nutrición en la era de la genómica. nutric personalizada

215.330

En la actualidad, a pesar de que se ha secuenciado la totali-dad del genoma humano, desconocemos el papel de lagran mayoría de los genes que intervienen en el desarrollode las enfermedades cardiovasculares (ECV). Por ello, cono-cer el efecto que tienen las variaciones genéticas, presentesen cada uno de los locus genéticos involucrados en el meta-bolismo lipídico, en los valores plasmáticos de lípidos y suinteracción con otros genes y con factores ambientales, sonde especial interés para conocer los mecanismos de la en-fermedad1-3. En este sentido, se ha demostrado que el ge-noma humano es sensible al entorno nutricional en un do-ble sentido: los nutrientes pueden regular los genes y,además, los genes influyen en el efecto de la dieta4.En la última década, se ha estudiado el papel de diferentespolimorfismos relacionados con la respuesta a la grasa de ladieta. En la mayoría de las ocasiones, estos estudios se hanlimitado a identificar polimorfismos de un solo nucleótido(SNP) que, como su nombre indica, consisten en la varia-ción de la secuencia de ácido desoxirribonucleico (ADN)que afecta a un solo nucleótido. Estos estudios indican quela respuesta de los lípidos plasmáticos a la dieta es altamen-te compleja y variable, e implican numerosos SNP involu-crados en múltiples rutas metabólicas.Sin embargo, estos datos hay que comprenderlos dentro deun marco global, cuyo objetivo es definir las peculiaridadesque le dan carácter individual a cada persona dentro del es-cenario de la genómica nutricional. Esta ciencia representala aplicación de la biología de sistemas para mejorar el co-nocimiento de las interacciones funcionales entre los ali-mentos y sus componentes, con el genoma de los indivi-duos, en los ámbitos molecular, celular y sistémico, paraprevenir o tratar enfermedades5. Dentro del marco global dela genómica nutricional, hay que diferenciar 2 términos: nu-trigenética y nutrigenómica6. La nutrigenética estudia la res-puesta distinta de los individuos a la dieta en función deSNP funcionales en el genoma. Además, también incluye laidentificación y la caracterización de variantes genéticasque se relacionen con una respuesta diferente a los compo-nentes de la dieta, para los genotipos de interés. Por tanto,

el objetivo de la nutrigenética es generar recomendacionesespecíficas sobre la mejor composición de la dieta para elóptimo beneficio de cada individuo, es decir, conseguir una«nutrición personalizada». Esta aplicación puede ser útilpara el consenso, ante la diversidad de recomendacionesgenerales formuladas por diferentes organismos y gobier-nos, que originan distintos modelos y pirámides de reco-mendaciones alimentarias. Sin embargo, la nutrigenómicaincluye el estudio de los mecanismos moleculares y celula-res que explicarían la distinta respuesta a la dieta por partede los individuos, debido a las variaciones en el genoma.Además, examina la interacción entre nutrientes y expresióngénica, y se centra en la caracterización de nuevas proteí-nas derivadas de distintas secuencias, así como de sus in-teracciones con los nutrientes7. Por ello, en este artículo,nos centraremos en discutir estos aspectos, a partir de lasevidencias científicas que hay en la actualidad.

Los nutrientes modulan la expresión de los genes

La ingesta de una comida sencilla contiene miles de sustan-cias biológicamente activas, muchas de las cuales ejercenun efecto beneficioso para la salud, aunque en ciertas oca-siones también pueden ser perjudiciales. Por ello, es inte-resante analizar cómo los nutrientes y otros compuestosquímicos de la dieta sin función nutricional modifican la ex-presión de los genes y participan en la interacción de losgenes con la dieta. Éste es el objetivo primordial de la nutri-genómica. En el pasado, las limitaciones tecnológicas hanhecho que la aproximación a ésta se vea reducida a esce-narios muy simples: un gen, o el producto de un gen, y unnutriente al mismo tiempo. Sin embargo, gracias a los cam-bios conceptuales, y a los avances tecnológicos desarrolla-dos en los últimos años (tecnología de micromatriz), pode-mos capturar la información de cada uno de los genes quese expresan en una célula o tejido de interés. No obstante,debido al limitado conocimiento que actualmente tenemossobre los compuestos bioactivos presentes en los alimentos,la complejidad del tema crece exponencialmente conformeavanzamos. Un buen ejemplo de ello es el aceite de olivavirgen, alimento clave en la dieta mediterránea, tanto porser la principal fuente de grasa, como por su alto contenidoen cientos de micronutrientes no grasos, de gran interésbiológico, entre los que se incluyen la vitamina E, los carote-nos, el escualeno, la clorofila y, en especial, los compuestosfenólicos8-10. Otras limitaciones a las que frecuentementenos enfrentamos en la actualidad es el desconocimiento deltejido u órgano causante de los cambios específicos induci-dos por los nutrientes, así como la función específica de lamayoría de los genes, con lo cual es difícil dilucidar el me-canismo del efecto beneficioso o perjudicial que produce elnutriente.

ARTÍCULO ESPECIAL

Med Clin (Barc). 2008;130(3):103-8 103

Nutrición en la era de la genómica: hacia una alimentación personalizada

Pablo Pérez-Martíneza,b, José López-Mirandaa, José María Ordovásb

y Francisco Pérez-Jiméneza

aHospital Universitario Reina Sofía. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Universidad de Córdoba. Ciber FisiopatologíaObesidad y Nutrición (CB06/03). Instituto de Salud Carlos III. España. bNutrition and Genomics Laboratory. USDA Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University, Boston.MA. Estados Unidos.

Este trabajo se ha realizado gracias a las ayudas del CIBER CBO/6/03,Instituto de Salud Carlos III (FIS 01/0449); Plan Nacional de Investigación(Ministerio de Educación y Ciencia) (SAF 01/2466-C05 04 a F P-J, SAF01/0366 a J L-M); Consejería de Salud, Servicio Andaluz de Salud (00/212,00/39, 01/239, 01/243, 02/64, 02/65, 02/78), Consejería de Educación, Plan Andaluz de Investigación, Universidad de Córdoba y a las ayudas 53-K06-5-10 del NIH, y 58-1950-9-001 del US Department of AgricultureResearch Service, USA.

Correspondencia: Dr. P. Pérez-Martínez. Unidad de Lípidos y Arteriosclerosis. Hospital Universitario Reina Sofía.Avda. Menendez Pidal, s/n. 14004 Córdoba. España.Correo electrónico: [email protected]

Recibido el 28-6-2007; aceptado para su publicación el 27-9-2007.

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En este sentido, uno de los componentes de la dieta quemás información han aportado en este campo son los áci-dos grasos y sus derivados, que desempeñan un papel fun-damental en la activación de los receptores de hormonas deubicación nuclear. Estos receptores son factores de trans-cripción que, después de interactuar con sus ligandos espe-cíficos, se unen a regiones específicas del genoma y modifi-can la transcripción de numerosos genes11. Actualmente, seconocen 50 proteínas pertenecientes a esta «superfamiliagénica», y entre ellas hay una similitud estructural notable.En los últimos años, se han identificado y caracterizado mo-lecularmente los receptores de ácidos grasos (receptoresactivados por los proliferadores de peroxisomas [PPAR]),oxisteroles (receptor hepático X [LXR]) y ácidos biliares (re-ceptor farnesoide X [FXR])12. La naturaleza de sus ligandos,junto con la capacidad para modificar la actividad transcrip-cional de múltiples genes relevantes, permite plantear queestos receptores serían reguladores fisiológicos del metabo-lismo lipídico. Entre éstos, los más intensamente estudia-dos, por su relación con la enfermedad humana, han sidolos receptores PPAR13. Éstos constituyen una familia forma-da por 3 isoformas. Los receptores PPAR-alfa (PPAR-�) de-sempeñan un papel destacado en la oxidación lipídica y enla inflamación, mientras que los PPAR-gamma (PPAR-�)participan regulando la adipogenia, el metabolismo de los lí-pidos y la inflamación. Por último, los PPAR-delta (PPAR-�,también conocidos como PPAR-beta [PPAR-�]) intervienenen el metabolismo lipídico y en la inflamación. Todos losPPAR son, a diferentes niveles, activados por los ácidos gra-sos y sus derivados, aunque la identidad exacta de sus li-gandos reguladores endógenos permanece incierta.Se han identificado derivados de los ácidos grasos, como esla oleiletanolamida (OEA), que constituyen el primer ligandoendógeno natural de los PPAR-�14. La OEA se comportacomo un agente hipolipemiante, al igual que los agonistassintéticos descritos hasta la fecha para este receptor, y se ca-racterizan sobre todo por su efecto de activación de lipólisis.Además, estudios recientes han permitido identificar deriva-dos sulfamídicos, que presentan derivados «oleilo», muy pa-recidos a la OEA, que ejercen efectos supresores del apetito através del receptor nuclear PPAR-�, y así modulan la expre-sión de las enzimas implicadas en el metabolismo lipídico.Además, los receptores PPAR no actúan solos, sino que for-man heterodímeros con los receptores retinoicos X (RXR), yregulan la transcripción de varios genes mediante la interac-ción con elementos de respuesta específicos de los PPAR(PPRE)15. Algunos factores de transcripción son indirecta-mente regulados por los componentes de la dieta. Así, pro-teasas de segmentación activan las proteínas de unión alelemento regulador del esterol (SREBP), un suceso regula-do por los valores bajos de oxiesteroles, la relación insuli-na/glucosa y los valores de ácidos grasos poliinsaturados(POLI)16. Un hecho interesante es que los ácidos grasosPOLI de tipo n-3, presentes mayoritariamente en las nuecesy en el pescado, actúan como activadores de los PPAR-�.Éstos se han encontrado en la placa de ateroma y en losleucocitos, y se ha especulado que el aceite de pescado losestimula17. La activación de los PPAR-� en los monocitos in-hibe la producción de la metaloproteasa-9. Esta proteasatiene una implicación directa en la inestabilidad de la placa,por lo que la acción de los ácidos grasos n-3 en el PPAR-�podría ser un mecanismo adicional por el que los POLI n-3mejoran la estabilidad de la placa. Los POLI n-3 también re-ducen la trigliceridemia, otro factor de riesgo de aterosclero-sis, debido a su capacidad de inhibir la lipogenia hepática yestimular la oxidación de los ácidos grasos en el hígado y elmúsculo mediante efectos en la expresión génica. En con-

creto, los POLI inhiben la expresión y la activación de unfactor de transcripción, como SREBP-1, que es importantepara la activación de los genes de enzimas implicadas en laconversión del exceso de hidratos de carbono de la dieta engrasa. Pero además, activan a los PPAR-�, proceso necesa-rio para la expresión de proteínas implicadas en el catabo-lismo mitocondrial y peroxisomal de los ácidos grasos18. Lasrutas catabólicas influyen también en las concentracionesintracelulares de intermediarios y productos finales19. Asípues, la concentración de cualquier ligando dependerá decombinaciones específicas de alelos en genes que codifi-quen proteínas de las rutas enzimáticas. En relación con el papel del receptor LXR-� en la homeosta-sis de lípidos, merece la pena mencionar un estudio recienteque indica que la expresión del gen que codifica LXR-� seencuentra inducida por ácidos grasos a través de un meca-nismo mediado por los PPAR20. El eflujo de colesterol, el pri-mer paso del transporte reverso de colesterol, ocurre tantopor difusión pasiva, como activa, a través de transportadorestransmembrana, como el receptor basurero (scavenger) cla-se B tipo 1 (SR-BI) y el casete de unión a ATP (ATP-bindingcassette [ABC]). En macrófagos humanos, los activadores dePPAR-� y PPAR-� aumentan los valores de SR-BI21, mien-tras que los ligandos de las 3 isoformas de PPAR inducen laexpresión de ABCA122. PPAR-� y PPAR-� inducen la expre-sión de ABCA1 a través de un mecanismo de inducción deLXR-�, mientras que el mecanismo molecular que subyacea la inducción de la expresión de ABCA1 vía PPAR-� pareceque es independiente de LXR-�. Esta observación indica laexistencia de un cruce de vías de señalización entre el meta-bolismo del colesterol y de los ácidos grasos, lo que muestraque en estos circuitos regulados de manera cruzada podríasubyacer la capacidad del organismo para utilizar los lípidosingeridos a través de la dieta. En este sentido, un ejemplodel efecto de los ácidos grasos de la dieta en este complejoentramado es la asociación descrita entre polimorfismos enel gen del SR-BI y variaciones en los valores de colesterolunido a lipoproteínas de baja densidad (LDL) en personassanas, lo que indica el papel de los ácidos grasos como mo-duladores de la respuesta génica23. Ante estas evidencias, no es de extrañar que muchos de losestudios previamente publicados estén centrados en analizarlos genes potencialmente sujetos de regulación por los re-ceptores PPAR y otros receptores nucleares24. En este senti-do, los polimorfismos presentes en las regiones promotorasde estos genes candidatos pueden alterar la comunicacióncon los factores de transcripción, lo cual podría influir direc-tamente o indirectamente en la respuesta individual a loscomponentes de la dieta que actúan como ligandos (p. ej.,los POLI) de los factores de transcripción. Es obvio destacarque los polimorfismos de los genes relacionados con estosfactores transcripcionales tendrán un impacto significativoen la forma en que cada individuo responde a la dieta. Porotro lado, como ya se ha señalado con anterioridad, cada vezson más las evidencias que confirman el papel de ciertosSNP en los genes candidatos y la variabilidad en la respues-ta a la dieta relacionada con el metabolismo lipídico y de laglucosa. Sin embargo, en la actualidad nos encontramos enlos albores de esta ciencia, por lo que hay que ser cautelo-sos a la hora de trasladar estos resultados a la práctica clíni-ca por diferentes razones: a) muchas asociaciones fenotipo-gen-nutriente nunca se replican en estudios posteriores; b)el significado de los «resultados estadísticamente significati-vos» varía en función de la interpretación y el diseño del es-tudio, y c) las variaciones genéticas pueden modificar la res-puesta fenotípica en función de la dotación genéticaindividual como consecuencia de las interacciones gen-gen.

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Los genes modulan el efecto de los nutrientes

En los últimos años, se han desarrollado diversos estudioscon el objetivo de analizar la distinta respuesta de los indivi-duos a la dieta en función de SNP funcionales en el geno-ma. A continuación, analizaremos algunos de ellos, comoejemplos que reflejan los importantes avances producidosen este campo.

Estudios observacionales

Los estudios observacionales en el campo de la nutriciónhumana presentan básicamente 2 ventajas: por un lado, elhecho de poder incluir un gran número de personas, y, porel otro, la posibilidad de realizar el seguimiento durante lar-gos períodos. Sin embargo, el nivel de evidencia científicade los resultados obtenidos en estos estudios tradicional-mente se ha considerado inferior al de los estudios experi-mentales. Una solución reciente a este viejo problema, cla-ve para la epidemiología clásica y genética, sería la«aleatorización mendeliana»25. Esta aleatorización se basaen la segunda ley de Mendel, en la que se postula que laherencia de un rasgo es independiente de la herencia deotros rasgos. Los polimorfismos genéticos, con una funciónbiológica bien caracterizada, pueden utilizarse para estudiarel efecto de las exposiciones ambientales o del estilo de vidaen las que se sospecha un aumento del riesgo de enferme-dad. Dado que, de manera distinta a las exposiciones am-bientales habituales, las variantes genéticas no están habi-tualmente asociadas con los distintos factores fisiológicos ysociales, la segregación aleatoria de los alelos se comportacomo un método de aleatorización clásico y, por lo tanto, laexposición a «un alelo» es similar a la «intervención» en lospacientes expuestos y el «otro alelo» formaría el grupo«control», similar también al grupo de no intervención.En los estudios observacionales en nutrición, la media deltamaño poblacional ronda las 850 personas. En este senti-do, tenemos que considerar que aunque este tamañomuestral pueda ser suficiente para detectar las asociacionesgenotipo-fenotipo, también hay la posibilidad de cometermayores sesgos de medición que en los estudios experi-mentales, y, además, carecer del poder estadístico suficien-te para detectar de forma adecuada las complejas interac-ciones de los genes con el medioambiente.Otro de los grandes problemas de este tipo de estudios, co-mún a los ensayos de intervención, es su baja replicabilidad.Además, es frecuente que los estudios observacionales re-quieran estudios funcionales paralelos que expliquen los me-canismos subyacentes del fenómeno observado. Un aspectointeresante es determinar la arquitectura genética de cadaindividuo (a partir de la procedencia geográfica de las regio-nes cromosómicas), lo cual permite reducir los errores esta-dísticos causados por un emparejamiento inadecuado de ca-sos y controles. Esta necesidad surge a raíz de los datosderivados del estudio de ciertos polimorfismos que indicandiferencias interindividuales atribuibles a la raza con unefecto directo en las interacciones gen-gen y gen-nutriente26.Son pocos los estudios observacionales que han examinadola interacción de los SNP presentes en genes potencialmen-te candidatos para el desarrollo de ECV, y el consumo dedietas con diferente composición grasa. Sin embargo, en losúltimos años han comenzado a emerger algunas evidenciassobre los efectos beneficiosos de algunas de ellas, como ladieta mediterránea, en relación con algunas variaciones ge-néticas. Este es el caso del polimorfismo Pro12Ala en el lo-cus del gen PPAR-�. Este polimorfismo modifica la respues-ta a la sensibilidad periférica de la insulina tras el elevadoconsumo de ácido oleico en un grupo de 538 personas (18-

65 años)27. Además, se ha demostrado de forma uniformeque los individuos portadores del alelo Ala12 presentan unriesgo menor de desarrollar diabetes mellitus. Este hecho sederiva de la compleja interacción observada tras la ingestade ácidos grasos monoinsaturados (MONO), la presencia delalelo PPAR� Ala12, los valores de HOMA (modelo de valora-ción de la homeostasis) y el riesgo de obesidad. En este es-tudio, las personas obesas portadores del alelo Ala12 pre-sentaron mayores valores de HOMA tras el consumo de unadieta pobre en MONO. En la línea de estos hallazgos, recien-temente hemos demostrado que el consumo de MONO nose asocia a un aumento del índice de masa corporal (IMC) nial riesgo de obesidad en las personas con una variante espe-cífica en el locus del gen de APOA528. En este estudio pobla-cional, el objetivo fue analizar si la ingesta dietética modulala asociación entre las variaciones de APOA5 y el peso cor-poral. Concretamente, se analizó la interacción entre los poli-morfismos APOA5-1131T > C y 56C > G (S19W) y la ingestade macronutrientes (grasa total, hidratos de carbono y prote-ínas) en relación con el IMC y el riesgo de obesidad, en ungrupo de varones y mujeres del estudio Framingham. Losdatos de este estudio indican de forma constante que la inte-racción entre el polimorfismo -1131T > C SNP (pero no del56C > G) y la grasa ingerida influyen en el IMC de los volun-tarios del estudio. Esta interacción fue dependiente de la do-sis y no se observaron diferencias en función del sexo. Así,los portadores homocigotos para el alelo mayoritario -1131Tpresentaron un incremento del IMC. Cuando se analizaronlos diferentes tipos de ácidos grasos, se observó que la in-gesta de MONO fue la que se asoció más intensamente coneste efecto. Por tanto, este estudio demuestra que el poli-morfismo -1131T > C, presente en un 13% de la población,modula el efecto de la ingesta de grasa en el IMC y el riesgode obesidad, tanto en varones como en mujeres.Otro trabajo interesante es el diseñado para estudiar la in-teracción entre el polimorfismo C677T en el gen de la meti-lentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) y la dieta medite-rránea, en relación con la respuesta a la oxidación de lasLDL29. En este estudio participaron 322 varones y 252 mu-jeres sin ECV previa, de la región griega de Ática. La distri-bución genotípica fue: 41% homocigotos para el alelo ma-yoritario C (C/C), 48% heterocigotos para el alelo minoritario T(C/T) y 11% homocigotos para el alelo minoritario T (T/T). Losvalores de LDL oxidada (LDL-ox) fueron significativamentemayores en los individuos TT comparados con los portadoresde los genotipos C/T y C/C. Un dato interesante de este estu-dio es que la mayor adherencia a la dieta mediterránea se co-rrelacionó inversamente con valores menores de LDL-ox. Esteefecto se observó únicamente en los portadores del los geno-tipos T/T y C/T, pero no en los C/C. Las evidencias derivadasde este estudio indican una explicación fisiopatológica por lacual el tipo de grasa de la dieta mediterránea podría modifi-car el riesgo coronario mediante el descenso de los valores deLDL-ox. Por último, cabe destacar los resultados demostradoscon el gen de la perilipina (PLIN), proteína clave en el adipo-cito, y el descubrimiento de nuevas variantes genéticas aso-ciadas a un menor riesgo de obesidad en una población cau-cásica. Así, las variantes en este gen modulan la respuesta ala dieta hipocalórica en obesos mórbidos tras un año de se-guimiento, de forma que los portadores del alelo 11482G > Atienen mayores dificultades para perder peso30.

Estudios de intervención

Los estudios de intervención son los más adecuados paraestudiar la asociación gen-nutriente-fenotipo, si bien tienenalgunas limitaciones, como la falta de replicación de éstos,


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el bajo número de individuos que se incluyen y los diferen-tes diseños y metodologías utilizados. Esta falta de replica-ción puede tener un origen multifactorial: diferentes carac-terísticas de los participantes (edad, actividad física, sexo,raza, estilo de vida, etc.), la duración de la intervención, eltamaño muestral y la heterogeneidad en el diseño de los es-tudios. En un artículo de revisión, se identificaron 74 estu-dios y 17 revisiones de interacción genes-dieta relacionadoscon la respuesta lipídica31. Tras un análisis comparativo delos hallazgos individuales observados en cada estudio, losautores concluyeron que hay evidencias suficientes para in-dicar que las variaciones en los genes de la APOA1,APOA4, APOE, y APOB contribuyen a la heterogeneidad dela respuesta lipídica tras una intervención dietética, y queestos genes están regulados directa o indirectamente porlos PPAR u otros receptores nucleares. Nuevos ejemplosque confirman la importancia de la interacción gen-dieta enel campo de la nutrigenética son el estudio de los genesPLIN y SR-BI32. Recientemente hemos demostrado que al-gunas variantes en estos genes están relacionadas con lacalidad de la grasa alimentaria, y que de alguna forma po-drían estar regulados por los PPAR, que desarrollan un pa-pel importante en el metabolismo lipídico y de la glucosa.En el año 2005, Corella et al33,34 revisaron nuevamente estetema, y añadieron algunos estudios adicionales acaecidosen los últimos años. En ellos, la media del número de indivi-duos que participaron en esos estudios fue de 60. El peque-ño tamaño de la muestra vuelve a señalar uno de los pro-blemas tradicionales atribuidos a este tipo de estudios que,junto con la falta de reproducibilidad, hacen que tengamosque ser cautelosos a la hora de interpretarlos. Una propues-ta futura para solventar estas limitaciones sería la estandari-zación de los diseños, de las dietas administradas y de losfenotipos analizados. Esta homogeneización proporcionaríala posibilidad de comparar de forma más fiable los estudiosentre sí, así como la realización de metaanálisis con mayorpoder estadístico. Un aspecto interesante sería la inclusiónde una serie de características predefinidas, por ejemplo,de los participantes (medidas antropométricas, sustrato ge-nético, medicación habitual, etc.), de las dietas (duración,composición, lugar de administración, etc.), del diseño (ta-maño muestral, tipo de estudio, aleatorización, etc.), etc.Una de las preguntas que habitualmente se hacen los pro-fanos en el campo de la nutrición es si ya estamos prepara-dos para poder hacer recomendaciones específicas a gru-pos poblacionales, a partir de sus características genéticas.Sinceramente, si nos basamos en las evidencias científicasexistentes, hoy la respuesta sería que «no». En este sentido,en nuestro grupo hemos realizado diversos estudios de in-tervención aleatorizados y cruzados, pero con pequeños ta-maños de muestra (n = 97), que habitualmente indican quela dieta rica en aceite de oliva es superior a la rica en hidra-tos de carbono y la saturada35. Sin embargo, actualmenteno hay un gran estudio de intervención que confirme estoshallazgos iniciales. En los últimos años, se están desarro-llando algunos estudios multicéntricos (LIPGENE, Predi-med) que prometen resolver algunas de las claves de la in-teracción de los genes con la dieta36-38.

Interacción genes-dieta durante el estado posprandial

Las mayoría de los estudios que se han presentado hastaahora se han realizado valorando el carácter predictivo delas determinaciones lipídicas realizadas en estado de ayuno.Pero esta circunstancia no constituye el estado fisiológicodel ser humano, sino que es la situación posprandial la queresulta más habitual durante el día, y que además supone

un reto metabólico para el organismo. Este hecho hace quela variabilidad en la respuesta lipémica posprandial sea deinterés igual o mayor, si cabe, que la que sucede con lasdeterminaciones basales convencionales. Dado que la rela-ción entre lipemia alimentaria y enfermedad coronaria es untópico de gran interés, por las evidencias epidemiológicas yexperimentales que la apoyan, en los últimos años se hanestudiado la influencia de diferentes SNP relacionados conel metabolismo posprandial39,40. Un ejemplo de ello es elSR-BI, que pertenece a la familia de los receptores scaven-ger, por su propiedad para unir partículas de LDL modifica-das41, y ejerce un papel importante como receptor de laspartículas de lipoproteínas de alta densidad y en la media-ción de la captación selectiva de ésteres de colesterol42. Elgen SR-BI, localizado en 12q24, reveló que este locus es po-limórfico en varones de raza blanca43. En un estudio previo,la presencia del alelo minoritario 2 en el exón 1 del gen delSR-BI se ha asociado con un aclaramiento más rápido de laslipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT) pequeñas, probable-mente relacionado con una captación hepática más rápida44.Recientemente, Tanaka et al45 han demostrado que el poli-morfismo c.1119C > T presente en el exón 8 del gen dismi-nuye la respuesta posprandial de los triglicéridos en las LRTen varones sanos. Por tanto, estos estudios indican que lapresencia de estas variaciones genéticas en el gen del SR-BImodula la respuesta posprandial46. Las limitaciones de estetipo de estudio son las mismas que las comentadas en el ca-pítulo anterior, ya que los estudios de lipemia posprandialson también considerados estudios de intervención.

Construyendo el futuro de la nutrición personalizada

Con las evidencias científicas que actualmente disponemos,se han propuesto varios modelos poblacionales de alimenta-ción para la prevención y el tratamiento de las ECV. Sin em-bargo, hay una variabilidad interindividual enorme en la respuesta dietética, lo que indica la importancia del compo-nente genético en ella, es decir, una interacción gen-dieta.En los últimos años, se ha producido un gran avance en elestudio de estas interacciones a partir de las nuevas tecno-logías, que han surgido en la era de la genómica. Hemospasado de las clásicas técnicas de identificación de poli-morfismos, a técnicas de alto rendimiento de genotipado,que suponen un ahorro en tiempo y coste económico. Estehecho, unido al desarrollo de la biología de sistemas, hapermitido estudiar el efecto de diversos nutrientes sobre va-rios genes a la vez, en distintos procesos metabólicos47,48.En este artículo, hemos analizado una pequeña muestra dealgunas evidencias científicas existentes, y que incluyen alsustrato genético y el ambiental (fundamentalmente la die-ta) y que modifican la respuesta del metabolismo lipídico ydel metabolismo posprandial.En la última década, estos estudios se han limitado en lamayoría de las ocasiones a identificar un solo SNP. Sin em-bargo, hay menos evidencias sobre la combinación de ale-los que se encuentran en desequilibrio de unión y que tien-den a transmitirse conjuntamente (haplotipos), aportandouna información muy valiosa. Por tanto, podríamos conside-rar que nos encontramos en la etapa preliminar de genera-ción de conocimiento.Además, es interesante destacar algunas de las limitacionescon las que nos hemos encontrado hasta ahora. Por unlado, la heterogenicidad de los hallazgos encontrados, conun número insuficiente de estudios y con escasa potencia,lo cual explica que no haya marcadores de riesgo bien esta-blecidos en la actualidad. La poca consistencia de los resul-tados preliminares, junto con la falta de replicación de és-


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tos, son el mayor problema al que se enfrenta hoy día la nu-trición molecular. Por otro lado, los mecanismos que se hanindicado, a partir de distintos estudios publicados, se des-conocen en la actualidad o se están investigando. Además,a pesar de la promesa expresada en la bibliografía científicay de los avances en los últimos años, todavía no se ha podi-do identificar el patrón predecible de cada persona a unmodelo de dieta determinado. Antes estas limitaciones, pro-ponemos algunas sugerencias para el futuro. Primero, ten-dremos que mejorar el diseño y la metodología de los estudios de intervención, a partir de los aspectos más defi-cientes que se han comentado durante este artículo (tama-ño muestral, homogeneización, etc.). Otro aspecto inte-resante será aumentar la consistencia de los resultados,mediante estudios de expresión in vitro o en animales trans-génicos, y realizar análisis proteómicos, transcriptómicos ymetabolómicos. Además, son necesarios nuevos estudios,desde un punto de vista integrador y multidisciplinario, quenos permitan conocer cómo los nutrientes regulan la expre-sión génica (fig. 1). Por otro lado, habrá que invertir los re-cursos necesarios para desarrollar las nuevas herramientasbioinformáticas que poseemos hoy día para interpretar ba-ses de datos complejas. Además, habrá que identificar po-blaciones de riesgo con necesidades nutricionales específi-cas y prestar especial atención a los factores ambientales,que ya han demostrado su importancia modificando la res-puesta de la interacción de los genes con la dieta (sexo, ta-baco, alcohol, etc.). Por último, habrá que promover la cola-boración entre grupos de expertos, junto con la creación debases de datos conjuntas que nos permitan disponer e in-tercambiar el máximo de información posible49.La nutrición personalizada es un futuro con un gran presen-te y, probablemente, será una realidad en la próxima déca-da. Estamos empezando a examinar las bases molecularescausantes de la variabilidad interindividual en la respuestadietética, aunque todavía nos queda mucho por conocer.Sólo así podremos crear una base de datos que aporte todala información necesaria, mediante la integración de todoslos resultados obtenidos, para poder diseñar la dieta quemejor convenga a cada persona.

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Nutrientes

Nutrigenética

Transcriptómica

Epigenéticanutricional

Proteómica

Metabolómica

ADN

ARN

Proteínas

Metabolitos

Fenotipo

Nut

rige

nóm

ica

Fig. 1. Representación esquemáticade las técnicas de genómica funcio-nal utilizadas para analizar el efectode los nutrientes, así como los pro-cesos involucrados en la expresiónde genes. ADN: ácido desoxirribonu-cleico; ARN: ácido ribonucleico.

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nutrición en la era de la genómica. nutric personalizada

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