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NUEVOSANTITROMBÓTICOS
Demetrio Sánchez Fuentes
Complejo Hospitalario de Ávila
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ANTITROMBÓTICOSTIPOS USOS
• Anticoagulantes:– Heparinas– Anticoagulantes orales
• Antiagregantes
• Fibrinolíticos
• ETEV
• ATEROTROMBOSIS
• CARDIOEMBÓLICAS
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INCONVENIENTES DEL SINTROM
• Hemorragias.
• Lento inicio de acción.
• Estrecho rango terapéutico.
• Gran variabilidad de la respuesta con interacción con fármacos y alimentos = Dificultad en la dosificación.
• Frecuentes controles.
• Los pacientes solo están 2/3 del tiempo en rango terapéutico.
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INCONVENIENTES DE LAS HEPARINAS
HBPM
• Hemorragias• Necesidad monitorizar
dosis ±• Trombopenia• Osteoporosis
H NO FRACCIONADA
• Hemorragias• Necesidad monitorizar
dosis +• Trombopenia• Osteoporosis
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INCONVENIENTES DE LOS ANTIAGREGANTES
TIENOPIRIDINAS
• Hemorragias• Diarrea• Neutropenia• PTT• Rash
AAS
• Hemorragias• Tinnitus• Rash• Reye
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OBJETIVOS DE NUEVOS ANTITROMBÓTICOS
+EFICACIA
-EFECTOS ADVERSOS
DIFICULTAD DE MANEJO
PARADIGMA
ANTICOAGULANTE
TRATAMIENTOPREVIO
ANTIAGREGANTE
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NUEVOS ANTICOAGULANTES
BLOQUEO EN DIFERENTESPUNTOS DE LA CASCADA DELA COAGULACIÓN PLASMÁTICA
ANTICOAGULANTES
ANTIAGREGANTES ANTAGONIZAR DIFERENTESRECEPTORES CELULARES
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NUEVOS ANTICOAGULANTES
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XaX X
ProtrombinaII
TROMBINAIIa
FibrinógenoI
FibrinaIa
IX a VII a / FT
VÍA INTRÍNSICA(Contacto)
VÍA EXTRÍNSICA(Tisular)
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DESARROLLO DE NUEVOS ANTICOAGULANTES
FASE PRECLÍNICA
ESTUDIOEN
ETEV
ESTUDIOEN ENF
ARTERIAL
PREVENCIÓN 1aria
TRATAMIENTO
PREVENCIÓN 2aria
TRATAMIENTO SCA
PREVENCIÓN CARDIOEMBÓLICA
SUBSTITUCIÓN DE ANTI-VITAMINA K
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PARENTERAL DIANA ORAL
rFTPINAPc2 INHIBIDORES FT / VIIaF VIIai
FONDAPARINUX RIVAROXABANIDRAPARINUX INHIBIDORES Xa RAZAXABANOTAMIXABAN APIXABAN
LEPIRUDINA XIMELAGATRANBIVALIRUDINA INHIBIDORES IIa DABIGATRANARGATROBAN ODIPARCIL
rPCa VIA PROTEINA CTROMBOMODULINA
NUEVOS ANTICOAGULANTES
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TROMBOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA (TIH-II)
• Autorizados:– LEPIRUDINA– BIVALURIDINA (si ICP)– ARGATROBAN (no comercializado en España)
• Seguro, pero sin indicación expresa:– FONDAPARINUX
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¿FIN DE LA ERA DEL SINTROM?
• 3 INTENTOS FALLIDOS:
– XIMELAGATRAM (SPORTIF III. Lancet 2003), (ESTEEM. Lancet 2003), (JAMA 2005)
– AAS + CLOPIDOGREL (ACTIVE-W. Lancet 2006)
– IDRAPARINUX (AMADEUS. Lancet 2008)
• LOS INTENTOS NO CESAN.
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CLOPIDOGREL + AAS vs ACO EN FA
ICTUSICTUS, EMBOLIAS, IAM o MUERTE CV
ACTIVE-W. Lancet 2006; 367: 1903-12
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IDRAPARINUX vs ACO EN FAICTUS O EMBOLIAS HEMORRAGIAS
AMADEUS. Lancet 2008; 371: 315-21
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¿FIN DE LA ERA DEL SINTROM?
• 3 INTENTOS FALLIDOS:
– XIMELAGATRAM– AAS + CLOPIDOGREL– IDRAPARINUX
• LOS INTENTOS NO CESAN. ECC fase III en marcha con:
– DADIGATRAN– APIXABAN– RIVAROXABAN
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NUEVOS ANTIAGREGANTES
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ADPADP
TrombinaTrombina
AspirinaAspirina
Tienopiridinas:•Ticlopidina•Clopidogrel•Prasugrel
CangrelorTicagrelor
TienopiridinasTienopiridinas::••TiclopidinaTiclopidina••ClopidogrelClopidogrel••PrasugrelPrasugrel
CangrelorCangrelorTicagrelorTicagrelor
SSííntesisntesisTxATxA22
ADP
Receptor defibrinógeno IIbIIb
IIIaIIIa
InhibidoresInhibidoresGPGP IIbIIb // IIIaIIIa
AGREGACIÓN
Receptor P2Y12
PARs
AntagonistasPARsAntagonistasAntagonistasPARsPARs
ADHESIÓN
ACTIVACIÓN
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RECEPTORES PLAQUETARIOSReceptor Fármacos
TIENOPIRIDINAS NO TIENOPIRIDINASProfármacos DirectosIrreversibles ReversiblesVía oral: Vía oral:
P2Y12TICLOPIDINA TICAGRELORCLOPIDOGRELPRASUGREL iv:
CANGRELOR
P2Y1 Antagonistas
P2X1 Antagonistas
PARS Antagonistas
ADP
ATP
Trombina
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PRASUGREL
Tienopiridina.
Vía oral.
Inhibición más rápida y más intensa del receptor P2Y12 que el clopidogrel por generar de una forma más eficiente sus metabolitos activos.
SD Wiviott. Circulation 2007;116: 2923-32.L Wallentin. Eur Heart J 2008;29:21-30.
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PRASUGREL EN SCA CON ICP
SD Wiviott. NEJM 2007;357: 2001-15
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PRASUGREL EN SCA CON ICP(Análisis post hoc)
Pacientes en los que se sugiere beneficio(eventos de eficacia + sangrados):
Sin antecedentes de ictus / AIT
< 75 años
>60 Kg
SD Wiviott. NEJM 2007;357: 2001-15
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NUEVOS ANTICOAGULANTES. RESUMEN
1. En los últimos años, muchos anticoagulantes, fundamentalmente bloqueadores del Xa o del IIa, se han desarrollado o están en desarrollo.
2. Algunos, administrables por vía parenteral, han sido autorizados para la ETEV, los SCA o la TIH-II.
3. Sin embargo, la principal necesidad es disponer de alguna molécula, por vía oral, con actividad anticoagulante predecible que pueda reemplazar alSintrom.
4. Los intentos previos de reemplazar al Sintrom han fracasado, pero están en marcha estudios en fase III con nuevos fármacos que en los próximos 2-3 años esperamos aporten resultados favorables.
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NUEVOS ANTIAGREGANTES. RESUMEN:
1. Están en desarrollo nuevos antiagregantes bloqueando diferentes receptores plaquetarios.
2. El prasugrel es el que tiene el desarrollo más avanzado.
3. El prasugrel es más potente que el clopidogrel pero también provoca más hemorragias. Aun no estácomercializado.
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