Nuovi oppioidi:opportunita’ e prospettive terapeutiche nel dolore oncologico

Carla Ripamonti

Fondazione IRCCS

Istituto Tumori di Miloano

PREVALENZA DEL DOLORE NEOPLASTICO

• Prevalenza media in qualunque stadio (23 studi):

48% (range 38-100%)

• Prevalenza media in fase avanzata (27 studi):

74% (range 53-100%)

Hearn & Higginson, 2003

PREVALENZA IN FUNZIONE DELLA SEDE DEL TUMORE

SEDE PRIMARIA INCIDENZA

Orofaringe 55-80 %

Colon-retto 45-95 %

pancreas 70-100%

Fegato e vie biliari 65-100%

Polmone 55-90%

Mammella 55-100%

SEDE PRIMARIA INCIDENZA

Utero, cervice e ovaio

40-100%

Prostata 55-100%

Tratto urinario 60-100%

Leucemia e linfoma 5-75%

Sarcomi e dolori primitivi ossei

75-90%

Loeser, 2002

CAUSE DEL DOLORE NEOPLASTICO

CAUSA ESEMPIOConseguenza diretta del tumore

Coinvolgimento osseo, occlusione intestinale, compressione nervosa

Conseguenza indiretta

Infezioni, disturbi metabolici, occlusione venosa/linfatica

Conseguenza della terapia

Chirurgia, chemioterapia, radioterapia

Nessuna relazione con il tumore

Emicrania, neuropatia diabetica, sindromi miofasciali

Loeser, 2002

SINDROMI ALGICHE E SITI ANATOMICI

2266 pazienti

4542 sindromi algiche anatomicamente distinte

30% dei pazienti 1 sede 39% dei pazienti 2 sedi

31% dei pazienti 3 sedi

Loeser, 2002

INCIDENZA IN BASEAI MECCANISMI FISIOPATOLOGICI

• Dol. nocicettivo “puro”(somatico o viscerale) 47 %

• Dol. neuropatico “puro” 8 %

• Dol. misto 42 %

Caraceni, 1999

GRAVITÀ DEL DOLORE NEOPLASTICO

• MODERATO: 40-50 %

• SEVERO: 25-30 %

Ripamonti, 2004

Combinazione

di ossicodone cloridrato

a rilascio rapido

e paracetamolo a dosi fisse

I BENEFICI DELL’ASSOCIAZIONE

PER IL CONTROLLO DEL DOLORE

DA MODERATO A GRAVERiduzione dell’incidenza di effetti avversi dei due principi attivi,somministrati a dosi equianalgesiche in monoterapia

IL CONTRIBUTO DELL’OSSICODONE

Assorbimento intestinalequasi completo

Maneggevolezza di conversionevs. morfina

Ridotta necessità di aggiustamenti posologici anche nell’anziano

Libertà posologica

Scelta elettiva nei pazienticon insufficienza renalee a rischio di

allucinazioni

87% di biodisponibilità per via orale nel paziente neoplastico

Ossicodone vs. morfina 1:1Morfina vs. ossicodone 2:1

Farmacocinetica scarsamente influenzata dall’età avanzata

Assenza di “effetto tetto”

Ridotta incidenza di allucinazioni

e di variazioni individualidella “clearance” renale

IL CONTRIBUTO DEL PARACETAMOLOModulazione della trasmissione

antinocettivaLa base sinergica analgesica

Ridotto rischio di effetti tossici

Azione diretta sulle vie bulbospinali serotonino-

dipendentiRiduzione della

sensibilizzazione nocicettiva centrale

Assunzione totale di paracetamolo sotto la soglia

giornaliera (4 g/die) dei possibili effetti indesiderati

Azione specifica sulle ciclossigenasi

del sistema nervoso centralee periferico

Il paracetamolo è dotato di spiccate proprietà analgesiche ed antipiretiche, conosciute ed utilizzate da oltre un secolo, con un profilo di efficacia e tollerabilità tale d’averne fatto uno dei farmaci più utilizzati al mondo per il trattamento del dolore.

L’eccellente profilo di efficacia e tollerabilità trova il proprio razionale scientifico nel peculiare meccanismo analgesico periferico e centrale.

 (Addendum al

dossier registrativo, 2003)

Concentrazioni plasmatiche medie di ossicodone da solo e combinato in Depalgos®

 (Addendum al dossier registrativo,

2003)

Concentrazioni plasmatiche medie di paracetamolo da solo e combinato in Depalgos®

Ossicodone a rilascio controllato (RC)

La dissoluzione della superficie permette la liberazione iniziale (38% della dose)

La diffusione e la dissoluzione permettono una liberazione prolungata (62% della dose) Mandema et al. 1996

Sistema di rilascio

• Quando le compresse vengono deglutite, entrano in contatto con i fluidi del tratto GI

• Esistono due meccanismi di liberazione di ossicodone:

• Dissoluzione

• Diffusione

40

35

30

25

20

15

10

5

0

0,0

2,5 7,5

10

12,5

15

17,5

20

22,5

25 27,5

30 32,5

355,0

Con

cen

trazió

ne m

ed

ia

(ng

/mL

)

ore

Curtis et al. 1999

Sistema di rilascio

Le compresse di ossicodone a RC devono essere deglutite intere e non devono essere triturate o masticate.

Ciò distrugge il meccanismo della liberazione prolungata, e può condurre ad un rapido assorbimento o ad un sovradosaggio di OSSICODONE

Farmacocinetica

T/2 di assorbimento di ossicodone IR : 0,4h. (24 min) (monofasico)

Le compresse di ossicodone RC hanno un andamento bifasico:

Una fase rapida, del 38% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 37 minuti

Una fase lenta, del 62% della dose disponibile, con un T/2 di assorbimento di 6,2 ore

Mandema et al. 1996

Farmacocinetica

Ossicodone a rilascio immediato 20 mg

OxyContin® 10 mg (2 compresse)

40

35

30

25

20

15

10

5

0

0,0

2,5

7,5

10 12,5

15 17,5 20 22,5

25 27,5

30 32,5

355,0

Con

cen

trazi

on

e m

ed

ia (

ng

/mL)

ore

• Biodisponibilità di ossicodone RC vs soluzione orale IR

Mandema et al. 1996

Farmacocinetica

Livelli plasmatici stabili

Steady state

La concentrazione plasmatica di ossicodone raggiunge la stabilità nel giro di 24 h.

Questo, unito al rapido incremento iniziale dei livelli plasmatici di ossicodone, significa che si può titolare rapidamente la dose con un prodotto da somministrare ogni 12 ore

Levy et al. 2001

Farmacocinetica

• I livelli plasmatici permangono relativamente costanti durante tutto l’intervallo fra le somministrazioni

Confronto dei livelli plasmatici con una dose unica di ossicodone RC 10mg in condizioni

stabili

1

10

100

0 2 4.5 7 9.5 12

Ore* Scala ingrandita

Dose unicaCondizioni stabili

Con

cen

trazi

on

e

pla

sm

áti

ca (

ng

/mL)

Reder et al. 1996

Farmacocinetica

L’assorbimento di ossicodone dalle

compresse di ossicodone RC non è condizionato

dagli alimenti

Effetto degli alimenti sulla Farmacocinetica

Benzinger et al. 1996

Il Dolore Episodico Intenso - DEI

Dolore da cancro

DOLORE DI BASE o CRONICO o PERSISTENTE durata 12 hr / die terapia analgesica ATC (dosi fisse a orari fissi)

DOLORE EPISODICO INTENSO o BREAKTHROUGH PAIN-BTP

episodi transitori di esacerbazione del dolore terapia analgesica “rescue” al bisogno

Che cosa è il BTP?

Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore,

in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata

in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)

R.K. Portenoy, 1990

AUTORE ANNO PREVALENZA AUTORE ANNO PREVALENZA

Portenoy 1990 65% Caraceni 1999 65%

Banning 1991 93% Portenoy 1999 51%

Bruera 1992 20% Zeppetella 2000 89%

Mercadante 1992 31% Swanwick 2001 93%

Ashby 1992 95% Nabal 2001 60%

Grond 1996 59% Fortner 2002 63%

Fine 1998 86% Gomez-Batiste 2002 41%

Petzke 1999 40% Hwang 2003 70%

Dolore Episodico Intenso

Prevalenza in pazienti oncologici(studi pubblicati, pazienti sia ricoverati che ambulatoriali)

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Dolore Persistente

Tempo

Controllo costante del dolore

Dolore Cronico - Trattamento

ATC - 1° somministrazione

Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI – non controllato

Dolore Persistente

Tempo

Dolore Episodico Intenso - Trattamento

ATC - 1° somministrazione

Dose fissa a orari fissi

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI

Over Medication

Terapia analgesica di base - ATC

Dolore Persistente

Tempo

Over Medication: trattamento inadeguato

Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici

Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

DEI - Trattamento corretto

Trattamento “al bisogno”

Tempo

Terapia analgesica di base - ATC

Dolore Persistente

Terapia di base e terapia al bisogno

Fentanil citrato orale transmucosale OTFCFentanil citrato orale transmucosale OTFC

ABSORPTION AND BIOAVAILABILITY

25% absorbed transmucosally (no first pass)

75% swallowed

50% first pass or not absorbed

25% absorbed

total availability 50%

Buprenorfina

Agonista parziale sui recettori e antagonista sui recettori

25-30 più potente della morfina La durata dell’analgesia è di 6-9 ore per via

sublinguale

Somministrabile per via transdermica La depressione respiratoria causata dalla

buprenorfina non risponde al naloxone ma necessita di farmaci stimolanti il respiro (Doxapram: non in commercio in Italia)

BUPRENORFINA TTS

Oppioide forte agonista parziale o agonista/antagonista

Ha effetto tetto ad alte dosi

Il sovradosaggio non è antagonizzato dal Naloxone

Lunga durata d’azione 6-9 ore

Rilascio controllato del principio attivo

concentrazione plasmatica stabile

indipendente dall’assorbimento gastro-intestinale

Sistema a Matrice

Il farmaco è inglobato nella matrice polimerica

Buprenorfina cerotto : i dosaggi

Buprenorfina cerotto 35 μg/ora 52.5 μg/ora 70 μg/ora

Dose di carico (mg) 20 30 40

Area contenente il 25 37 50principio attivo (cm2)

Velocità di rilascio 35 52.5 70del principio attivo

Dose giornaliera di 0.8 1.2 1.6Buprenorfina (mg)

Buprenorfina cerotto : farmacocinetica

Concentrazione Minima efficace (MEC) di buprenorfina (dolore da moderato a grave): ~100 pg/ml

• Tempo necessario per raggiungere la MEC: 24 h con bupre 35 µg/ora 12 h con bupre 70 µg/ora

Emivita: ~30 ore (25-36)

Eliminazione: 1/3 renale – 2/3 epatica

Steady-state raggiunto dopo applicazione del terzo cerotto (9 giorni pari a 5-6 emivite)