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TRABAJOS ORIGINALES

NT- PEPTIDO NATRIURETICO CEREBRAL EN LA EVALUACION DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CON LEVOSIMENDAN EN PACIENTES PEDIATRICOS

Dres. G. Alvarez1, R. Rodríguez1, M. Althabe1, G. Moreno1, S. Sepúlveda2, J. Medina2, A. Salgado2, A. Martin2, A. Rodiño3

INTRODUCCIONLa insuficiencia cardiaca (IC) es un complejo síndro-

me que se caracteriza por una insuficiencia estructural o funcional del corazón para mantener el soporte circulato-rio fisiológico del organismo. Actualmente se incorporan al concepto cambios hormonales y moleculares, con los

1. Unidad de Cuidados intensivos Cardiovasculares. 2. Servicio de Cardiología. 3. Laboratorio.Hospital de Pediatría Juan P. GarrahanRecibido: 03/10/2018 – Aceptado: 17/10/2018Correspondencia: Patricio Alvarez. [email protected]éfono: 155-817-2198Combate de Los Pozos 1881. Buenos Aires, Argentina. (CP1245).

RESUMENIntroducción: El tratamiento de la insuficiencia cardiaca ha incor-porado drogas inotrópicas de muy alto costo, como el levosi-mendan (LEVO). La evaluación de la respuesta a estas drogas en pediatría ofrece dificultades por lo que la medición de bio-marcadores como la prohormona N-Terminal Péptido Natriurético Cerebral (NT-ProBNP) podrían ser de utilidad. Objetivo: describir la variación del NT-ProBNP y su correlación con parámetros eco-cardiográficos en respuesta a la administración de levosimendan en pacientes pediátricos con insuficiencia cardiaca. Diseño: es-tudio descriptivo, observacional y prospectivo, sin intervención. Pacientes y métodos: se incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca de 0 a 18 años internados en terapia intensiva a los cuales se les pudo realizar dosaje de NT ProBNP pre LEVO. Se midió dicho péptido al 1°, 3° y 5° día post LEVO. Con cada de-terminación se realizó ecocardiograma doppler. Resultados: Se enrolaron 15 pacientes, mediana de edad 188,5 días (IQR 25-75: 56-475); de peso 5,475 kg (IQR 25-75: 2.8-7.5). El 80% fueron pacientes con reparación quirúrgica de cardiopatías congénitas, 13.3% con ventrículo único. La mediana de valor de NT ProB-NPantes de la administración de LEVO fue 8924.5 pg./ml (IQR 25-75: 4096-20419,75). El 80% de la población presentó descen-so en el valor de pro BNP post LEVO y en 10 (66.6%) el descen-so fue mayor o igual al 30%. La evaluación global de la función miocárdica no presentó diferencias antes y después del LEVO. Conclusiones: El 66% de los pacientes presentó una disminución de al menos un 30% en los valores de NT ProBNP luego de la administración de levosimendan.

Palabras clave: NTProBNP, Levosimendan, heartdefects, congenital.

Medicina Infantil 2018; XXV: 291 - 294.

ABSTRACTIntroduction: Very high-cost inotropic drugs, such as levosimen-dan (LEVO), have been incorporated in the treatment of heart failure. Evaluation of the response to these drugs in children is difficult and measurement of biomarkers such as the prohor-mone N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT-proBNP) may be of use. Objective: To describe variation of NT-ProBNP and its correlation with echocardiographic parameters in response to the administration of LEVO in pediatric patients with heart fail-ure. Design: A prospective, descriptive, observational, non-inter-ventional study. Patients and methods: Patients between 0 and 18 years of age with heart failure admitted to the intensive care unit in whom pre-LEVO NT-ProBNP levels could be measured were included. NT-ProBNP levels were measured at day 1, 3, and 5 post LEVO. At each measurement, a Doppler echocardio-gram was performed. Results: 15 patients with a median age of 188.5 days (IQR 25-75: 56-475) and a weight of 5.475 kg (IQR 25-75: 2.8-7.5) were enrolled. Of the patients, 80% had under-gone surgery for congenital heart defects, 13.3% with a single ventricle. Median NT-ProBNP levels before LEVO administration were 8924.5 pg./ml (IQR 25-75: 4096-20419.75). Overall, 80% of the patients had a decrease of post-LEVO NT-ProBNP lev-els and in 10 (66.6%) the decrease was greater than or equal to 30%. Overall evaluation of myocardial function did not show differences before and after LEVO administration. Conclusions: 66% of the patients presented with a decrease of at least 30% of NT-ProBNP levels after LEVO administration.

Key words: NT-ProBNP, levosimendan, heart defects, congenital.

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cuales hoy podemos decir que IC es el síndrome en el cual el corazón reduce el volumen minuto, incrementa la presión venosa y se acompaña de anormalidades mo-leculares que causan progresivo deterioro de la función cardiaca y muerte prematura de la célula miocárdica1.

Muchos de los inotrópicos utilizados en la insufi-ciencia cardiaca trabajan a través de la estimulación de los receptores adrenérgicos e incrementando el calcio intracelular que puede encontrarse ya elevado en el contexto del fallo cardíaco. El tratamiento farmacológico ha incorporado drogas inotrópicas nuevas de muy alto costo, como el levosimendan (LEVO). Su efecto inotró-pico positivo se basa en la unión, dependiente de calcio del fármaco a la troponina C, que sensibiliza su unión con las proteínas, sin aumentar la concentración de cal-cio intracelular, y sin aumentar el consumo de oxígeno. Asimismo, presenta efecto vasodilatador mediado por la apertura de canales de potasio. En un estudio aleatori-zado controlado con placebo se evidenció un aumento de la función cardiaca y disminución de las resistencias vasculares sistémicas. A través de la administración de este fármaco se logra reducir las dosis de otros inotró-picos. El levosimendán puede además contribuir a la reducción de los mediadores de respuesta inflamatoria y apoptosis, presentes en la insuficiencia cardíaca des-compensada2,3.

La evaluación de la respuesta a estas drogas ofrece inconvenientes debido a la dificultad técnica para medir parámetros objetivables y comparables en los pacien-tes pediátricos, por ejemplo a través de un catéter de “SwanGanz”14,15.

A su vez, la evaluación tanto clínica como ecográfica de la función cardiaca depende de un observador por lo que también tiene limitaciones.

La evaluación de biomarcadores tales como el el NT proBNP podría brindar una mejor evaluación de nues-tros pacientes4,5.

El Peptido Natriurético Cerebral (BNP) es una hor-mona natriurética secretada por los miocitos cardíacos de la aurícula y el ventrículo en respuesta a un aumento del tono o la presión en la pared de dichas cavidades. También la hipoxia ha demostrado ser un mecanismo que estimula su secreción.

Las concentraciones de BNP y su fragmento amino terminal, biológicamente inactivo, son de alta relevancia en el diagnóstico y el tratamiento de adultos con insufi-ciencia cardíaca congestiva.

El BNP se sintetiza como una pro-hormona llama-da proBNP que luego por acción de una proteasa se escinde en NT pro-BNP y en BNP (que es la hormona biológicamente activa). Ambos son liberados luego al torrente sanguíneo. Difieren en su vida media biológica. Así, mientras que el NT-pro BNP es de 60-120 minutos, en el BNP es de 20 minutos. Es por ello que suele reali-zarse el dosaje de NT-proBNP.

Se ha encontrado que ambos péptidos han sido marcadores útiles en una variedad de enfermedades cardíacas en niños y adolescentes, pudiéndose detec-

tar deterioros tempranos de la función cardiaca en pa-cientes con anatomía y fisiología univentricular, aun an-tes de poder detectarlos mediante la semiología clínica o estudios ecocardiográficos.

El NT-proBNP ha demostrado ser útil para estable-cer el diagnóstico de IC aguda.

Nuestra hipótesis sostiene que una mejora en el cuadro de insuficiencia cardíaca secundaria a la admi-nistración de levosimendan, se acompaña de descenso en los valores séricos de NT-proBNP.

PACIENTES Y METODOSSe trata de un estudio descriptivo, observacional y

prospectivo sin intervención. Se incluyeron todos los pacientes de 0 a 18 años, internados en la Unidad de Cuidados Intensivos Cardiovasculares del Hospital Ga-rrahan con insuficiencia cardiaca entre los meses junio de 2016 y mayo de 2017, a los cuales se les administró levosimendan según criterio del médico a cargo. Fue-ron excluidos aquellos pacientes en los cuales no fue posible medir NT-proBNP basal y al menos en alguna oportunidad post levosimendan. Figura 1.

Si el paciente estaba recibiendo milrinona esta fue suspendida al menos 4 horas antes de la carga de LEVO, teniendo en cuenta una vida media de eliminación de 3,7 horas. De este manera, se buscó disminuir el efecto de otro inodilatador de similares características. En todos los pacientes se administró una dosis EV de carga de 6 mcg/kg de levosimendan seguida de una infusión conti-nua entre 0.1 y 0.2 gamma /kg/min durante 24 horas3. La administración de cualquier otro inotrópico fue manejada según criterio del médico asistente a cargo.

A todos los pacientes se les realizó una determina-ción de NT-proBNP junto con una evaluación ecocardio-gráfica pre LEVO y luego a las 24 hs, al 3er y al 5to día de finalizada la infusión.

Se consideró respuesta positiva a la disminución del valor de NT–proBNP mayor o igual al 30% del valor basal, en una muestra tomada el día 1, 3 ó 5 post admi-nistración del fármaco. Estudios previos realizados en adultos encontraron buena correlación con mortalidad tomando 30% de descenso del valor basal como predic-tor de mortalidad5.

24000

18000

12000

6000

0Pre Post

Figura 1: Valores pre y post levosimendan. Cada línea repre-senta un paciente con sus valores Pre y Post levosimendan en cada extremo.



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La muestra de sangre es analizada con el kit VI-DAS NT- proBNP 2 (BNP2). La misma es una prueba cuantitativa automatizada que permite la detección del fragmento N terminal del BNP en suero humano o plas-ma por la técnica ELFA (Enzyme- Linked Fluorescent Assay). El límite de detección funcional se define como < 21 pg/ml.

Se registraron los siguientes datos en una planilla confeccionada para tal fin: edad al momento del recluta-miento al estudio, sexo, peso (kg), diagnóstico, tipo de fisiología (uni/biventricular), complejidad quirúrgica se-gún RACHS-112, características del procedimiento qui-rúrgico (paliativo/corrector), tiempo de clampeo aórtico (en minutos). La escala RACHS-1 es un método de es-tratificación de riesgo utilizado para estimar el riesgo de muerte en función de la complejidad de la reparación, que va desde las menos complejas (Categoría 1) a las más complejas (Categoría 6). Los parámetros ecocar-diográficos registrados se enumeran en la Tabla 1. Los mismos fueron obtenidos por cardiólogos pediatras de planta.

Debido a la heterogeneidad de los pacientes, y para poder discriminar las variaciones en los niveles de NT

-ProBNP de cambios clínicamente significativos, se agruparon en pacientes con insuficiencia cardiaca agu-da (grupo 1), subaguda (grupo 2) y crónica (grupo 3). Tabla 2.

METODO ESTADISTICOLas variables hemodinámicas y bioquímicas antes

del LEVO y después de la administración del mismo fueron analizadas mediante una prueba no paramétrica (Wilcoxon para datos pareados) para variables aparea-das continuas y chi cuadrado o la prueba de Fisher para las categóricas. Se consideró significativa p < 0,05.

Para el cálculo muestral, considerando una respues-ta positiva a la administración de LEVO a un descenso en el NT-proBNP mayor o igual del 30% y una variabili-dad en la determinación de 5000 mcg/dl, con un poder de 80% y un error alfa de 0.05, se requiere una muestra de 70 pacientes1,2.

Se utilizó RedCap para el registro de los datos y el Software Stata 11 para su procesamiento. Las variables categóricas se expresan como valores absolutos y por-centajes, las continuas como media y Desvío estándar (DE) o mediana e intervalo, según su distribución.

RESULTADOSSe enrolaron 15 pacientes, la mediana de edad fue

de 188,5 días (IQR 25-75: 56-475); La mediana de peso 5,475 kg (IQR 25-75: 2.8-7.5); varones (n=7) 53%. El 80% de la población estudiada fueron pacientes con reparación quirúrgica de cardiopatías congénitas. Los diagnósticos se describen en la Figura 2. Los pacientes con ventrículo único fueron 13.3% (n=2). La mediana de valor de NT-proBNP antes de la administración de LEVO fue 8924.5 pg./ml (IQR 25-75: 4096-20419,75). El 80% de la población presentó descenso en el valor de NT-proBNP post LEVO pero solo en 10 (66.6%) el descenso fue mayor o igual al 30%. La evaluación eco-cardiográfica de la onda E mitral, basal y luego al 5° día fue significativa, (p 0,038) como índice de mejora de la función miocárdica (Pre LEVO mediana 61.5, IQR 25-75: 38.25-89.5. Día 5, Mediana 80. IQR 25-75: 60.25-

TABLA 2: GRUPOS DE PACIENTES SEGUN CRONICIDAD.

Grupo I Pacientes agudos con patologías uni o bi ventriculares, cursando el postoperatorio inmediato de cardiopatía congénita, que luego de recibir el tratamiento habitual para BGC se decide administrar LEVO como trata-miento alternativo teniendo en cuenta que la respuesta al uso de inotrópicos habituales (adrenalina y milri-nona) no ha sido satisfactorio en respuesta clínica y/o ecocardiográfica

Grupo II Pacientes operados de cardiopatías congénitas que por su condición clínica no han respondido al tratamiento convencional y se encuentran alejados del post opera-torio más allá de los 21 días.

Grupo III Pacientes con IC crónica de cualquier etiología que no respondan a inotrópicos tales como milrinona y terapia diurética habitual.

TABLA 1: MEDICIONES ECOCARDIOGRAFICAS REGIS-TRADAS.

• CortocircuitoForamenoval:- Derecha a izquierda / Bidireccional / izquierda a derecha.

• CortocircuitoDuctusArterioso:- Derecha a izquierda / Bidireccional / izquierda a derecha.

• Diámetrodiastólicoventricularizquierdo.(DDVI)expresadoenmilí-metros (mm).

• Diámetrosistólicoventricularizquierdo(DSVI)expresadoenmilí-metro (mm).

• Fraccióndeacortamiento(FA)expresadoenporcentaje(%).

• Fraccióndeeyección:(Simpson)expresadoenporcentaje(%).

• Volumensistólico:expresadoenmililitros.

• DiámetrodeltractodesalidadelVI:expresadoencentímetros.

• Integraldevelocidadtiempo(VTI)deltractodesalidaizquierdo:encentímetros.

• dP/dT(sitieneinsuficienciamitral):expresadoenmmHg/s.

• ÍndicedeRendimientoMiocárdico(Tei):expresadoenmilisegundos.

• DopplerE:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• DopplerA:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• TDI:Sm:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• OndaE`m:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• OndaA`m:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• OndaSlat:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• OndaE`lat:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• OndaA`lat:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• Excursiónsistólicadelanillotricuspídeo(TAPSE):expresadoenmi-límetros.

• TDISVD:expresadoencentímetros/segundos(cm/s).

• ÍndicedeRendimientoMiocárdicoVD:expresadoenmilisegundos.

• ÍndicedeExcentricidad(endiástole).



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123). Sin embargo, la evaluación global de la función miocárdica no presentó diferencias antes y después del LEVO. (Tabla 3).

DISCUSIONLos resultados de este estudio muestran que el valor

de NT-proBNP luego de la administración de levosimen-dan presentó una marcada tendencia hacia el descen-so: un 66,6% de los pacientes presentaron al menos un 30% de disminución en los valores de NT-ProBNP.

Sin embargo, durante el tiempo de desarrollo de este estudio no fue posible alcanzar el tamaño mues-tral calculado para evaluar la hipótesis propuesta, lo que representa la principal limitación de nuestros hallazgos.

La población estudiada se caracterizó principalmen-te por tener patologías quirúrgicas y de gran compleji-dad, siendo escasos los pacientes con miocardiopatías y evolución crónica. En este estudio, al igual que en mu-chos otros de similares características, se encontraron dificultades para identificar criterios clínicos objetivos de mejora clínica. Asimismo, es un hecho a destacar la heterogeneidad en los diagnósticos y el grado de com-plejidad de los pacientes incluidos; esto redunda en una sumatoria de factores que afectan la evolución clínica de un modo multifactorial, haciendo más dificultoso el análisis de los datos obtenidos.

Por este motivo agregamos la evaluación ecocar-diográfica realizada por un cardiólogo entrenado, a los

efectos de contar con herramienta de evaluación más precisa. Al vincular los valores de NTProBNP con la evaluación ecocardiográfica solo se encontró asocia-ción estadística entre el descenso de dicho biomarca-dor y el aumento de la onda E mitral. Esto podría ser interpretado como una mejora en la función diastólica del ventrículo izquierdo pero que, por sí solo, carece de impacto en el diagnóstico o evolución de la insuficiencia cardiaca.

Consideramos que este estudio resulta valioso dada la escasez de publicaciones relacionadas con marca-dores bioquímicos de insuficiencia cardiaca en cardio-patías congénitas. Del análisis de los resultados y de las dificultades y limitaciones de nuestra investigación concluimos que sería de gran importancia llevar a cabo estudios controlados y aleatorizados que amplíen este campo de estudio.

CONCLUSIONESEl 66% de los pacientes de nuestra serie presenta-

ron al menos un 30% de disminución en los valores de NTProBNP luego de la administración de levosimendan.Conflicto de intereses: No se encuentran conflictos de intereses que declarar.

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TABLA 3: RESULTADOS.

n 15Sexo(masc) 53%Edad (días) 188,5(IQR25-75:56-475Peso (kg) 5,475(IQR25-75:2.8-7.5)RACHS-1.(>=3) 73.26%NT-ProBNPBasal(pg/ml) 8924.5(IQR4096-20419.75)NT-ProBNPDia5(pg/ml) 6008(IQR3851-10212)Onda E mitral Basal 61.5(IQR38.25-89.5)Onda E mitral Dia 5 80(IQR60.25-123)

Figura 2

DTGV: d-trasposición de grandes vasos. ALCAPA: origen anóma-lo de arteria coronaria naciendo de arteria pulmonar. DSVD: doble salida de ventrículo derecho. CIV comunicación interventricular.

D-TGV26,7%

Canal AV20%

ALCAPA13,3%

DSVD6,6%

CIV6,7%

Ins. Mitral6,7%

Milocardiopatías20%



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