1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

PIGREL 75 mg filmom obložene tablete clopidogrelum

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 filmom obložena tableta sadržava 75 mg klopidogrela u obliku klopidogrel hidrogensulfata.

Za popis pomoćnih tvari vidjeti poglavlje 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložene tablete.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Klopidogrel se koristi u prevenciji aterotrombotskih događaja u: - bolesnika s infarktom miokarda (u razdoblju od nekoliko dana do manje od 35 dana

nakon infarkta), bolesnika s ishemijskim moždanim udarom (od 7. dana do nepunih 6 mjeseci) i u bolesnika s bolesti perifernih arterija.

- bolesnika s akutnim koronarnim sindromom:

- bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda bez Q zubca), uključujući bolesnike s ugrađenim stent-om nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK).

- s akutnim infarktom miokarda i elevacijom ST-segmenta, u kombinaciji s ASK kod medicinski tretiranih bolesnika koji zadovoljavaju uvjete za trobolitičko liječenje.

4.2. Doziranje i način primjene

Odrasli i starije osobe Uobičajena doza Pigrela je 75 mg dnevno, tijekom obroka ili izvan njega. U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom: - bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina pektoris, infarkt miokarda bez Q zubca), početna preporučena pojedinačna udarna doza klopidogrela je 300 mg, a zatim nastaviti s 75 mg klopidogrela jednom dnevno (uz ASK 75-325 mg, dnevno). Kako su veće doze ASK povezane s povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg dnevno. Optimalno trajanje liječenja nije utvrđeno. Podaci kliničkih ispitivanja podržavaju primjenu klopidogrela do 12 mjeseci, a maksimalan učinak vidljiv je nakon 3 mjeseca. - akutni infarkt miokarda s elevacijom ST-segmenta, klopidogrel se daje u dozi od 75 mg jednom dnevno, inicirano s udarnom dozom u kombinaciji s ASK sa ili bez trombolitika. U bolesnika starijih od 75 godina klopidogrel treba započeti bez udarne doze. Kombinirano liječenje treba započeti što ranije nakon pojave simptoma i provoditi ga najmanje 4 tjedna. Prednosti kombinacije klopidogrela s ASK dulje od 4 tjedna u ovim uvjetima nisu ispitivani.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

2

Farmakogenetika CYP2C19 spori metabolizatori povezani su sa smanjenim odgovorom na klopidogrel. Optimalna doza za spore metabolizatore još se mora odrediti (Vidjeti Poglavlje 5.1). Djeca i adolescenti Sigurnost i učinkovitost u osoba mlađih od 18 godina života nije utvrđena.

4.3. Kontraindikacije

Kontraindiciran je kod preosjetljivosti na klopidogrel ili druge sastojke lijeka, kod teškog oštećenja funkcije jetre, kod aktivnog patološkog krvarenja (npr. ulkus u probavnom traktu, intrakranijalno krvarenje), dojenja (vidjeti Trudnoća i dojenje).

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

S obzirom na rizik za krvarenje i hematoloških neželjenih učinaka, treba uzeti u obzir određivanje krvne slike i ostale laboratorijske testove ako se klinički simptomi pogoršavaju u smislu pojačanog krvarenja za vrijeme liječenja klopidogrelom. Poput ostalih antitrombocitnih lijekova, kod primjene klopidogrela potreban je oprez u bolesnika s rizikom za pojačano krvarenje usljed ozljeda, kod operativnog zahvata, drugih patoloških stanja, u bolesnika koji primjenjuju ASK, nesteroidne protuupalne lijekove uključujući Cox-2 inhibitore, heparin ili inhibitore glikoproteina IIb/IIIa. U bolesnika treba pažljivo pratiti znakove mogućeg krvarenja (vidljivog ili okultnog), posebno prve tjedne po uvođenju lijeka i/ili nakon invazivnih kardioloških zahvata ili operacije. Istovremena primjena klopidogrela i varfarina ne preporučuje se zbog povećanog rizika od krvarenja (vidjeti Interakcije). U slučaju da bolesnik ide na operativni zahvat, a antitrombocitni učinak nije potreban, klopidogrel je potrebno obustaviti 7 dana prije planiranog zahvata. Klopidogrel produljuje vrijeme krvarenja te je potreban oprez u bolesnika s ozljedama koje imaju sklonost krvarenja (posebno probavno i intraokularno krvarenje). Bolesnike treba upozoriti da krvarenje obično traje dulje i spontano prestaje kod uzimanja Pigrela (s/bez ASK) te da moraju obavijestiti svoga liječnika ako primijete bilo kakvo krvarenje (mjesto krvarenja i dužina trajanja). Bolesnici moraju obavijestiti svoga liječnika i stomatologa da primaju klopidogrel prije bilo kakvog zahvata ili uvođenja novog lijeka u terapiju. Trombotička trombocitopenična purpura (TTP) prijavljena je kao rijetka posljedica primjene klopidogrela, ponekad nakon kratkotrajne primjene. Manifestira se kao trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija povezana s neurološkim ispadima, bubrežnim poremećajem ili vrućicom. TTP je potencijalno smrtno stanje koje zahtijeva trenutno liječenje i plazmaferezu. Također, zbog nedostatka podataka, klopidogrel se ne smije primjenjivati u bolesnika s akutnom ishemičnim infarktom mozga (manje od 7 dana starosti). Farmakogenetika: Na osnovu literaturnih podataka, bolesnici s genetski smanjenom funkcijom CYP2C19 imaju nižu sistemsku izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela i iskazuju smanjenu inhibiciju trombocita, a generalno iskazuju viši omjer kardiovaskularnih događaja nakon infarkta miokarda nego u bolesnika s normalnom funkcijom CYP2C19 (Vidjeti Poglavlje 5.2). Kako se klopidogrel metabolizira u svoj aktivni metabolit dijelom putem CYP2C19,

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

3

uporaba lijekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima očekuje se da rezultira sniženim koncentracijama aktivnog metabolita klopidogrela i smanjenom kliničkom učinkovitošću. Istodobnu primjenu lijekova koji inhibiraju CYP2C19 s klopidogrelom ne treba potencirati (Vidjeti Poglavlje 4.5., listu CYP2C19 inhibitora, vidjeti isto tako Poglavlje 5.2). Premda se inhibicija CYP2C19 razlikuje među inhibitorima protonske pumpe, kliničke studije ukazuju na interakciju među klopidogrela i moguće svih članova skupine inhibitora protonske pumpe. Prema tome, istodobnu primjenu s inhibitorima protonske pumpe treba izbjegavati ukoliko nije neophodna. Nema dokaza da ostali lijekovi za smanjenje količine želučane kiseline, poput H2 blokatora ili antacidi utječu na inhibiciju agregacije trombocita klopidogrelom. Terapijsko iskustvo s klopidogrelom ograničeno je u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, u bolesnika sa srednje teškom bolesti jetre i sklonošću krvarenju. Primjena klopidogrela u ovih bolesnika mora biti s oprezom. Pigrel sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošljivosti galaktoze, Lapp sindromom ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek. Pigrel sadrži ricinusovo ulje koje može izazvati ozbiljnu alergijsku reakciju. Može uzrokovati želučane tegobe, proljev i kožne reakcije.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i ostali oblici interakcija

Varfarin Istovremena primjena klopidogrela i varfarina ne preporučuje se zbog povećanog rizika za krvarenje. Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa Klopidogrel treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom za krvarenje usljed ozljeda, operativnog zahvata ili drugih patoloških stanja kada se primjenjuju inhibitori glikoproteina IIb/IIIa. Acetilsalicilatna kiselina (ASK) Acetilsalicilatna kiselina ne mijenja ADP (adenozin difosfat) induciranu agregaciju trombocita izazvanu klopidogrelom, ali klopidogrel potencira učinak acetilsalicilatne kiseline na agregaciju trombocita izazvanu kolagenom. Istovremena primjena 500 mg ASK dva puta na dan (jedan dan) i klopidogrela nije izazvala značajno produljenje vremena krvarenja. Farmakodinamske interakcije klopidogrela i ASK moguće su i dovele bi do pojačanog rizika za krvarenje. Istovremena primjena treba biti s oprezom. Međutim, klopidogrel i ASK primjenjivani su istovremeno kroz godinu dana (vidjeti Farmakodinamika). Heparin U kliničkoj studiji provedenoj na zdravim dobrovoljcima uz primjenu klopidogrela nije bilo potrebno prilagođavanje doze heparina niti je bilo promjene učinka heparina na koagulaciju. Primjena s heprinom nije imala učinak na inhibiciju agregacije trombocita uzrokovanu klopidogrelom. Farmakodinamske interakcije klopidogrela i heparina moguće su i dovele bi do pojačanog rizika za krvarenje. Istovremena primjena treba biti s oprezom.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

4

Trombolitici Sigurnost primjene klopidogrela, fibrinolitika i heparina utvrđena je u bolesnika s nedavno preboljelim infarktom miokarda. Incidencija klinički značajnog krvarenja bila je slična opaženoj kod primjene fibrinolitika i heparina zajedno s ASK. Nesteroidni protuupalni lijekovi U kliničkoj studiji provedenoj na zdravim dobrovoljcima, istodobna primjena klopidogrela i naproksena povećala je gubitak krvi kroz probavni trakt (okultno krvarenje). S obzirom na nedostatak studija o interakcijama s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, nije jasno je li pojačano krvarenje vezano za primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova uključujući Cox-2 inhibitore. Istodobna primjena treba biti s oprezom. Inhibitori protonske pumpe Premda se inhibicija CYP2C19 razlikuje među inhibitorima protonske pumpe, kliničke studije ukazuju na interakciju među klopidogrela i moguće svih članova skupine inhibitora protonske pumpe. Prema tome, istodobnu primjenu s inhibitorima protonske pumpe treba izbjegavati ukoliko nije neophodna. Nema dokaza da ostali lijekovi za smanjenje količine želučane kiseline, poput H2 blokatora ili antacidi utječu na inhibiciju agregacije trombocita klopidogrelom. Lijekovi koji inhibiraju CYP2C19 Omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskarbazepin i kloramfenikol. Istovremena primjena s drugim lijekovima Proveden je određen broj studija istodobne primjene klopidogrela s drugim lijekovima radi istraživanja potencijalnih farmakodinamskih i farmakokinetskih interakcija. Nadalje, istodobnom primjenom klopidogrela s atenololom, nifedipinom, digoksinom, fenobarbitalom, cimetidinom, estrogenom ili teofilinom nisu primjećene klinički značajne interakcije. Farmakokinetika digoksina i teofilina nije bila promijenjena uz primjenu klopidogrela. Antacidi nisu promijenili stupanj apsorpcije klopidogrela. Podaci iz studija s humanim mikrosomnim enzimima jetre govore u prilog tome da karboksilna kiselina, metabolit klopidogrela može inhibirati aktivnost citokroma P -450 2C9. To može potencijalno dovesti do povećanja koncentracije u plazmi lijekova poput fenitoina, tolbutamida, nesteroidnih protuupalnih lijekova koji se razgrađuju putem CYP2C9. Prema podatcima iz kliničke studije CAPRIE istodobna je primjena klopidogrela s fenitoinom ili tolbutamidom sigurna. Osim navedenih znanstvenih podataka o interakcijama, studije interakcija s klopidogrelom i drugim lijekovima koji se često primjenjuju u bolesnika s aterotrombotičkom bolesti nisu provedene. Međutim, bolesnici koji su ušli u kliničko ispitivanje s klopidogrelom, primali su širok spektar lijekova poput diuretika, beta-blokatora, ACE inhibitora, blokatora kalcijevih kanala, hipolipemika, koronarnih vazodilatatora, hipoglikemika (uključujući inzulin), antiepileptika, hormonsko nadomjesno liječenje i inhibitora IIb/IIIa glikoproteina bez vidljivih, klinički značajnih neželjenih interakcija.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

5

4.6. Trudnoća i dojenje

Trudnoća Adekvatne studije na trudnicama nisu provedene tako da se primjena Pigrela ne preporučuje u trudnoći zbog nedostatka podataka. Studije provedene na životinjama nisu pokazale direktan ili indirektan štetan učinak tijekom trudnoće, na embrionalni/fetalni rast i razvoj ili postnatalni razvoj. Dojenje Studije provedene na štakorima pokazale su da se klopidogrel i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Kako nije poznato izlučuje li se klopidogrel u majčinom mlijeku primjena kod dojilja se ne preporučuje.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Klopidogrel nema utjecaj odnosno ima zanemariv učinak na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

4.8. Nuspojave

Kliničke studije Sigurnost primjene klopidogrela ocjenjivana je na više od 42 000 bolesnika, uključujući preko 9000 bolesnika liječenih tijekom 1 godine ili dulje. Podnošljivost klopidogrela, 75 mg/dan u usporedbi s 325 mg/dan ASK bila je vrlo dobra. Ukupna podnošljivost klopidogrela slična je podnošljivosti ASK, bez obzira na dob, spol ili rasu. Krvarenje, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja, jest najčešća reakcija ustanovljena postmarketinškim ispitivanjima. Uočeno je uglavnom u prvom mjesecu liječenja. U bolesnika liječenih klopidogrelom ili ASK, učestalost krvarenja bila je 9,3%. Ozbiljni slučajevi krvarenja pojavili su se u 1,4% bolesnika na klopidogrelu i u 1,6% bolesnika na ASK. U bolesnika koji su primali klopidogrel, krvarenje iz probavnih organa javilo se u 2% slučajeva, a hospitalizirano je 0,7% bolesnika. U bolesnika koji su primali ASK, krvarenje iz probavnih organa javilo se u 2,7% slučajeva, a hospitalizirano je 1,1% bolesnika. Incidencija ostalih krvarenja bila je viša u bolesnika koji su primali klopidogrel u usporedbi s ASK (7,3% prema 6,5%). Međutim, incidencija ozbiljnih slučajeva bila je slična u obje skupine (0,6% prema 0,4%). Najčešći oblici krvarenja u obje skupine bili su: purpura, modrice, hematomi ili krvarenje iz nosa. Drugi, rjeđe prijavljeni događaji bili su: hematomi, hematurija, krvarenje u oko (uglavnom konjuktivalno). Učestalost intrakranijalnog krvarenja bila je 0,4% u bolesnika koji su primali klopidogrel i 0,5% u bolesnika koji su primali ASK. Primjena klopidogrela i ASK u usporedbi s primjenom placeba i ASK nije bila povezana sa statistički značajnim porastom krvarenja koja ugrožavaju život (2,2% prema 1,8%) ili smrtnim krvarenjima (0,2% prema 0,2%). Međutim, rizik za veća i manje obilna krvarenja bio je značajno viši u skupini koja je primala klopidogrel i ASK: velika krvarenja koja ne ugrožavaju život (1,6% klopidogrel + ASK prema 1,0% placebo + ASK), primarno u gastrointestinalnom sustavu i na mjestu punkcije, manja krvarenja (5,1% klopidogrel + ASK prema 2,4% placebo + ASK). Incidencija intrakranijalnog krvarenja bila je 0,1% u obje skupine bolesnika. Učestalost štetnih reakcija definirana je putem sljedećih kriterija: često (>1/100, <1/10); manje često (>1/1000, <1/100); rijetko (>1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000).

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

6

Poremećaji krvi i limfnog sustava - često: krvarenje (intrakranijalno, gastrointestinalno, retroperitonealno, vitrealno

(uglavnom konjuktivalno), na mjestu uboda, epistaksa, u kožu (purpura/modrica/hematom), plućno krvarenje, nakon operacije, mišićno-koštano (krvarenje u zglobove, hematom), hematurija));

- manje često: produženo vrijeme krvarenja, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, eozinofilija.

- vrlo rijetko: trombotička trombocitopenična purpura (TTP, 1/200 000 izloženih bolesnika), teška trombocitopenija (broj trombocita ≤30x109/l), agranulocitoza, anemija, aplastična anemija/pancitopenija.

Poremećaji probavnog sustava - često: proljev, bol u trbuhu, dispepsija. - manje često: želučani ili duodenalni ulkus, gastritis, povraćanje, mučnina,

flatulencija, opstipacija. - vrlo rijetko: pancreatitis, kolitis (uključujući ulcerozni ili limfocitni kolitis),

stomatitis. Poremećaji jetre i žuči - veoma rijetko: hepatitis, akutno zatajenje jetre. Poremećaji imunološkog sustava - veoma rijetko: anafilaktoidna reakcija, serumska bolest. Pretrage - vrlo rijetko: poremećaj funkcionalnih testova jetre, povišen kreatinin u serumu. Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene - vrlo rijetko: vrućica. Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva - vrlo rijetko: artralgija, artritis, mijalgija. Poremećaji živčanog sustava - manje često: glavobolja, omaglica i parestezije; - rijetko: vrtoglavica; - vrlo rijetko: poremećaji okusa.

Psihijatrijski poremećaji

- vrlo rijetko: smetenost, halucinacije.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava - vrlo rijetko: glomerulonefritis. Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja - vrlo rijetko: bronhospazam, intersticijski pneumonitis. Poremećaji kože i potkožnog tkiva - manje često: crvenilo, svrbež. - vrlo rijetko: angioedem, bulozni dermatitis (eritema multiforme, Steven-Johnson

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

7

sindrom, toksična epidermalna nekroliza), eritematozni osip, urtikarija, ekcem, lichen planus.

Krvožilni poremećaji - vrlo rijetko: vaskulitis, hipotenzija.

4.9. Predoziranje

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produljenja vremena krvarenja i posljedično dovesti do komplikacija krvarenja. Primjenjuje se suportivno liječenje. Specifičan antidot ne postoji. Ako je potrebna hitna korekcija produljenog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može umanjiti učinak klopidogrela.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina Prema ATK klasifikaciji klopidogrel pripada u skupinu inhibitora agregacije trombocita, sa šifrom B01AC04. Mehanizam djelovanja Klopidogrel je pred-lijek, a jedan on njegovih metabolita selektivno sprječava vezivanje adenozin difosfata (ADP) za receptore na površini trombocita i aktivaciju kompleksa glikoproteina GP IIb/IIIa. Na taj način sprječava ADP-uzrokovanu agregaciju trombocita. Biotransformacija klopidogrela potrebna je za inhibiciju agregacije trombocita. Klopidogrel inhibira i agregaciju trombocita uzrokovanu drugim agonistima; smanjuje učinak ADP-a koji se sintetizira kod svake aktivacije trombocita i stimulira agregaciju preostalih trombocita. Klopidogrel ireverzibilno mijenja ADP receptor na trombocitima. Učinak klopidogrela traje kroz cijeli životni vijek trombocita te se funkcija trombocita vraća u fiziološko stanje s pojavom novih trombocita (kroz 7-10 dana od prestanka primjene klopidogrela). Primjenom klopidogrela u terapijskim dozama (75 mg/dan) inhibicijski učinak na agregaciju trombocita ispoljava se već prvi dan primjene, nakon toga antiagregacijski učinak postepeno se povećava i dostiže vršnu koncentraciju između 3. i 7. dana primjene. Pri kontinuiranoj primjeni klopidogrela prosječna razina inhibicije kreće se od 40-60%. Nakon prekida liječenja, učinak klopidogrela na agregaciju trombocita i vrijeme krvarenja smanjuje se tijekom 5 dana. Sigurnost i učinkovitost klopidogrela ocijenjena je kroz četiri dvostruko slijepe studije, s uključenih preko 80 000 bolesnika: CAPRIE studija i CURE studija, usporedba klopidogrela s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK); CLARITY i COMMIT studija, usporedba klopidogrela s placebom te u kombinaciji s ASK ili drugom standardnom terapijom. Nedavni infark miokarda, moždani udar ili potvrđena bolest perifernih arterija CAPRIE studija obuhvatila je 19185 bolesnika s aterotrombozom koja se manifestirala kao nedavni infarkt miokarda (<35 dana), nedavni ishemični moždani udar (između 7. dana i 6 mjeseci) ili potvrđena bolest perifernih arterija. Bolesnici su primili klopidogrel 75 mg/dan i ASK 325 mg/dan, a praćeni su tijekom 1-3 godine. U skupini s infarktom

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

8

miokarda, većina bolesnika primila je ASK u prvih nekoliko dana od infarkta miokarda. Klopidogrel znatno smanjuje incidenciju novih ishemičnih događaja (infarkt miokarda, ishemični moždani udar, smrt usljed vaskularnih događaja) u usporedbi s ASK. U skupini bolesnika na klopidogrelu koja je započela studiju opaženo je 939 događaja i 1020 događaja u ASK skupini, (relativna redukcija rizika (RRR) 8,7% [95% CI:0,2-16,4]; p=0,045) što odgovara za svakih 1000 bolesnika liječenih tijekom 2 godine, prema 10 [CI:0-20] dodatnih bolesnika u kojih je preveniran novi ishemični događaj. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog cilja studije nije pokazala značajne razlike između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%). U skupini analiziranoj po stanjima (infarkt miokarda, ishemični moždani udar, potvrđena bolest perifernih arterija) najveća korist bila je u skupini s potvrđenom bolesti perifernih arterija (p=0,003, pogotovo u onih koji su ranije imali i infarkt miokarda), (RRR 23,7%, 95% CI:8,9-36,2) i slabija korist u skupini s ishemičnim moždanim udarom (neznačajno različito od ASK), (RRR 7,3%, 95% CI:-5,7-18,7). Bolesnici uključeni u studiju samo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel je bio brojčano u manjem broju, ali statistički neznačajno različito od ASK (RRR -4,0%, 95% CI:-22,5-11,7]. U skupini podijeljenoj po dobi, primjećena je manja korist od primjene klopidogrela u bolesnika preko 75 godina starosti. Kako studija CAPRIE nije dala procijenu učinkovitosti u pojedinim pod-grupama, nije jasno jesu li razlike u smanjenju relativnog rizika stvarne ili rezultat pokušaja. Akutni koronarni sindrom Studija CURE obuhvatila je 12 562 bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije (nestabilna angina pektoris, non-Q infarkt miokarda) i simptomima boli u grudima ili simptomima vezanim za ishemiju unutar 24 sata od zadnjeg napada. Bolesnici su morali imati u EKG-u promjene kompatibilne za novu epizodu ishemije ili povišene srčane enzime, troponin I ili T, najmanje dvostruko više od gornje granice normalne vrijednosti. Bolesnici su primili klopidogrel (300 mg početna doza, a zatim 75 mg/dan, N=6259), placebo (N=6303), oboje u kombinaciji s ASK (75-352 mg/dan) i ostalom standardnom terapijom. Praćeni su tijekom godinu dana. U studiji CURE, 823 (6,6%) bolesnika primilo je inhibitore IIb/IIIa glikoproteina. Heparin je primilo više od 90% bolesnika, a istodobna primjena heparina nije značajno utjecala na relativanu stopu krvarenja u skupini koja je primala klopidogrela i u skupini koja je primala placebo. Broj bolesnika na klopidogrelu koji je doživio infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usljed cerebrovaskularnog incidenta je 582 (9,3%), a u bolesnika na placebu 719 (11,4%). RRR je 20%, 95% CI:10-28; p=0,00009 u skupini na klopidogrelu; RRR je 17% u bolesnika koji su liječeni konzervativno, 29% u bolesnika koji su bili na PTCA s/bez stenta i 10% u bolesnika koji su bili na CABG. Novi vaskularni događaji (primarni cilj) spriječeni su s RRR od 22% (CI: 8,6-33,4), 32% (CI:12,8-46,4), 4% (CI:-26,9-26,7), 6% (CI:-33,5-34,3) i 14% (CI:-31,6-44,2), tijekom 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 mjeseci. Nakon 3 mjeseca liječenja, vidljiva korist iz primjene klopidogrela i ASK nije dalje rasla, a rizik od krvarenja bio je prisutan i dalje (Vidjeti, Poglavlje 4.4). Primjena klopidogrela u CURE studiji bila je povezana s smanjenjem potrebe za trombolitičkom terapijom (RRR 43,3%, 95% CI:24,3-57,5) i inhibitorima IIb/IIIa glikoproteina (RRR 18,2%, 95% CI:6,5-28,3). Broj bolesnika na klopidogrelu koji je doživio refraktornu ishemiju, infarkt miokarda,

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

9

moždani udar ili smrt usljed cerebrovaskularnog incidenta bio je 1035 (16,5%), a u bolesnika na placebu 1187 (18,8%). RRR je 14%, 95% CI:6-21; p=0,0005 u skupini na klopidogrelu. Vidljiva korist bila je kroz statistički značajno smanjenje incidencije infarkta miokarda (287; 4,6%) u skupini na klopidogrelu i 363; 5,8% u skupini na placebu. Nije zabilježen utjecaj na stopu rehospitalizacije radi nestabilne angine. Rezultati dobiveni u populaciji s različitim karakteristikama (nestabilna angina pektoris, non-Q infarkt miokarda, mali do veliki stupanj rizika, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, dob, spol i slično) su u skladu s primarnim rezultatima studije. Nadalje, u post-hoc analizi na 2 172 bolesnika (17% ukupne CURE populacije) koji su se podvrgli postavljanju stenta (Stent-CURE studija), podaci ukazuju da klopidogrel u usporedbi s placebom pokazuje značajnu RRR od 26,2% za ko-primarni ishod (smrt radi kardiovaskularnog incidenta, infarkt miokarda, moždani udar) u skupini liječenoj klopidogrelom i značajan RRR od 23,9% za drugi ko-primarni cilj (refraktorna ishemija, infarkt miokarda, moždani udar ili smrt usljed kardiovaskularnog incidenta). Štoviše, sigurnosni profil klopidogrela u ovoj skupini bolesnika ostao je nepromijenjen, a rezultati ove studije u skladu su sa rezultatima cijelokupne studije. Korist od primjene klopidogrela nezavisna je od ostale kratkotrajne ili dugotrajne kardiovaskularne terapije (heparin/niskomolekularni heparin, inhibitori IIb/IIIa glikoproteina, hipolipemici, beta blokatori, ACE inhibitori). Učinkovitost klopidogrela opažena je neovisno od doze ASK (75-325 mg/dan). U bolesnika s akutnim infarkom miokarda i elevacijom ST-segmenta, sigurnost i učinkovitost klopidogrela ocijenjena je u 2 randomizirane, placebo-kontrolirane, dvostruko slijepe studije, CLARITY i COMMIT. CLARITY studija uključivala je 3 491 bolesnika s simptomima infarkta miokarda sa ST-elevacijom koja je nastala unutar 12 sati i planirani su za trombolitičku terapiju. Bolesnici su primili klopidogrel (300 mg početnu dozu, nakon toga 75 mg/dan, n=1752) ili placebo (n=1739), oboje u kombinaciji s ASK (150-325 mg početna doza, a nakon toga 75-162 mg/dan), fibrinolitikom i kada je primjereno, heparinom. Bolesnici su praćeni 30 dana. Primarni cilj bio je nalaz arterijske okluzije povezane s infarktom na angiogramu prije otpusta, smrt ili rekurentni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za bolesnike koji nisu išli na angiografiju, primarni cilj bila je smrt ili rekurentni infarkt miokarda do 8. dana ili do otpusta iz bolnice. Među ispitanicima bilo je 19.7% žena i 29.2% bolesnika >65. Ukupno je 99.7% bolesnika primilo fibrinolitike (fibrin specifični 68,7%, fibrin nespecifični 31,1%), 89.5% heparin, 78.7% beta blokatore, 54.7% ACE inhibitore i 63% statine. 15% bolesnika u klopidogrel skupini i 21,7% bolesnika u placebo skupini dostiglo je primarni cilj što predstavlja apsolutno smanjenje od 6,7% i smanjenje vjerojatnosti (odds reduction) od 36% u korist klopidogrela (95% CI: 24, 47%; p < 0.001), uglavnom povezano s manjim brojem arterijskih okluzija povezanih s infarktom. Ovaj koristan učinak bio je prisutan u svim podskupinama, uključujući skupine po dobi i spolu, lokaciji infarkta te tipu primjenjenog fibrinolitika ili heparina. U 2x2 faktorijalno dizajniranoj COMMIT studiji s uključenih 45 852 bolesnika s simptomima sumnje na infarkt miokarda u zadnjih 24 sata i pratećim abnormalnostima

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

10

EKG-a (ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane), bolesnici su primili klopidogrel (75 mg/dan, n=22961) ili placebo (n=22891), u kombinaciji s ASK (162 mg/dan), tijekom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Ko-primarni cilj bila je smrt bilo kojeg uzroka ili ponovna pojava infarkta, moždani udar ili smrt. Među ispitanicima bilo je 27.8% žena, 58.4% bolesnika >60 godina (26% >70 godina) i 54.5% bolesnika koji su primili fibrinolitik. Klopidogrel značajno smanjuje relativni rizik od smrti bilo kojeg uzroka za 7% (p=0.029), i relativni rizik kombinacije popnovljenog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p=0.002), što predstavlja apsolutno smanjenje od 0.5% i 0.9%. Ovaj koristan učinak bio je prisutan u svim podskupinama, uključujući skupine po dobi i spolu, sa/bez primjene fibrinolitika, a mogao se opaziti već unutar 24 sata od početka liječenja.

5.2. Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija Nakon jednokratne ili višekratne primjene klopidogrela (75 mg) vrlo brzo se apsorbira iz probavnog trakta. Koncentracije klopidogrela (2,2-2,5 ng/ml nakon doze od 75 mg) pojavljuju se u plazmi nakon 45 minuta. Nakon 2 sata klopidogrel se ne može više naći u plazmi. Apsorpcija je oko 50%, vidljiva na temelju urinarnog izlučivanja metabolita. Distribucija Veći dio klopidogrela i njegovog glavnog metabolita reverzibilno se veže za proteine plazme(98% i 94%). Vezivanje je u in vitro uvjetima moguće u širokom rasponu doze. Metabolizam Metabolizira se u jetri. In vitro i in vivo klopidogrel se metabolizira preko dva glavna puta: jedan putem esteraze, hidrolizom dolazi do derivata karboksilne kiseline (85% cirkulirajućeg sastojka u plazmi) i nije farmakološki aktivan; drugi putem citokroma P450. Tiolni spoj nastaje oksidacijom klopidogrela u 2-okso-klopidogrel, (intermedijarni metabolit). Oksidacija ide preko P450 (izoenzima 2B6, 3A4 te u manjoj mjeri preko 2B6, 1A2, i 2C19). Aktivni tiolni metabolit koji nastaje, izoliran in vitro vezuje se brzo i ireverzibilno za receptore na trombocitima i tako inhibira njihovu agregaciju. Eliminacija Nakon oralne doze 14C označenog klopidogrela, oko 50% klopidogrela izlučuje se urinom, a 46% stolicom u vremenskom intervalu od 120 sati od doziranja. Poluvrijeme eliminacije glavnog metabolita nakon primjene jedne doze ili ponovljene primjene je 8 sati, a klopidogrela 6 sati. Farmakogenetika Nekoliko polimorfnih CYP450 enzima aktivira klopidogrel. CYP2C19 uključen je u stvaranje oba aktivna metabolita i 2-oxo-klopidogrela intermediarnog metabolita. Kinetika i učinak na trombocite aktivnog metabolita klopidogrela, mjerenog putem ex vivo analiza inhibicije agregacije trombocita, razlikuju se prema CYP2C19 genotipu. CYP2C19*1 alel odgovara u potpunosti funkcionalnom metabolizmu, dok CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli odgovaraju smanjenom metabolizmu. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli objašnjavaju 85% smanjenje funkcije alela u bijele rase i 99% u Azijata. Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom su CYP2C19*4, *5, *6, *7, i *8, međutim oni su manje učestali u općoj populaciji. Objavljenje učestalosti za najčešće CYP2C19 fenotipe i genotipe prikazane su u tablici:

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

11

Učestalost CYP2C19 fenotipa i genotipa

Učestalost (%)

Bijela rasa (n=1356)

Crna (n=966)

Kinezi (n=573)

Brzi metabolizatori:

CYP2C19*1/*1

74 66 38

Intermedijarni metabolizatori:

CYP2C19*1/*2 or *1/*3

26 29 50

Spori metabolizatori:

CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3

2 4 14

Do danas, utjecaj CYP2C19 genotipa na kinetiku aktivnog metabolita klopidogrela ocijenjena je u 227 osoba iz 7 objavljenih studija. Smanjen CYP2C19 metabolizam u intermedijarnih i slabih metabolizatora smanjuje Cmax i AUC aktivnog metabolita za 3050% nakon 300- or 600 mg doze i 75 mg doze održavanja. Niža izloženost aktivnom metabolitu rezultira smanjenom inhibicijom trombocita ili višom preostalom reaktivnošću trombocita. Do danas, smanjen odgovor trombocita na klopidogrel opisan je za intermedijarne i spore metabolizatore u 21 objavljenoj studiji s uključenih 4520 osoba. Relativna razlika u odgovoru na inhibiciju trombocita među genotipovima razlikuje od između studija ovisno o tome koja je metoda korištena kako bi se procijenio odgovor, ali u prosjeku je veći od 30%.

Povezanost između CYP2C19 genotipa i liječenja klopidogrelom procijenjena je u dvije post-hoc studije (pod-studije CLARITY [n=465] i TRITON TIMI 38 [n=1477]) i 5 kohort studija (ukupno n=6489). U CLARITY studiji i jednoj kohort studiji (n=765; Trenk), stopa kardiovaskularnih događaja nije se značajno razlikovala prema genotipu. U TRITONTIMI 38 i 3 kohort studije (n= 3516; Collet, Sibbing, Giusti), bolesnici sa smanjenim metabolizmom (intermediarni i slabi metabolizatori) imali su višu stopu kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboze stenta u usporedbi s brzim metabolizatorima. U petoj kohort studiji (n=2208; Simon), povećana stopa događaja opažena je samo u sporih metabolizatora.

Farmakogenetičko testiranje može identificirati genotipe povezane s varijabilnom CYP2C19 aktivnošću.

Mogu postojati i druge genske varijante CYP450 enzima koje imaju učinak na stvaranje aktivnog metabolita klopidogrela.

Posebne populacije Farmakokinetika aktivnog metabolita nije poznata u posebnih populacija. Oštećenje funkcije bubrega Nakon primjene klopidogrela (75 mg) u bolesnika s ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 5-15ml/min) inhibicija agregacije trombocita bila je manja (25%). Vrijeme krvarenja nije bilo znatno produženo u odnosu na zdrave pojedince. Podnošljivost je bila dobra u svih bolesnika.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

12

Oštećenje funkcije jetre Farmakokinetika klopidogrela praćena je i u bolesnika s ozbiljnijim oštećenjem funkcije jetre. Dnevna doza klopidogrela (75 mg) tijekom 10 dana je bila sigurna i dobro se podnosila. Koncentracija metabolita klopidogrela u plazmi, ADP-ovisna inhibicija trombocita i vrijeme krvarenja nije se razlikovalo od zdravih pojedinaca. Rasa Prevalencija CYP2C19 alela koja rezultira intermedijarnim i slabim CYP2C19 metabolizmom razlikuje se među rasama (Vidjeti Farmakogenetiku). Prema literaturi, ograničeni podaci iz Azijske populacije dostupni su kako bi se ocijenio klinički značaj genotipa CYP-a na klinički ishod.

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Tijekom prekliničkih studija provedenih na štakorima i babunima, najčešće opažene promjene su bile na jetri. Promjene su se javile kod koncentracija 25 puta većih nego primjenjenih u ljudi (75 mg/dan) i bile su posljedica učinka na jetrene metaboličke enzime. U ljudi, ti isti učinci na jetrene metaboličke enzime nisu bili vidljivi u terapijskim dozama. U vrlo visokim dozama, loša podnošljivost (gastritis, erozije želuca, i/ili povraćanje) je primjećena u štakora i babuna. Nije bilo znakova karcinogenog djelovanja kod primjene klopidogrela kroz 78 tjedana na miševima i 104 tjedna na štakorima u dozama od 77 mg/kg/dan (predstavlja najmanje 25 puta veću izloženost nego u ljudi u dozama od 75 mg/dan). In vitro i in vivo studije su pokazale da klopidogrel ne pokazuje genotoksično djelovanje. Klopidogrel nije pokazao utjecaj na fertilitet u štakora, niti teratogeni učinka u štakora ili zečeva. Kada je primjenjen u ženki štakore koje doje, primjećen je mali zastoj u razvoju potomaka. Nakon prekida dojenja učinak je bio reverzibilan. Specifične farmakokinetske studije provedene s označenim klopidogrelom pokazale su da se klopidogrel i glavni metabolit izlučuju u mlijeko. Posljedično, direktan učinak (blago toksičan) ili indirektan učinak ne može biti isključen.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

- laktoza, bezvodna - celuloza, mikrokristalična - škrob, prethodno geliran - makrogol 6000 - ricinusovo ulje, hidrogenirano - hipromeloza - titanijev dioksid (E171) - željezov oksid (E172) - talk - propilenglikol.

6.2. Inkompatibilnosti

Nisu zabilježene.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O

13

6.3. Rok valjanosti

3 godine.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od vlage.

6.5. Narav i sastav unutarnjeg pakiranja

4 OPA/Al/PVC-Al blistera s po 7 filmom obloženih tableta.

6.6. Uputa za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka

Neiskorišteni lijek zbrinuti sukladno propisima koji važe za postupanje sa opasnim otpadom.

7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

JADRAN-GALENSKI LABORATORIJ d.d., Svilno 20, 51000 Rijeka, Hrvatska

8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet

UP/I-530-09/09-02/497

9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

30. travanj 2010.

10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka

Siječanj 2014.

H A L M E D

27 - 03 - 2014

O D O B R E N O