nuevos antibióticos

LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS

José Manuel Gutiérrez Rubio.

UCI. Hospital General de Albacete.

QUÉ HA PASADO…SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??

Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos “Mayores”

Fischbach MA and Walsh CT Science 2009

Las barras representan el número de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA durante el periodo listado.

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ero

de a

gent

es a

prob

ados

1983-87 1988-92 1993-97 1998-02 2003-05 2008

Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912

Resistencias

El antibiótico ideal: requisitos fundamentales.

1. Objetivo: patógenos resistentes a los medicamentos.2. Actividad bactericida.3. PK / PD con perfil favorable.4. Potencia en consonancia con la actividad clínicamente

probada.5. Bajo potencial para el desarrollo de resistencias.6. Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV.7. Dosificación adecuada.8. Bajo potencial de reacciones adversas.9. Sin interacciones farmacológicas importantes.10. De bajo coste.

Qúe hemos de hacer.....1. Tratar un amplio espectro.2. No demorarnos.3. Conocer el organismo.4. Conocer nuestro entorno/medio.5. Retirar la fuente.6. Desescalar en cuanto sea posible.7. No sobre-tratar.8. Tener un umbral para la administración del antibiótico.9. Tener criterios para detener su administración.10. Poder discutirlo con expertos. (Kollef. Crit Care 2001;5:189-95,

Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34,Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51, Lawrence et al. AJRCCM 2009;179:434-8.)

TIGECICLINA

TigeciclinaProtección ribosómica

Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas

Alteraciones de las PBPs

Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas)

Mutaciones de la ADN girasaMecanismo de acción: Unión a la subunidad ribosómica 30 S

Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas

En dianas adicionales no descritas

No afectada por bombas de eflujo tradicionales

Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida* frente a:•Strep. Pneumoniae•Haemophilus influenzae•Neisseria gonorrhoae•Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR.

Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline. J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22

Tigeciclina

Administración: – Vía intravenosa

Posología: – Dosis de carga: 100 mg– Mantenimiento: 50mg/12h

No precisa ajuste de dosis:– Ancianos– Afectación renal / Diálisis– Insuficiencia hepática leve o moderada

Tigeciclina

•No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectación

renal/ Diálisis, Insuficiencia hepática leve o moderada

(Child A y B) sí en severa (Child C)

•No antagonismo con otros antibióticos.

•No metabolismo citocromo P450

(NO INTERACCIONES)

•Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar

(principal: 59%) y orina (33%)

Microorganismos Gram positivos

– S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae

– S. pneumoniae (SPRP), S. grupo-viridans

– E. faecalis, E. faecium (EVR)

Microorganismos Gram negativos

– E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens.

– Acinetobacter spp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis

– Salmonella, Aeromonas, Vibrio.

– Actividad in vitro disminuida vs. Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.

– Resistencia intrínseca en P. aeruginosa,

Microorganismos anaerobios

– B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus

Microorganismos atípicos

– Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella

Tigeciclina

Sinergia y Antagonismo.

•30% casos sinergia al combinarse con otros antibióticos(amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos.•No antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos(ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina)

Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterial activities oftigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and

time-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemoter 2006;57(3):573-6

Las altas concentraciones de Mn influyen en

las CMIs

•Una elevada concentración de manganeso en agar MH de diferentes fabricantes se relaciona con un aumento de la CMI de tigeciclina determinada por Etest de microrganismos de relevancia clínica.•Mecanismo desconocido (Formación complejos entre la tigeciclina y el manganeso?

Eficacia demostrada en ensayos clínicos:•Infección intraabdominal •Infección de piel y

partes blandas

Limitaciones: •Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos.•Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia...•Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada. •Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial.•Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.

Lugar en la terapéutica: •En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2ª ó 3ª línea tras fracaso / alergia a tratamientos previos.• Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgico, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE.• Alternativa a colistina (con más experencia clínica…), cuando ésta no se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenems.• Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada.

DAPTOMICINA

Daptomicina• Lipopéptido cíclico• Sin resistencia cruzada con otros agentes• Bactericida rápido frente a Gram+• Nuevo mecanismo de acción

Daptomicina.PK/PD.Solamente IV, PK lineal.Unión a proteínas 92%; t1/2: 8-9 h.Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB.Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI.Metabolismo: desconocido. No ajuste dosis en insuficiencia hepática.Requiere reducción en insuficiencia renal. 15% eliminación tras diálisis

de 4 h.Requiere dosis tras hemodiálisis.

Dvorchik BH et al. AAC. 2003

Daptomicina. Toxicidad.•Musculoesquelética:

Aumento de CPK.Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el

50% si IR preexistente o junto a medicación conjunta de riesgo).

•Renal:enzimas tubulares ↑

Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Daptomicina. Actividad in vitro.

•Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR.

Daptomicina. Resistencias. Cierta disminución de actividad en VISA. La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al

engrosamiento de la pared. Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en

mprf. También yycG, rpoB, rpoC. Tratamientos prolongados. Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamíferos.

Boucher et al, CID 2008; D´Costa et al, ICAAC 2009Cui et al. AAC 2006; 50; 1079-82

Daptomicina. Indicaciones en Ficha Técnica. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Bacteriemia. Endocarditis derecha. Infecciones por SARM y ERV.

Otros: ITU complicada por Gram+. Infecciones osteoarticulares. Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; S.pneumoniae)

No Indicada en neumonía: por interacción con el surfactante pulmonar que inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.

Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

Daptomicina. Infección Piel y Partes Blandas.

•Eficacia comparable a tratamiento estándar.•Multicéntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos.•Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos:

•En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estándar.

•Menor duración tratamiento.

GLUCOPÉPTIDOS

DALBAVANCINA TELAVANCINA ORITAVANCINA

Lipoglicopéptido.Dervivado de la teicoplanina.Inh. síntesis de la pared celularActivo frente a MRSAT ½ -- 6-10 días. 1d/s→ dosis semanal: 1000 mg dia 0 y 500 mg/dia 8.In vitro inhibe > 98% de BGP (> 6000)Nseas, diarrea, estreñimiento.

Lipoglicopéptido.Derivado de la Vancomicina.Mec. dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana)Act. bactericida rápida.Activo frente a MRSAT ½ --7-9 h7.5-10 mg7Kg/díaNseas, alt gusto, ttono sueño.

Glicopéptido semisintético.Espectro similar a Vanco.Activo MRSA y VRSAT ½ 100h.1 dosis cada 24-48 horas.Alteración del potencial transmembrana.

Fase III: no dif Vanco vs Oritavancin

Nuevos Glucopéptidos

Lipoglicopéptido, derivado de la VancomicinaMecanismo dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana)Actividad bactericida rápida. CMI 0.002 – 2 μg/mLActivo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, Anaerobios GP.T ½ →7-9 h7,5-10 mg/Kg/día

MIC90 (mg/L)

MSSA 0.5-1

MRSA 0.5-2

VISA 4

Telavancina

Telavancina

Efectos adversos:

Nauseas

Alteraciones del gusto

Trastorno del sueño

Afectación renal.

Telavancina

Alta unión a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/día.

Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos.

Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min

Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10 mg/kg/día) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan efectiva como la Vancomicina. ).

Estudios fase III….en neumonía nosocomial….???

Telavancina

Es un lipoglicodepsipéptido natural. Obtenido por fermentación de Actinoplanes spp . Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos.

No se absorbe por vía oral. No puede administrarse por vía parenteral, ya que es inestable en sangre.

Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol.

De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile.

Ramoplanina

Eficacia en la supresión de Enterococcus spp. en portadores asintomáticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33:1476-82)

Eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos neutropénicos, colonizados por VRE

Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile.

En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track) para la prevención de la infección por Ecc y para las infecciones por C. difficile.

Ramoplanina

CARBAPENEMS

CARBAPENEM GRAM + GRAM - ANAEROBIOSDoripenem Staph, Strep,

E. faecalisEnterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter.

Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium

Ertapenem

Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella.

Bacteroides,Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium

Imipenem- cilastatin

Staph, Strep, E. faecalis

Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter

Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium

Meropenem

Staph, Strep, E. faecalis

Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia

Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella,Clostridium, Fusobacterium

No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas

Nuevos Carbapenems

Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post

antibiótico.

Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3.

Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusión en 1 h.

No tiene efecto inóculo.

Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en

fracaso renal.

No requiere cilastatina.

Doripenem

Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram

negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios.

No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia.

No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI),

KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA).

Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona

Aeruginosa.

Actividad limitada frente a A. baumanii.

Doripenem

Doripenem. Farmacocinética. Infusión intravenosa.

500 mg x 1 h (n = 24)500 mg x 4 h (n = 24)

4 53 7 861 20

40

30

10

20

0

Tiempo (horas)

Conc

entr

ació

n sé

rica

dorip

enem

(g/

mL)

CMI=4

OPTIMIZACIÓN DEL TTO ANTIBIÓTICO:Prolongar la infusión permite aumentar el %T>CMI, sin necesidad de recurrir al escalado de dosis.Aumento de eficacia en patógenos especialmente complicados

Seguridad y tolerabilidad↓ potencial de convulsionesMayor estabilidad

Tiempos de Infusión Prolongados

Doripenem

Indicaciones:Neumonía Nosocomial, incluyendo NAV (Europa)

NN & NAV (Réa-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24:2113-26.)

Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448)Tasa de curación: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior)Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6%

NAV (Chastre et al. Crit Care Med 2008;36:1089-96.)

Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531)Tasa de curación: 68.3 vs. 64.2%Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%

DoripenemIndicaciones:Infección Intra abdominal Complicada

Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. Clin Ther 2008;30:868-83.)Curación Clínica: 77.9 vs. 78.9%Clínica con evaluación microbiológica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem.

ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis

Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:3782-92.)Curación Microbiológica: 82 vs. 83.4%Curación Clínica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem.

En Japón aprobado para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU complicada, infección de partes blandas complicada, infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y maxilofaciales.

DoripenemSu papel en la UCI: • Neumonía Nosocomial (NH & NAV)• Infecciones intra abdominales complicadas.• ITU/pielonefritis complicadas.• Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..??• Impacto en la flora de la UCI..??• Acinetobacter..??• AmpC (SPACE)/BLEE..??• Meningitis..??

Doripenem Efectos adversos

Cefalea, nauseas y diarreaRashSe observó convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados

comparativos. Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado

Anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrolisis epidérmica toxica

Interacción: Disminuye niveles de Ácido Valproico.

Carbapenem Espectro Estudios clínicos

Utilidad potencialFAROPENEM(NO aprobado FDA)

Potente actividad frente a S.pneumoniae y H.influenzae

• Amoxicilina NAC• Amoxicilina /clavulánico y cefalexina en infecciones no complicadas piel/partes blandas • Azitromicina en EABC• cefuroxima axetilo en sinusitis bacteriana aguda

TEBIPENEM ↑Potente actividad in vitro frente a enterobacterias BLEE, excepto P. aeruginosa

Elevada actividad vs patógenos respiratorios como H. influenzae y S. pneumoniae, incluyendo resistentes a penicilina

•Su espectro y actividad sugiere su utilidad potencial en infecciones respiratorias comunitarias.

• Estudios en fase II en Japón. Estudios in vitro, en modelos animales y PK/PD.

CEFALOSPORINAS

Ceftobiprol

Cefalosporina de 5ª generación

MDA: se une a PBP (PBP2a, 2x, 3); inhibe la síntesis de la pared

celular.

PK/PD: tejidos blandos (pulmón, hígado, riñón, piel)

Activado por las esterasas; excreción renal.

Dosis: 500 mg IV cada 8-12h (cada12h para Gram + / cada 8h para

Gram –)

N

S

N

NS

N

N

S

S

NH

O

H

O

N O

NH

COO-

P-O

O

OH

+

Infecciones cutáneas complicadas.

Infecciones cutáneas complicadas por Gram+ (Noel et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:37-44.)

Ceftobiprole 500 mg IV cada12h vs. Vancomicina.

Curación clínica: 93.3 vs 93.5%.

Curación MRSA: 91.8 vs 90%.

Infecciones en el pie diabético (Noel et al. Clin Infect Dis 2008;46:647-55.)

Ceftobiprole 500 mg IV q8h vs Vancomicina/Ceftazidima. Curación clínica: 90.5 vs. 90.2%.

Curación MRSA: 89.7 vs. 86.1%.

Curación Pseudomonas: 86.7 vs. 100%.

Ceftobiprol. Indicaciones.

NAC. (Nicholson et al. ATS International Conference 2008)

Ceftobiprole vs. Ceftriaxona+Linezolid.

Curación: 86.7 a 87.6%

Neumonia Nosocomial (NAH & NAV) (Noel et al. ICAAC & IDSA Meeting 2008)

Ceftobiprole vs. Linezolid/Ceftazidima.

Curación clínica: 69.3 vs. 71.6%.

Curación clínica de la NAV: 38.5 vs. 56.7% (p<0.05)

Ceftobiprol. Indicaciones.

Nueva cefalosporina intravenosa. Amplio espectro de actividad.

BGP (v.gr. St. pneumoniae, St. aureus)

BGN (v.gr. E. coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae)

MRSA, VISA, MDRSPn.

Eficacia demostrada en NAC y en IPB.

Bien tolerada, con perfil de seguridad de clase de cefalosporina.

Bactericida. Administración IV cada 8h – 12h.

t1/2 = 2 – 3 h. CMI 0.5 – 2 mg/L.

Eliminación: renal.

Ceftarolina

Indicada en pacientes con NCG causada por microorganismos Gram+ y Gram- aislados sensibles:

S. pneumoniae (incluyendo MDRSt.Pneumoniae y casos con bacteriemiaconcurrente)S. aureus (MSSA)H. InfluenzaeH. ParainfluenzaeK. pneumoniae (sensible a ceftacidima)E. coli (sensible a ceftacidima)

Dosis Propuesta 600 mg /12h IV en 1 hora 400 mg /12h IV en 1 hora para sujetos con función renal alterada (CrCl < 50

mL/min)

Ceftarolina

Eficacia in vivo de Ceftarolina y Ceftriaxona contra S. pneumoniae en un modelo animal.

ANTIFÚNGICOS

CANDIDEMIA. Epidemiología

Hasta el 60% de los pacientes No-neutropénicos (> 7 días) son

colonizados.

De ellos, alrededor del 6% desarrollan infección fúngica invasiva

(IFI).

Mortalidad cruda estimada: 40% – 75%

Moralidad Atribuible en UCI:

• 75% – 85% ( No tratados)

• 35% - 50% (Tratados)

León C et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009 28:233–242Catalán M et al. Rev Iberoam Micol 2008; 25: 92-100

Morrel M et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2005: 3640–3645

Directrices para el tratamiento de la CI: IDSA

Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2009; 48:503–35

Situación o grupo de tratamiento

Terapia

Principal Alternativa

Recomendación Intervalo* Recomendación Intervalo*

Pacientes sin neutropenia

Candidemia(terapia dirigida)

Fluconazol o una equinocandina†

A-I Formulación lipídica de AmB (LFAmB) o AmB-d o voriconazol

A-I

Sospecha de candidiasis (terapia empírica‡)

Como para la candidemia; preferible equinocandina o fluconazol †

B-III LFAmB o AmB-d B-III

Pacientes con neutropenia

Candidemia(terapia dirigida)

Equinocandina o LFAmB A-II Fluconazol§ o voriconazol

B-III

Sospecha de candidiasis (terapia empírica‡)

LFAmB o caspofungina o voriconazol

A-I(B-I para voriconazol)

Fluconazol¶ o itraconazol¶

B-I

CANDIDEMIA

• Clínicamente estable y No Azoles previos (AIII)

• C. Parapsilosis (BIII)

FLUCONAZOL 800 mg → 400 mg/24h iv Equinocandina

• Gravedad moderada o muy graves (AI)

• Tratamiento previo Azoles (AIII)

• C. glabrata (BIII) Alternativa: Anfotericinas

FLUCONAZOL (AII) VORICONAZOL (BIII)C. kruseiC. glabrata (Vori-S)

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO2 SEMANAS DESDE EL ÚLTIMO

HEMOCULTIVO NEGATIVO

GRADO RECOMENDACIÓN

(AI)

Actividad selectiva sobre las células fúngicasActividad selectiva sobre las células fúngicasInhibición NO competitiva de la ß-(1,3)-D-glucano sintetasaInhibición NO competitiva de la ß-(1,3)-D-glucano sintetasa

Efecto fungistático: Efecto fungistático: Inhibición de la síntesis de la pared celularInhibición de la síntesis de la pared celular Reducción del crecimientoReducción del crecimiento

Efecto fungicida: Efecto fungicida: Cambios en la integridad de la paredCambios en la integridad de la pared Pérdida de resistencia mecánicaPérdida de resistencia mecánica

Equinocandinas Mecanismo de acción

Indicaciones aprobadas en Europa para EquinocandinasMicafungina1* Caspofungina2 Anidulafungina3

Candidiasis invasiva Sí Sí Sí†

Pacientes con neutropenia Sí Sí No

Pacientes pediátricos Sí‡ ≥ 12 meses No

Neonatos Sí No No

Profilaxis en los pacientes receptores de un TCPH o con alto riesgo de neutropenia

Adultos Sí No No

Pacientes pediátricos Sí No No

Neonatos Sí No No

Candidiasis esofágica en pacientes adultos Sí No No

Aspergilosis invasiva

Rescate No Sí No

Tratamiento empírico en caso de neutropenia febril No Sí No

PK / PD de equinocandinas: Tabla comparativa

Eschenauer et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 71–97

EQUINOCANDINA S. PK/PD

Eliminación renalEliminación renal

Metabolismo HepáticoMetabolismo Hepático

Anidulafungina CaspofunginaCaspofunginaMicafunginaMicafungina

Biotransformación Biotransformación fisiológicafisiológica


Metabolismo HepáticoMetabolismo Hepático


Eraxis [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2007.Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ Merck & Co, Inc; 2005.Mycamine for Injection [package insert]. Deerfield, Ill: Fujisawa Healthcare Inc; 2006.

Marcada: Candida albicans Candida glabrataCandida tropicalis Candida kruseiCandida kefyrPneumocystis jiroveci

Buena:Candida parapsilosisCandida gulliermondiiCandida lusitaniaeAspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus terreus

Escasa:Coccidioides immitisB. DermatididisScedosporium sppPaecilomyces variotiiH. capsulatum

Equinocandinas. Espectro de Actividad Antifúngica

CMI <0,5 mg/L, con CMI <0,5 mg/L, con actividad fungicida y buena actividad fungicida y buena actividad in vivoactividad in vivo

CMI 0,5-2 mg/L pero, CMI 0,5-2 mg/L pero, mayoritariamente, sin mayoritariamente, sin actividad fungicidaactividad fungicida

Actividad detectable, Actividad detectable, potencialmente potencialmente terapéutica combinadas terapéutica combinadas con otros AFcon otros AF

Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20

EQUINOCANDINAS. Sensibilidades.

BIEN TOLERADO TTO CONJUNTOBrielmaier BD et al. Pharmacotherapy. 2008 Jan;28(1):64-73

EQUINOCANDINA S. Precauciones.

EQUINOCANDINAS. Efectos adversos Hipotensión y rash en relación con velocidad infusión.Se recomienda: < 1.1 mg/min

ANIDULAFUNGINA •Alteraciones de la coagulación•Convulsiones ( 1 caso)•Aumento de Creatinina•Hipopotasemia

CASPOFUNGINA •Fiebre (muy frecuente < 1/10)

•Anemia, •Leucopenia, eosinofilia•Trombopenia•Alteraciones coagulación•Hematuria ?•Alt. Hidroelectrolíticas

MICAFUNGINA•Leucopenia, neutropenia•Anemia•Fiebre•Rigidez•Alt. Hidroelectrolíticas

RARAS•Anemia hemolítica

ANIMALES•Warning EMEA (pendiente retirar): Tumores hepáticos ratas•Toxicidad testicular (animales)

Inanri T et al. Int J Hematol (2009) 89:139–141

Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20

EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

Jiun-Ling Wang. Systematic Review and Meta-Analysis of the Tolerability andHepatotoxicity of Antifungals in Empirical and Definitive. Therapy for Invasive Fungal Infection.

ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2409–2419.

EQUINOCANDINAS. Efectos adversos La incidencia de interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas y daño hepático asociado a tratamiento antifúngico varía mucho.

El riesgo de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas son del 10% para anfotericina B e itraconazol, mientras que es del 2.5 % al 3.8 % para fluconazol, caspofungina y micafungina.

ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1011-1021

EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica

Subgrupo C.albicansEQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica



Deterioro con fluconazol

EQUINOCANDINAS. Efectos adversos

Resistencias a equinocandinas:• Mutaciones en subunidad FKs1p (glucano sintetasa)• Aparecen durante el tratamiento• Suelen relacionarse con una CMI alta previa• Suele ser cruzada, aunque no siempre se muestra resistencia de grupo.

Efecto paradójico:• Podría relacionarse con fracasos terapéuticos• La que menor efecto paradójico: Anidulafungina

Actividad sobre Biofilms:• 65% de la infecciones en relación con formación de biofilms.• Sobre todo Candida albicans y parapsilosis.

Qué pautamos....?

No hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad.

CMIs Candida: VER LA PROPIA FLORA….hacer sensibilidades…

- Caspofungina: mayores CMIs

Aparición de resistencias por mutación

- Suelen ser cruzadas....

Anidulafungina parece ofrecer un mejor perfil de seguridad- Efectos adversos- Interacciones: ninguna.- Ajuste de dosis: no precisa.

Anidulafungina parece ofrecer ventajas:- Actividad sobre el biofilm.

Qué pautamos....?

La actividad de Micafungina frente a los biofilms de Candida spp. refuerza a su

indicación terapéutica para candidemia y candidiasis invasiva asociada a prótesis y a

catéteres.Actividad de la Micafungina contra las biopelículas de Candida y Funguemias por catéter. Clinical Infectious Diseases

2010; 51(3):295–30. Revista iberoamericana de microbiología. 2009, vol. 26, nº1.

La hemodiafiltración no cambia la farmacocinética de la Micafungina, por lo

tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a técnicas de

depuración renal continua49.Yakugaku Zasshi. 2007 May;127(5):897-901. Pharmacokinetics of antifungal agent micafungin in critically ill patients

receiving continuous hemodialysis filtration.

Qué pautamos....?

Ensayos agentes antifúngicos para el tratamiento de CI: no parece haber

diferencias significativas en cuanto a mortalidad.

Fluconazol es microbiológicamente inferior a polienos y anidulafungina.

Anfotericina B se asocia tasa mayor de acontecimientos adversos cuando

se compara con Fluconazol y equinocandinas.

Las Equinocandinas son fármacos con buen perfil de seguridad y eficacia.

Qué pautamos....?

MUCHAS GRACIAS

nuevos antibióticos

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