Nuevos fármacos en tuberculosis

Alberto Mendoza Ticona MD MSc

Estrategia Sanitaria Nacional de PCT – MINSA

XXXVII CURSO DE TERAPÉUTICA Y PREVENCIÓN EN MEDICINA11 de abril de 2015

Desarrollo de medicamentos anti-TB y notificación de casos MDR

Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131

Mecanismo de acción de drogas anti-TB

Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)

PRECLINICO:

• Diarylquinolina

• Bloquea la enzima adenosine trifosfato sinteasa del MTB. Nuevo mecanismo: depleción de ATP intracelular

• Preclínica: activa contra MTB sensible y resistente.

• Laboratorio: Fuertes propiedades bactericidas y esterilizantes.

• Activo contra cepas durmientes y en replicación

• Activo contra MTB y MnoTB

• Resistencia descrita mutación cromosómica (gen atpE) y cruzacon clofazimina

Hards, et al. Bactericidal mode of action of bedaquiline J Antimicrob Chemother. 2015 Mar 8

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)

EFECTIVIDAD:

• Se basa en estudios de fase II (FDA)

• Reducción del tiempo de conversion de cultivo: 83 vs 125 días: HR 2.44 (1.6-3.8)

• Conversión a semana 24: 79% vs 58% (P=0,008)

• Conversión a semana 120: 62% vs 44% (P=0,04)

• WHO: Curaron a semana 120: 58% vs 32% (P=0.003)

Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.

Indicación:

• Aprobación condicional FDA y EMA

• En combinación para tratamiento de TB-MDR

• Mayores de 18 años

• Cuando un tratamiento efectivo no puede garantizarsede otro modo

• Administrar bajo DOT

Posología:

• Semanas 1-2: 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) una vez al día

• Semanas 3-24: 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 3 veces por semana (con 48 horas entre las dosis).

• Absorción mejora con alimentos ricos en grasa

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)

SEGURIDAD:

• Prolonga QT: EKG base, 2, 12, 24 semanas, K, Ca y Mg de base

• Riesgo aditivo: macrólidos, fluoroquinolonas (Mfx), clofazimina, tioridacina

• Suspender arritmia ventricular sintomática o QT> 500 ms

• Mayor toxicidad hepática que grupo control

• Evitar administración con inductores de CYP3A4: rifamicinas

• No hay información de co-administración con TARGA

• RAM: Nausea (38%), artralgia (33%), cefalea (28%)

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)

ADVERTENCIAS:

• Se observó un aumento del riesgo de muerte en el grupo de tratamiento SIRTURO ™ (9/79, 11,4%) en comparación con el grupo tratado con placebo (2/81, 2,5%) en un ensayo controlado con placebo.

• Utilice sólo SIRTURO ™ cuando un régimen de tratamiento eficaz no puede ser elaborado de otra manera.

• Puede ocurrir prolongación del intervalo QT con SIRTURO ™. Utilizar con medicamentos que prolongan el intervalo QT puede provocar un efecto aditivo de prolongación del intervalo QT.

Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.

Bedaquilina (Sirturo®: Janssen)

Worley M. Estrada J. Bedaquiline: a novel antitubercular agent for the treatment of multidrug-resistant tuberculosis. Pharmacotherapy. 2014 Nov;34(11):1187-97.

Delamanid, Deltyba® Otsuka

PRECLINICO

• Nitroimidazol, derivado de metronidazol

• Bloquea la producción de los ácidos metoximicólico y cetomicólico de las paredes celulares de MTB

• Bactericida y esterilizante

• Resistencia cruzada con Pretomanid

Delamanid, Deltyba® Otsuka

EFECTIVIDAD:• Bactericida• ECA II: conversión al 2 mes 45,4% vs 29,6%

(placebo)• Seguimiento 24 meses: 2 vs 6 meses

• Incremento de cura de 55 a 74,5% • Reducción de mortalidad de 8,3 a 1,0%.

SEGURIDAD:• Incremento de QT prolongado de 3,8% a 9,9%

(100 mg bid) y 13,1% (200 mg bid)• 1/3 nauseas, vómitos, vértigo

Gler M et al. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med 2012;366:2151-60Scripconoka et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. EurRespir J 2013; 41: 1393–1400

PRESCRIPCIÓN

• Aprobación condiciona por la EMA, no FDA

• No hay dosis definitiva. ECA III en curso

• Dos comprimidos (50 mg) administrados dos veces al día con las comidas x 6 meses con otros medicamentos.

• Cuando no se pueda usar otras combinaciones que no contengan este medicamento por perfil de resistencia del MTB: MDR, pre XDR y XDR.

• No usarse en hipoalbuminemia

• Restringir uso por efecto aditivo de prolongación de QT

Delamanid, Deltyba® Otsuka

Pretomanid (PA 824)

PRECLINICO:

• Nitroimidazol• Acción por especies reactivas de N (NO): depleción de ATP y muerte

anaeróbica

• Acción similar a INH: inhibe ácido micólico (pared celular)

• Actúa sobre poblaciones replicantes y latentes: INH + RIF

• Activo en cepas sensibles y resistentes

• Resistencia cruzada con delamanid

• Su actividad puede verse reducida en cavernas

Pretomanid (PA 824)

EFECTIVIDAD:

• EBA depende de sinergismo con Z

• Triada: Pretomanid + Z + Mfx Excelente EBA, superó a Bedaquilina, BDQ + Z y BDQ + PA-824

• En curso ECA II, resultados a 8 semanas:• Mejor actividad bactericida de MPA200Z que HREZ en TB

sensible• Efecto similar en 9 casos de TB-MDR

• Listo para entrar en fase 3

SEGURIDAD:

• Hiperuricemia (28%), nauseas y vómitos (23%),

• No se reportó prolongación de QT > 500 ms

Diacon AH 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial. Lancet. 2012 Sep 15;380(9846):986-93Dawson R et al. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment: a phase 2b, open-label, partly randomised trial in patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis. Lancet. 2015 Mar 17.

Droga Clase Mecanismo de accion Posologia Función Seguridad Fase de EC Comentarios

AZD5847 Oxazolidinona

Inhibición de la

síntesis de proteínas

bloquea subunidad

ribosomal 50S

PO, 500–1200 mg

por díaBactericida

Bien tolerado:

gastrointestinal

y recuento de

leucocitos

IIa

En curso EBA,

Estudios de

determinación de

dosis

Linezolid Oxazolidinona

Inhibición de la

síntesis de proteínas

bloquea subunidad

ribosomal 50S

PO o IV, 300–600

mg/díaBactericida

Mielosupresión,

neuropatía

periférica,

rabdomiolisis

II

Para MDR/XDR

desde 2005 con

buena eficacia,

pero sustancial

toxicidad

SQ1091,2-

etilenediamina

inhibicion de la

síntesis de la pared

celular

PO, 300 mg por día Bactericida

No efectos

adversos serios,

gastro-intestinal

IIa

En evaluacion

para MDR en

Rusia

Sutezolid

(PNU-

100480)

Oxazolidinona

Inhibición de la

síntesis de proteínas

bloquea subunidad

ribosomal 50S

PO, 600–1200 mg

por díaBactericida Well tolerated II

Preocupación por

neurotoxicidad y

hepatotoxicidad

Perfil de drogas candidatas para revolucionar el tratamiento de la TB MDR y la TB

Tratamiento de la TB en Perú,Actualización de la NTS

MODELO ANTERIOR: 2006 MODELO ACTUAL: 2013

PAT

Nuevo Antes tratado

Esquema 1: 2RHEZ/4R2H2

Esquema 2:3RHEZS/5HRE

FR de MDR

Esq. Estandarizado6EZLfxKmEtoCs/18EZLfxEtoCs

Fracaso o sospechade fracaso

Cultivo y PS 1 y 2 línea

EsquemasindividualizadosTiempo de Dx de

TBMDR: 90 - 120 días

PAT

¿Cuál es la sensibilidad a H y R por PS rápidas?

Esq. para TB sensible:Sensibilidad a H y R:

2RHEZ/4R3H3

2RHEZ/7RH (VIH)2RHEZ/10RH (SNC)

Esq. para TB resistente:Resistencia a H:2REZLfx/7RELfx

Resistencia a R y MDR:6EZLfxKmEtoCs/

18EZLfxEtoCs

Cultivo y PS 1 y 2 línea

Esquemasindividualizados

Tiempo de Dx de TBMDR: 05 - 12 días

TBP: Tuberculosis pulmonar H: isoniacida PS: Prueba de sensibilidadTBEP : Tuberculosis extra-pulmonar R: rifampicinaFP/FN: Frotis positivo/negativo DR: drogorresistenteBAAR: Bacilo alcohol resistente MDR/XDR: multi y extensamente resistente

Algoritmo de diagnóstico y tratamiento programático de la TB, Perú

TBP FN TBP FP TB EP

MODS GENOTYPE CULTIVO (+)

Sensible a H y R Resistente a H Resistente a R TB-MDR

2HRZE/4H3R3

Y VARIANTES

2RLfxZE/7RLfxE 6-8(ZELfxKmEtoCs)/12-18(ZELfxEtoCs)Añadir H si es solo resistente a R

PS 1 y 2L (Proporciones)

TB DR no MDR

TB MDR

TB XDR

Esquemas individualizados

Si BAAR (+) ≥ 2º mes

GENOTYPEcultivo

Tres Pasos programáticos

1. Acceso Universal a PS rápida

a H y R

2. Esquemas según sensibilidad a

H y R

3. Esquemas individualizados según PS 1 y 2L

Introducción de Dosis Fijas Combinadas

NTS 104-DGSP/MINSA, Nov 2013

Estándares para Diagnostico e Inicio de Tto de TB según NTS Nº 104

Baciloscopía

Genotype/MODS

Cultivo PSD proporciones

TBP FP

TB-MDR

TB-XDR

< 24 horas

Hasta 14 días

30 días 30 días

<24 horas, desde

diagnóstico TB

< 14 días, desde diagnóstico

MDR.

Drogas de 2da línea mas drogas del grupo 5

< 14 días, desde diagnóstico XDR

TIEMPO DE INICO DE TRATAMIENTO

DESDES EL DIAGNOSTICO

TIEMPO DE

DIAGNOSTICO

Proceso para inicio y supervisión del tratamiento TB XDR

Internado en UNET

Junta Médica

Prescripción esquema con DSL 5 grupo

Evaluación por cirugía de tórax

Colación de catéter port

Evaluación por Psiquiatría y otras

Evaluación por Servicio social

Internamiento por 2 meses

Alta hospitalaria

Tratamiento en domicilio con control de infecciones

Tratamiento en instituciones con control de infecciones

Evaluación mensual en UNET

Alta MédicaFuente: ESNPCT,Agosto 2013

EE SS:Paciente con PS

TB XDR

Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones

Imipenem/

Cilastatina

30 mg/Kg/día dividido

c/12hIV 12 meses

Ideal Vía venosa

central

Amoxicilina/

Ácido Clavulánico1000 mg c/12h VO Todo el esquema

Linezolid 600 mg/día VO Todo el esquemaSuspender en

Intolerancia

Tioridazina 300-800 mg/día VO Todo el esquema Inicio progresivo

Inyectable Segunda

línea15 mg/kg/d IV 12 meses

Ideal Vía venosa

central

Moxifloxacino 400 mg/día VO Todo el esquema 800 mg en >60 kg

NÚCLEO BÁSICO DEL ESQUEMA TB XDR

Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015

1er Mes 2do Mes 3er Mes 4to Mes 5to Mes 6to Mes

% Conversión bacteriológica 41.1% 69.6% 85.7% 96.4% 100.0% 100.0%

41.1%

69.6%

85.7%

96.4%100.0% 100.0%

0.0%

20.0%

40.0%

60.0%

80.0%

100.0%

120.0%

PO

RC

ENTA

JE A

CU

MU

LAD

O

CONVERSIÓN BACTERIOLÓGICA AL 6TO MES DE TTO. EN PAT, XDR EN TTO CON MEDICAMENTOS DEL 5TO GRUPO, MAYO 2012 - SETIEMBRE 2014.

N: 56

ÉXITO DE TRATAMIENTO

77.8%

FRACASO, 0.0% ABANDONO, 0.0%

FALLECIDOS, 2, 22.2%

, NO EVALUADOS

0,0%0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

90.0%

ÉXITO DE TRATAMIENTO FRACASO ABANDONO FALLECIDO NO EVALUADO

N = 9

COHORTE DE PAT XDR, CON MEDICAMENTOS DEL 5º GRUPO,PERÚ 2012

Unidad Técnica, ESNPCT, marzo 2015

DOT DOMICILIARIO POR EL 3ER NIVEL DE ATENCIÓN

Tratamiento de la TB latente

ECA en curso sobre tratamiento anti-TB

• STREAM (Regimen Bangladesh modificado – Bedaquilia) 6 y 9 meses

• OPTI Q (Levofloxacina)

• HiRIF (Dosis altas de rifampicina)

• ACTG 5379 (rifapentina ultracorto)

• ACTG 5343 (delamanid + bedaquilina)

• STAND (Shortening Treatments by Advancing Novel Drugs).

• OPTICOM (Optimal Preventive Therapy in Contacts of MDR-TB)

• ACTG 5300 (Prevención de MDR con levofloxacina)

• MARVEL (Pretomanid-BDQ-Delamanid)

Kwon YS Tuberculosis: clinical trials and new drug regimens. Curr Opin Pulm Med. 2014 May;20(3):280-6

Muchas gracias

Disponible en: www.slideshare.net y www.tbperu.org

mendozalberto@outlook.com