effect at 6 h after SE. Immunoreactivity of the various cytokines was increased in glia

• CONCLUSIONS: This study shows that limbic seizures in rodents rapidly and reversibly induce proinflammatory cytokines in glia and suggests that changes in the IL-1Ra/IL-1beta ratio in brain may represent an effective physiopathologic mechanism to control seizures.

OTOANTİKORLARLA İLİŞKİLİ EPİLEPSİLER

NMDA RESEPTÖR ANTİKORLARI İLE İLİŞKİLİ ANSEFALOPATİ

İLK DÖNEM BULGULARI:

1- Akut psikiatrik hst

(delirium+vizüel ve işitsel hallüsinasyonlar, agresyon, irritabilite)

2- Epileptik nöbetler (gen. ekstra-temporal orijinli)

(NMDA-R:N-metil-D-aspartat reseptörü)

NMDA RESEPTÖR ANTİKORLARI İLE İLİŞKİLİ ANSEFALOPATİ

GEÇ DÖNEM BULGULARI:

Progressif seyir- ağır klinik bulgular

Koreatetoz

Disotonomi

Bilinç bozukluğu

Nöbetler bu dönemde YOK

NMDA RESEPTÖR ANTİKORLARI İLE İLİŞKİLİ ANSEFALOPATİ

Dalmau ve ark., 2008

İlk 15 vakayı tanımladılar

Hepsi psikiatrik bulgularla başlayan genç kadınlar

Over teratomu(+)

Sonrasında başka vaka sunumları(+)

Çocuk yada erkek vakalar(+)

(Lancaster ve ark, 2011, McCoy ve ark, 2011)

NMDA RESEPTÖR ANTİKORLARI İLE İLİŞKİLİ ANSEFALOPATİ

Son veriler;

Vakaların %45’inde tümör(+)

Kranial MR vakaların %45’inde normal

BOS’ta inflamasyon bulguları(>%90) (beyaz küre artışı, belirgin olarak lenfosit artışı, hafif

yükselmiş protein düzeyi, OCB pozitifliği eşlik edebilir)

EEG olguların %90’ından fazlasında anormal

%50 olguda immünoterapiye yanıt(+)

NMDA RESEPTÖR ANTİKORLARI İLE İLİŞKİLİ ANSEFALOPATİ

Son veriler;

-IVIG, plazmaferez, kortikosteroidler, rituximab ve siklofosfamid

(Dalmau ve ark. 2011)

Tedavilerin seçim kriteri yada birbirine üstünlükleri (?)

NMDA RESEPTÖR ANTİKORLARI İLE İLİŞKİLİ ANSEFALOPATİ

Klinisyen açısından çıkarılacak mesajlar;

Açıklanamayan subakut başlangıçlı nöbetler

Kranial MR’da inflamasyon bulguları

BOS’ta inflamasyon bulguları

Mevcutsa NMDA-R antikorları ile ilişkili ansefalopati akla gelmeli!!!

OTOANTİKORLARLA İLİŞKİLİ EPİLEPSİLER

NMDA-R antikorlarına ilaveten yeni tanımlanan antikorlar;

AMPA-R (alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoxazole-propionik asid)

GABA (gama-aminobutirik asid) tip B reseptörleri,

Glisin reseptörleri

***bu antikorların spesifik olarak ilişkili oldukları bir klinik tablo tanımlanmadı

DALMAU VE

ARK, 2012

DALMAU VE

ARK, 2012

ANTİ-NMDA

ANTİ-HU

PEDİATRİK OLGULARDA OTOİMMÜN ENSEFALOPATİ&NÖBET: TEDAVİ YANITI

PEDİATRİK DÖNEMDE YOL GÖSTERİCİ ÖZELLİKLER?

INFLAMASYONUN EŞLİK ETTİĞİ EPİLEPSİLER

Epilepsi+kronik inflamasyon:RASMUSSEN ENSEFALİTİ(RE)

Rasmussen ensefaliti ilk kez 1958 yılında T.Rasmussen tarafından tanımlandı

Hemisferik beyin inflamasyonu

Unilateral beyin atrofisi(+)

RASMUSSEN ENSEFALİTİ(RE)

KLİNİK:

Farmako-rezistan fokal nöbetler

Progressif unilateral motor defisit

Kognitif kayıp

RASMUSSEN ENSEFALİTİ(RE)

NEDENİ:

Kesin bilinmemekte

Hümoral immünitenin rolü

(nöral antijenlere karşı gelişen anti-GluR3 ve diğer antikorların varlığı)

Son veriler hücresel immüniteyi destekler nitelikte

Sitotoksik T hücrelerinin yolaçtığı hücre ölümü (Bien ve ark, 2002)

RASMUSSEN ENSEFALİTİ(RE)

PATOLOJİ:

Etkilenen serebral hemisferde T hücrelerinin baskın olduğu inflamasyon (CD8 ler ön planda)

Mikroglial aktivasyon

İleri dönemlerde; mikroglial nodüller, astrogliozis ve nöronal kayıp

(Bauer ve ark, 2007)

RASMUSSEN ENSEFALİTİ(RE)

Patolojinin bize düşündürdükleri;

RE = Kompleks patojenik bir tablo

CD8 hücreleri baskın olduğu için ilk aşamada bir viral enfeksiyonun varlığı???

Tek hemisferik dağılım..viral enf lehine?

TEDAVİ:???? Plazmaferez…nöbet sıklığını geçici azaltabilir!

Kortikosteroidler yada IFN-alfa(intraventriküler infüz)

RASMUSSEN ENSEFALİTİ(RE)

Mekanizmaya deneysel yaklaşım-1

Anti-GluR3 pozitif olan hasta serumları ile immünize

edilen deney hayvanlarında(tavşan) benzer hastalık tablosu(+)

Deneysel tablonun farkı: tutulum bilateral hemisferik!!

Kompleman-kökenli nöronal ölüm(?) yada iyon kanalları ve glutamat toksisitesi???

(Rogers ve ark, Science 1994)

RASMUSSEN ENSEFALİTİ-İMMÜNİTE

• Epilepsy Res. 2008 Jul;80(1):93-7.

• Autoantibodies to Munc18, cerebral plasma cells and B-lymphocytes in Rasmussen encephalitis.

• Alvarez-Barón E, Bien CG, Schramm J, Elger CE, Becker AJ, Schoch S.

• Here we demonstrate the presence of autoantibodies against Munc18-1 in 20% of patients collective with biopsy-proven RE.

RASMUSSEN ENSEFALİTİ-İMMÜNİTE

• Epilepsy Behav. 2007 Feb;10(1):206-11. Epub 2006 Oct 27. Links

• Rasmussen's encephalitis: interleukin-10-dependent Tc2 cell polarization may explain its pathophysiology and clinical course.

• Osorio I, Shnyra A, Santacruz K, Brewington R, Morrison D.

• We investigated transcriptional expression of pro- and anti-inflammatory cytokines and characterized the T-cell subset types present in temporal and frontal lobe specimens obtained from a child with RE.

• We speculate that RE is a disease mediated by Tc2 polarization of the immune response and that its immunohistopathology, natural history, and clinical evolution (chronic, staircase progression) reflect the dual/pleiotropic actions of IL-10, which, depending on the state of activation of the immune system, may be either cytolytic or immunosuppressant.

INFLAMASYONUN EŞLİK ETTİĞİ EPİLEPSİLER

Epilepsi+olası akut inflamasyon:

1- Febril enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES)

2- Idiopatik hemikonvülziyon-hemipleji sendromu (IHHS)

INFLAMASYONUN EŞLİK ETTİĞİ EPİLEPSİLER

Epilepsi+olası akut inflamasyon:

1- Febril enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES)

2- Idiopatik hemikonvülziyon-hemipleji sendromu (IHHS)

ORTAK ÖZELLİKLER:

çocuklarda inflamasyonla tetiklenen ensefalopati ve status epileptikus ile karakterize

Beyin matürasyonu rol oynamakta

Febril enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES)

TANI:

EEG: jeneralize yavaş dalgalar

Viral testler: negatif

BOS: birkaç hücre dışında spesifik bulgu YOK. OCB negatif.

Otoantikorlar: negatif

(VGKC, NMDA-R, AMPA-R, GABAB-R)

Febril enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES)

TANI:

Kranial MR: erken dönemde mesial temporal yapılarda şişme, T2 sinyal artışı

Kranial MR: geç dönemde bilateral mesial temporal atrofi, T2 sinyal artışı

Ancak olguların yarısında MR… NORMAL

PET: geç dönemde orbitofrontal ve temporoparietal bölgelerde hipometabolizma

FEBRİL KONVÜLZİYON-İMMÜNİTE

• J Child Neurol. 2002 Oct;17(10):749-51.

• Interleukin-1beta, tumor necrosis factor-alpha, and nitrite levels in febrile seizures.

• Haspolat S, Mihçi E, Coşkun M, Gümüslü S, Ozben T, Yeğin O.

• We measured interleukin-1beta, tumor necrosis factor-alpha, and nitrite levels in the peripheral blood and cerebrospinal fluid of children with febrile seizures.

• The mean concentrations of interleukin-1beta and nitrite were significantly increased in the cerebrospinal fluid (P < .01) of the children with febrile seizure.

• Our data support the hypothesis that increased production of interleukin-1beta in the central nervous system or increased diffusion of interleukin-1beta through the blood-brain barrier is involved in the pathogenesis of febrile seizures.

FEBRİL KONVÜLZİYON-İMMÜNİTE

• Epilepsia. 2002 Aug;43(8):920-3.

• Increased plasma levels of pro- and anti-inflammatory cytokines in patients with febrile seizures.

• Virta M, Hurme M, Helminen M.

• PURPOSE: Pro- and antiinflammatory cytokines regulate the febrile response during infection.

• CONCLUSIONS: Present results support the hypothesis that the cytokine network is activated and could have a role in the pathogenesis of FS.

INFLAMASYONUN EŞLİK ETTİĞİ EPİLEPSİLER: ortak özellikler

1- Febril enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES)

2- Idiopatik hemikonvülziyon-hemipleji sendromu (IHHS)

İkisinde de tablo ateş ile başlar

İnflamasyona işaret eder/inflamatuvar kaskad

INFLAMASYONUN EŞLİK ETTİĞİ EPİLEPSİLER: ortak özellikler

Deneysel veriler: İnflamasyon azaltılırsa

Nöbet sıklığı azalır ve hst seyri yavaşlamakta

İnflamasyon artırılırsa

Nöbetler ve prognoz daha kötü

(Vezzani &Granata, 2005, Vezzani ve ark 2008)

OTOİMMÜN HASTALIKLARDA EPİLEPSİ:LUPUS-SLE

SLE tanılı hastaların %10-20’si hst seyri boyunca epileptik nöbet(+)

Genel populasyonun 8 katı sıklıkta!!!

Fokal yada jeneralize

%5-10 hastada nöbet başlangıç semptomu

Epilepsi spesifik bir antikor tanımlanmadı

Antifosfolipid Ab(+) hastalarda epilepsi sık- Ab pozitifliği ile epilepsi ilişkili

İmmün-kökenli nöronal hasar(?)

TEMPORAL LOB EPİLEPSİSİ

• Ann Neurol. 2000 May;47(5):571-4.

• (IL)1beta, IL-1alpha, and IL-1 receptor antagonist gene polymorphisms in patients with temporal lobe epilepsy.

• Kanemoto K, Kawasaki J, Miyamoto T, Obayashi H, Nishimura M.

• Proinflammatory cytokines, including interleukin (IL)-1beta, are known to modulate effects of neurotoxic neurotransmitters discharged during excitation or inflammation in the central nervous system (CNS). They also regulate development of glial scars at sites of CNS injury.

• To elucidate a genetic predisposition of temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (TLE-HS+), we studied polymorphisms in the IL-1beta, IL-1alpha, and IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) genes in 50 patients with TLE-HS+ and in 112 controls.

• The distribution of the biallelic polymorphism in the promoter region at position -511 of the IL-1beta gene (IL-1B-511) was significantly different both between TLE-HS+ patients and controls and between TLE-HS+ and TLE-HS- patients.

TEMPORAL LOB EPİLEPSİSİ

• Epilepsia. 2008 Jun;49(6):1055-65. Epub 2007 Dec 11.

• Possible role of the innate immunity in temporal lobe epilepsy.

• van Gassen KL, de Wit M, Koerkamp MJ, Rensen MG, van Rijen PC, Holstege FC, Lindhout D, de Graan PN.

• PURPOSE:. To investigate the involvement of the immune system in human TLE, we performed large-scale gene expression profiling on this human hippocampal tissue.

• METHODS: Microarray analysis was performed on hippocampal specimen from TLE patients with and without hippocampal sclerosis and from autopsy controls (n = 4 per group).

• RESULTS: Three-way analysis identified 618 differentially expressed genes. GO analysis identified immunity and defense genes as most affected in TLE. Particularly, the chemokines CCL3 and CCL4 were highly (>10-fold) upregulated. Other highly affected gene classes include neuropeptides, chaperonins (protein protection), and the ubiquitin/proteasome system (protein degradation).

• DISCUSSION: The strong upregulation of CCL3 and CCL4 implicates these chemokines in the etiology and pathogenesis of TLE. These chemokines, which are mainly expressed by glia, may directly or indirectly affect neuronal excitability. Genes and gene clusters identified here may provide targets for developing new TLE therapies and candidates for genetic research.

– İNSAN

– *Refraktör temporal lob epilepsi.. Pato. inceleme.. IL-1a reaktif mikroglia (Sheng et al)

– *Periferal kan..daha fazla IL-1b, IL-6, IL-1a (Pacifici et al)

– *Serum incelemesi...daha fazla IL-2, IFN-g, TNF-a (Liu et al)

TLE İLE İLİŞKİLİ SİTOKİNLER

– İNSAN

– *BOS..değişik tipte nöbetleri takiben IL-6 düzeylerinde artış (Peltola et al)

– *IL-1b-511*2 homozigotlar temporal lob ep. olgularında yüksek sıklıkta (Kanemoto et al)

– ***HATIRLA..Antiepileptik ilaçların sitokin düzeylerini etkileyebileceği unutulmamalı

TLE İLE İLİŞKİLİ SİTOKİNLER

TEMPORAL LOBE EPILEPSY (TLE)

• Microarray analysis was performed on hippocampal specimen from TLE patients w/w-o hippocampal sclerosis and from autopsy controls (n=4 per group).

TEMPORAL LOBE EPILEPSY (TLE)

• Aim: to investigate the involvement of the brain immune system in the complex etiology of TLE.

• 618 differentially expressed genes were identified.

TEMPORAL LOBE EPILEPSY (TLE)

RESULTS:

• Immunity and defense genes were most affected in TLE

• The chemokines CCL3 and CCL4 were highly upregulated(>10-fold)

TEMPORAL LOBE EPILEPSY (TLE)

CONCLUSION:

• The strong upregulation of CCL3 and CCL4 implicates these cytokines in the etiology

and pathogenesis of TLE.

• These chemokines, which are mainly expressed by glia, may directly or

indirectly affect neuronal excitability.

• N: 65 patients with drug resistant MTLE, Control: 184

• Methods: Terasaki method, detection of Class I and II HLA antigens

HLA alleles reached to a significant difference between Turkish MTLE-HS patients

and controls

HLA

Patients (n = 65)

Controls (n = 184) χ2 p value

Pc (n:98) OR 95% CI

A10 7 43 4.75 0.02 1.96 0.39 0.16–0.93

B17 1 21 5.8 0.01 0.98 0.12 0.01–0.92

B18 10 11 5.5 0.01 0.98 2.85 1.15–7.09

B49 (21) 2 5 Fisher's exact 0.01 0.98 7.5 1.43–40.1

B62 (15) 6 5 Fisher's exact 0.03 2.98 3.6 1.07–12.36

DR4 28 27 22.5 0.000001 0.00098 4.4 2.32–8.33

DR7 12 10 10.11 0.001 0.098 3.9 1.61–9.62

DR8 1 29 9.1 0.002 0.196 0.08 0.01–0.62

DR14 (6) 21 28 8.87 0.002 0.196 2.65 1.37–5.13

DQ2 14 3 Fisher's exact 0.000001 0.00098 16.5 4.5–59.87

DQ6 (1) 36 75 4.15 0.04 3.92 1.8 1.02–3.19

DQ7 (3) 44 91 6.43 0.01 0.98 2.14 1.18–3.88

Pc, p corrected; OR, Odds ratio; 95% CI, 95% confidence interval

Cytokine gene expression and HLA typing in patients with Temporal Lobe Epilepsy related to Hippocampal Sclerosis

Ayşe Altıntaş, Çiğdem Özkara, Fatma Savran Oğuz, Melis Sohtaoğlu, Mustafa Uzan,

Çiğdem Kekik, Ömer Uysal

-In our study DNA isolation was accomplished by using standard methods.

-Cytokines were genotyped by using sequence specific primers.

-PCR amplified HLA genes were hybridised with SSO probes. Target genes are the polymorphic exons of HLA DR locus

(exon 2 of class II HLA molecule).

N:100 HASTA, 200 KONTROL

Cytokine gene expression and HLA typing in patients with Temporal Lobe Epilepsy related to Hippocampal Sclerosis

Ayşe Altıntaş, Çiğdem Özkara, Fatma Savran Oğuz, Melis Sohtaoğlu, Mustafa

Uzan, Çiğdem Kekik, Ömer Uysal

Cytokine gene expression and HLA typing in patients with Temporal Lobe Epilepsy related to Hippocampal Sclerosis

Ayşe Altıntaş, Çiğdem Özkara, Fatma Savran Oğuz, Melis Sohtaoğlu, Mustafa

Uzan, Çiğdem Kekik, Ömer Uysal

Cytokine gene expression and HLA typing in patients with Temporal Lobe Epilepsy related to Hippocampal Sclerosis

Ayşe Altıntaş, Çiğdem Özkara, Fatma Savran Oğuz, Melis Sohtaoğlu, Mustafa

Uzan, Çiğdem Kekik, Ömer Uysal

• ► The genotypes of IL-6, IL-10, TNF-α, IFN-g and TGF-β1 were not significantly different between MTLE-HS patients and controls.

• ► No statistically significant difference in allele distribution was found in respect to the presence of febrile seizures .

• ► There is no considerable correlation between the age at onset and the allele distribution.

• ► High frequency of DRB1*13 allele was detected in MTLE patients

BUGÜN HANGİ NOKTADAYIZ?

• Kronik refraktör fokal epilepsilerde; BOS yada serumda klinikte kullanıma girebilmiş inflamatuvar biomarkır henüz tanımlanamamıştır!

• Gelecekte beklenen;

• 1-spesifik bir biomarkırın tanımlanması

• 2-bu biomarkırın antiinflamatuvar ve immünomodülatuvar tedaviden yararlanabilecek hastaları ayırt edebilmesi

-Çiğdem Özkara, -Fatma Oğuz -Çiğdem Kekik

-Melis Sohtaoğlu -Mustafa Uzan, MD

TEŞEKKÜRLER

Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets, 2009, 9, 315-327

Figure 1 The composition of the blood–brain

barrier and blood–nerve barrier. (a) The

blood–brain barrier is primarily formed by brain

microvas- cular endothelial cells (orange),

which are surrounded by the first base- ment

membrane (pink), pericytes (blue), the second

basement membrane (light green) and

astrocytes (dark green). The highly special-

ized endothelial cells (orange) establish the

barrier properties by their low pinocytotic

activity and by sealing the paracellular space

with complex tight junctions (red rectangles).

They deposit an endothelial basement

membrane (pink), in which many embedded

pericytes (blue) can be found. The endothelial

basement membrane is molecularly distinct

from the parenchymal basement membrane

(light green), which is deposited by astrocytes

(dark green), and establishes together with the

astrocytic endfeet (dark green) the glia

limitans perivascularis. (b) Endothelial cells

(orange) of the blood–nerve barrier (BNB) are

embedded in a single basement membrane

(pink) with surrounding pericytes (blue). The

endo- thelial cells forming the BNB are also

highly specialized, and have com- plex tight

junctions (red rectangles).

İNFLAMATUVAR HÜCRE MİGRASYONU

NÖROİNFLAMASYON

“Glial hücrelerden kaynaklanan inflamasyon”un önemi yeni yeni anlaşılmakta!

NÖROİNFLAMASYON

Çeşitli nörodejeneratif hastalıkların patofizyolojisinde artık nöroinflamasyonu hedef alan tedaviler gündeme gelmekte!!!

RASMUSSEN ENSEFALİTİ(RE)

Mekanizmaya deneysel yaklaşım-2

Tavşanların serumlarında IgG’nin GluR3’e bağlandığı ve kültürde fetal kortikal nöronların

bir grubunu aktive ettiği gösterildi

(Twyman ve ark. Neuron 1995)

INFLAMASYONUN EŞLİK ETTİĞİ EPİLEPSİLER

Epilepsi+olası akut inflamasyon:

1- Febril enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES)

2- Idiopatik hemikonvülziyon-hemipleji sendromu (IHHS)