SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA Vankomicin Hospira 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Vankomicin Hospira 1000 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka bočica sadrži 500 mg (što je ekvivalentno 500 000 IU) vankomicina u obliku vankomicinklorida. Nakon rekonstitucije s 10 ml vode za injekcije, dobiva se koncentrat za otopinu koji sadrži vankomicin u koncentraciji od 50 mg/ml. Svaka bočica sadrži 1000 mg (što je ekvivalentno 1 000 000 IU) vankomicina u obliku vankomicinklorida. Nakon rekonstitucije s 20 ml vode za injekcije, dobiva se koncentrat za otopinu koji sadrži vankomicin u koncentraciji od 50 mg/ml. Pomoćna tvar s poznatim učinkom: manje od 1 mmol natrija (23 mg) u svakoj bočici. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Bijeli do svijetlosmeđi kristalični prašak. pH vodene otopine je 2,8 - 4,5. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Intravenska primjena Teške infekcije uzrokovane Gram pozitivnim bakterijama osjetljivim na vankomicin, koje se ne mogu liječiti ili ne odgovaraju na liječenje ili su rezistentne na druge antibiotike poput penicilina i cefalosporina ili infekcije uzrokovane stafilokokima rezistentnim na druge antibiotike.

- Endokarditis, - septikemija, - infekcije kostiju, - infekcije donjih dišnih putova, - infekcija mekog tkiva.

Antibiotici se primjenjuju uz prikladne kirurške mjere u liječenju lokaliziranih, gnojnih stafilokoknih infekcija. Vankomicin je učinkovit sam ili u kombinaciji s nekim aminoglikozidom u liječenju endokarditisa uzrokovanog bakterijom S. viridans ili S. bovis. U liječenju endokarditisa uzrokovanog enterokokima (E. faecalis) vankomicin je učinkovit samo u kombinaciji s nekim aminoglikozidom. Vankomicin je učinkovit u

1

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

liječenju difteroidnog endokarditisa, a u kombinaciji s rifampicinom i/ili nekim aminoglikozidom, učinkovit je u liječenju ranog endokarditisa umjetnog zaliska uzrokovanog bakterijom S. epidermidis ili difteroidima. Potrebno je uzeti uzorke za mikrobiološku pretragu, kako bi se izolirali uzročnici infekcije i odredila njihova osjetljivost na vankomicin. Oralna primjena Nakon otapanja Vankomicin Hospira prašak može se primijeniti za liječenje nekih upalnih bolesti crijeva:

o pseudomembranskog enterokolitisa (primjerice, uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile) povezanog s primjenom antibiotika

o stafilokoknog enterokolitisa. Vankomicin primijenjen parenteralno nije učinkovit u liječenju tih bolesti. Vankomicin Hospira se primjenjuje u bolesnika svih dobnih skupina. Treba uzeti u obzir službene smjernice vezane uz primjerenu uporabu antibiotika. 4.2 Doziranje i način primjene Za intravensku primjenu nakon rekonstitucije ili za oralnu primjenu nakon otapanja. Kao intermitentna infuzija (preporučeni oblik infuzije) Doziranje Bolesnici s normalnom bubrežnom funkcijom Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina Uobičajena intravenska doza iznosi 500 mg svakih 6 sati ili 1000 mg svakih 12 sati. Infuziju vankomicina u dozi od 500 mg potrebno je davati tijekom najmanje 1 sata. Brzina davanja infuzije vankomicina u dozi od 1000 mg ne smije biti veća od 10 mg/min kako bi se izbjegle nuspojave lijeka. Zbog čimbenika poput dobi ili pretilosti može biti potrebna prilagodba uobičajne dnevne doze od 2g. Djeca u dobi od mjesec dana do 12 godina Uobičajena doza je 10 mg/kg tjelesne težine svakih 6 sati. Svaka se doza mora primjenjivati infuzijom tijekom najmanje 60 minuta. Uobičajena dnevna doza je 40 mg/kg tjelesne težine. Novorođenčad (ne uključuje nedonoščad) i dojenčad Dnevna doza može biti manja za novorođenčad i dojenčad. Preporučena početna doza je 15 mg/kg, nakon čega se daje doza održavanja od 10 mg/kg svakih 12 sati u prvom tjednu života, a zatim svakih 8 sati do navršenih mjesec dana. Može biti potrebno praćenje razine vankomicina u serumu. Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega i stariji bolesnici U ovim skupinama bolesnika doza se mora prilagoditi kako bi se izbjegle toksične koncentracije u serumu. Praćenje koncentracije vankomicina u serumu posebno se preporuča u starijih ili ozbiljno bolesnih bolesnika s promjenjivom funkcijom bubrega. Ako je moguće izmjeriti klirens kreatinina, dolje navedena tablica može se primijeniti za prilagodbu doze. Pri tome je doza vankomicina (u mg) približno 15 puta veća od brzine glomerularne filtracije (u ml/min). Tablica doziranja u odraslih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega:

Klirens kreatinina ml/min

Doza vankomicina mg/24 h

100 1,545

2

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

90 1,390 80 1,235 70 1,080 60 925 50 770 40 620 30 465 20 310 10 155

Međutim, početna doza uvijek treba biti najmanje 15 mg/kg. Tablica se ne odnosi na bolesnike čiji bubrezi gotovo uopće ne funkcioniraju. Tim se bolesnicima daje početna doza od 15 mg/kg, da bi se postigla terapijska koncentracija u serumu. Doza održavanja je 1,9 mg/kg/24 h. U bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega moguće je primjenjivati dozu održavanja od 250 do 1000 mg u intervalima od nekoliko dana, što je jednostavnije od svakodnevne primjene lijeka. Ukoliko je dostupan samo podatak o razini kreatinina u serumu, približna vrijednost klirensa kreatinina može se izračunati primjenom sljedeće formule: Muškarci:

tjelesna težina (u kg) x (140 – dob (godine)) 72 x kreatinin u serumu (mg/dl) Žene: 0,85 x vrijednost izračunata upotrebom gore navedene formule. Razina kreatinina u serumu mora odgovarati stanju dinamičke ravnoteže bubrežne funkcije. Približno izračunate vrijednosti klirensa kreatinina obično su veće od stvarnog klirensa kreatinina u sljedećim skupinama bolesnika: u bolesnika čija se funkcija bubrega smanjuje (npr. u stanju šoka, teškog zatajenja srca ili oligurije), u pretilih bolesnika ili bolesnika s bolestima jetre, edemima ili ascitesom, oslabljenih, neuhranjenih ili neaktivnih bolesnika. Klirens kreatinina se mora izravno mjeriti kad god je to moguće. Način primjene Za intravensku primjenu nakon rekonstitucije. Važno je omogućiti da se Vankomicin Hospira primjenjuje isključivo u obliku spore intravenske infuzije koja je dovoljno razrijeđena, tijekom najmanje 60 minuta s maksimalnom brzinom od 10mg/min. Doza se prilagođava bolesniku u skladu s njegovom težinom, dobi i funkcijom bubrega. Mogu se mjeriti razine vankomicina kako bi se olakšala prilagodba doze. Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre Nema indikacija o potrebi smanjenja doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Oralna primjena Doziranje Uobičajena dnevna doza vankomicina u odraslih bolesnika s enterokolitisom je 500 mg do 2 g, podijeljena u 3 ili 4 pojedinačne doze. Uobičajena dnevna doza u djece je 40 mg/kg tjelesne težine, podijeljena u 3 ili 4 pojedinačne doze. Dnevna doza vankomicina od 2 g ne smije se prekoračiti. Trajanje liječenja Trajanje liječenja ovisi o težini infekcije te o kliničkom stanju i bakteriološkim nalazima.

3

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

U liječenju enterokolitisa Vankomicin se treba primjenjivati (oralno) tijekom 7 – 10 dana. Način primjene Za oralnu primjenu nakon otapanja. Otopinu sadržaja jedne bočice bolesnik treba popiti podijeljeno u nekoliko puta ili mu se daje putem želučane sonde. Za uputu o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6. 4.3 Kontraindikacije Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Važno je omogućiti da se Vankomicin Hospira primjenjuje isključivo u obliku spore intravenske infuzije koja je dovoljno razrijeđena tijekom najmanje 60 minuta pri maksimalnoj brzini od 10 mg/min. Ako se vankomicin primijeni prebrzo, primjerice kroz nekoliko minuta, to može rezultirati teškom hipotenzijom, uključujući šok i u rijetkim slučajevima zastoj srca, reakcijama nalik na histaminske reakcije i pojavom makulopapularnog ili eritematoznog osipa ("sindrom crvenokošca" ili "sindrom crvenog vrata"). Po prekidu primjene infuzije takve reakcije uglavnom brzo prestaju. Zbog potencijalne ototoksičnosti i nefrotoksičnosti vankomicin se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenim sluhom i/ili oštećenom funkcijom bubrega. U bolesnika koji već imaju oštećenu funkciju bubrega ili se istodobno liječe aminoglikozidima, funkcija bubrega mora se redovito pratiti i doza se mora pažljivo odrediti kako bi se rizik od nefrotoksičnosti smanjio na najmanji mogući (vidjeti dio 4.2). Prolazna ili trajna ototoksičnost (vidjeti dio 4.8) prijavljena je u bolesnika s već postojećim oštećenjem sluha koji su primili veliku intravensku dozu vankomicina ili su se istodobno liječili nekim drugim ototoksičnim lijekom, primjerice nekim aminoglikozidom. Gluhoći može prethoditi tinitus. Stariji bolesnici su podložniji oštećenju sluha. Iskustva s drugim antibioticima upućuju na to da gluhoća može napredovati unatoč prestanku liječenja. Razine u krvi trebaju se redovito pratiti kako bi se smanjio rizik od ototoksičnosti, dodatno se preporuča redoviti pregled sluha. Rizik od toksičnih učinaka značajno je veći pri povećanim koncentracijama vankomicina u krvi (koje mogu biti posljedica zatajenja bubrega) i pri dugotrajnom liječenju, kao i pri istodobnoj primjeni drugih nefrotoksičnih ili ototoksičnih lijekova (npr. aminoglikozida). Redoviti pregledi funkcije bubrega i sluha kao i razine vankomicina u krvi indicirani su u već opisanim slučajevima i u bolesnika starijih od 60 godina (smanjen sistemski i bubrežni klirens). Redovito kontroliranje razine vankomicina u krvi indicirano je i pri dugotrajnom liječenju. Fiziološko smanjenje glomerularne filtracije uslijed starenja može rezultirati vrlo velikim razinama vankomicina u krvi ako se ne provede prilagodba doze. Dozu treba titrirati prema koncentraciji lijeka u serumu. Treba redovito pratiti razinu lijeka u krvi te redovito kontrolirati bubrežnu funkciju. Općenita je preporuka kontrolirati razine dva do tri puta tjedno. Drugi čimbenici koji mogu povećati rizik od toksičnih učinaka su uznapredovala dob te gubitak tekućine. Kombinirano liječenje s aminoglikozidima potrebno je provoditi uz oprez u bolesnika koji imaju bolesti mišića, poput miastenije gravis ili Parkinsonove bolesti, jer aminoglikozidi mogu pogoršati mišićnu slabost uslijed potencijalnog učinka na neuromuskularnu funkciju, sličnog učinku kurarea.

4

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

Postoje podaci o povećanoj nefrotoksičnosti nakon istodobne primjene aminoglikozidnih antibiotika s cefalotinom. Pri višekratnoj oralnoj primjeni vankomicina u nekoliko bolesnika s aktivnim pseudomembranskim kolitisom uzrokovanim bakterijom C. difficile izmjerene su klinički relevantne koncentracije vankomicina u serumu (vidjeti dio 4.8). Stoga praćenje razine vankomicina u serumu može biti potrebno u tih bolesnika. Vankomicin jako nadražuje tkivo i uzrokuje nekrozu na mjestu injektiranja ako se primijeni intramuskularno. U mnogih bolesnika koji primaju infuziju vankomicina mogu se javiti bol i tromboflebitis, koji su ponekad teški. Stoga je važno osigurati da se Vankomicin Hospira primjenjuje isključivo intravenskom infuzijom pri prikladnom razrjeđenju i sporo, kroz najmanje 60 minuta, pri maksimalnoj brzini od 10 mg/min. Mjesta primjene infuzije treba redovito mijenjati. Vankomicin može pojačati anestetikom izazvanu depresiju miokarda. U anesteziranih bolesnika, infuzija vankomicina se primjenjuje sporo i pri prikladnom razrjeđenju uz poman nadzor srčane funkcije. Položaj bolesnika ne smije se mijenjati do završetka infuzije kako bi se omogućilo posturalno prilagođavanje. Krvna slika se mora redovito kontrolirati u bolesnika liječenih vankomicinom kroz dulji vremenski period te u bolesnika koji su istodobno s vankomicinom liječeni još nekim lijekom koji može uzrokovati neutropeniju ili granulocitozu (vidjeti dio 4.5). Krvna slika, urin te funkcije jetre i bubrega trebaju se redovito kontrolirati u bolesnika koji se liječe vankomicinom. Dugotrajna primjena vankomicina može dovesti do prekomjernog rasta otpornih uzročnika infekcije. Takve bolesnike treba pažljivo pratiti. Ako se tijekom liječenja razvije superinfekcija, treba poduzeti odgovarajuće mjere. U rijetkim slučajevima u bolesnika koji su primali vankomicin intravenski zabilježena je pojava pseudomembranskog kolitisa uzrokovanog bakterijom C. difficile. Ako se tijekom ili nakon liječenja intravenski primijenjenim vankomicinom javi teška i dugotrajna dijareja, potrebno je razmotriti pseudomembranski enterokolitis kao mogući uzrok tegoba, koji se mora odmah liječiti. Lijekovi koji inhibiraju peristaltiku crijeva su kontraindicirani. Vankomicin se mora primijeniti s oprezom u bolesnika alergičnih na teikoplanin jer su prijavljene reakcije križne preosjetljivosti na vankomicin i teikoplanin. Pedijatrijska populacija Vankomicin treba koristiti uz osobit oprez u dojenčadi i djece zbog nezrelosti bubrega i mogućeg povećanja koncentracije vankomicina u serumu. Stoga treba pažljivo pratiti koncentracije vankomicina u krvi. U nedonoščadi i dojenčadi, teško je potvrditi mjerenjem razine vankomicina u krvi da je koncentracija vankomicina u serumu unutar željenog intervala. Istodobna primjena vankomicina i anestetika u djece povezana je s eritemom, crvenilom praćenim osjećajem užarenosti (slično histaminskoj reakciji) i anafilaktoidnim reakcijama. Ako je neophodna primjena vankomicina u kirurškoj profilaksi, uputno je anestetike primijeniti nakon završetka primanja infuzije vankomicina. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, što u osnovi znači da je „bez natrija”. 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Pri primjeni vankomicina istodobno ili odmah nakon drugih neurotoksičnih, ototoksičnih i/ili nefrotoksičnih lijekova, posebno amfotericina B, aminoglikozida, bacitracina, polimiksina B, kolistina, viomicina, streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, cefaloridina, paromomicina, tobramicina, sisomicina, amikacina, ciklosporina, diuretika Henleove petlje ili cisplatina, potrebno je pažljivo nadzirati bolesnika s

5

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

obzirom na mogućnost pojave nefrotoksičnih i ototoksičnih učinaka. U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, doziranje lijekova je potrebno pažljivo prilagoditi. Istodobna primjena vankomicina i anestetika povezana je s eritemom, crvenilom praćenim osjećajem užarenosti (slično reakciji na histamin) i anafilaktoidnim reakcijama. Učestalost nuspojava povezanih s primjenom infuzije vankomicina veća je tijekom istodobne primjene anestetika. Nuspojave povezane s primjenom infuzije mogu se smanjiti ako se vankomicin primijeni infuzijom u trajanju od 60 minuta, prije uvođenja anestezije. Broj leukocita mora se redovito kontrolirati u bolesnika liječenih lijekom Vankomicin Hospira dugoročno ili istodobno s drugim lijekovima koji mogu uzrokovati neutropeniju ili agranulocitozu (vidjeti dio 4.4). Ako se vankomicin daje tijekom ili neposredno nakon operacije, može se pojačati ili produljiti djelovanje (neuromišićna blokada) istodobno primijenjenih miorelaksansa (poput sukcinilkolina). Slab odgovor na liječenje vankomicinom povezan je s inaktivacijom vankomicina infuzijom heparina kroz istu infuzijsku liniju. U bolesnika s upalnom bolešću crijeva, oralna primjena vankomicina može rezultirati klinički značajnim koncentracijama vankomicina u serumu, pogotovo u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Tada su moguće interakcije koje se javljaju pri primjeni vankomicina intravenskom infuzijom. 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Nema dovoljno iskustva o sigurnosti primjene vankomicina u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u životinja ne pokazuju učinke na razvoj embrija i fetusa niti na trajanje gestacije (vidjeti dio 5.3). Međutim, vankomicin prolazi kroz placentu te se ne može isključiti potencijalni rizik od embrionalne i neonatalne ototoksičnosti i nefrotoksičnosti. Stoga se vankomicin u trudnoći smije primjenjivati samo u slučaju jasne potrebe i nakon pomne procjene rizika i dobiti. Razina vamkomicina u krvi mora se pažljivo pratiti kako bi se smanjio rizik od toksičnih učinaka na fetus. Dojenje Vankomicin se izlučuje u majčino mlijeko te se stoga u razdoblju dojenja smije primjenjivati samo ako je liječenje drugim antibioticima bilo neuspješno. Vankomicin dojiljama treba davati uz oprez zbog mogućih nuspojava u dojenčeta (poremećaja crijevne flore s proljevom, kolonizacije gljivica nalik kvascima i moguće senzibilizacije). Uzimajući u obzir važnost ovog lijeka za dojilju, treba razmotriti mogućnost prestanka dojenja. 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima Nisu provedena ispitivanja utjecaja vankomicina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. 4.8 Nuspojave Nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima unutar svake grupe učestalosti. Sljedeće nuspojave su prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti definiranoj na sljedeći način: Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10) Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000) Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

6

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

Sažetak sigurnosnog profila U nekih bolesnika s upalnim bolestima crijevne sluznice može doći do značajne sistemske apsorpcije oralno primijenjenog vankomicina te ti bolesnici stoga mogu biti u većoj opasnosti od razvoja nuspojava koje su povezane s parenteralnom primjenom vankomicina. Rizik je povećan u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Događaji povezani s primjenom infuzije vankomicina Anafilaktoidne reakcije uključujući pad krvnog tlaka, nedostatak zraka, urtikarija ili svrbež mogu se javiti tijekom ili neposredno nakon primjene brze infuzije lijeka Vankomicin Hospira. Mogu se javiti crvenilo kože gornjeg dijela tijela (crveni vrat) ili bol i grčevi u prsima ili mišićima leđa. Te reakcije obično nestaju unutar 20 minuta do nekoliko sati nakon prestanka primanja infuzije i ne smiju se miješati s alergijskim reakcijama unatoč jakoj sličnosti. Kako se te reakcije rijetko događaju tijekom spore infuzije, potrebno je osigurati da se Vankomicin Hospira u dozi do 500 mg primjenjuje infuzijom tijekom najmanje 60 minuta, a u većim dozama pri brzini od najviše 10 mg/min (vidjeti dio 4.4). Ako se vankomicin primijeni prebrzo, primjerice unutar nekoliko minuta, može doći do teške hipotenzije uključujući kardiogeni šok, bradikardiju i vrlo rijetko srčani zastoj. Može se javiti upala vena. To se može umanjiti sporom primjenom infuzije razrijeđene otopine te promjenom mjesta primjene infuzije. Slučajna paravenska ili intramuskularna primjena rezultira pojavom boli, iritacijom i nekrozom tkiva. Klasifikacija organskih sustava

Učestalost Nuspojave

Infekcije i infestacije Vrlo rijetko Pseudomembranski kolitis Poremećaji krvi i limfnog sustava

Rijetko Thrombocitopenija, neutropenija, (reverziblna) agranulocitoza, eozinofilija Reverzibilna neutropenija obično se javlja najmanje jedan tjedan nakon početka liječenja intravenski primijenjenim vankomicinom ili nakon primjene ukupne doze više od 25 g. Čini se da se neutropenija povlači odmah nakon prekida liječenja vankomicinom.

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko Anafilaktičke reakcije Nepoznato Reakcije preosjetljivosti

Poremećaji živčanog sustava

Rijetko Omaglica

Poremećaji oka Vrlo rijetko Suzenje oka Poremećaji uha i labirinta Rijetko Prolazno ili trajno pogoršanje sluha, gubitak sluha (većina

tih bolesnika imala je poremećaje bubrežne funkcije, već postojeće probleme sa sluhom ili su istodobno liječeni s ototoksičnim lijekovima), vrtoglavica, tinitus; tinitus može prethoditi gluhoći te se mora smatrati indikacijom za prekid liječenja.

Srčani poremećaji Rijetko Srčani zastoj Krvožilni poremećaji Rijetko Flebitis

Vrlo rijetko Vaskulitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često Dispneja, stridor

Poremećaji probavnog sustava

Rijetko Mučnina

Poremećaji jetre i žuči Nepoznato Hepatitis i žutica Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko Osip (uključujući eksfolijativni dermatitis), Stevens-Johnsonov sindrom, urtikarija, svrbež, crvenilo kože gornjeg dijela tijela (crveni vrat)

7

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

Nepoznato Simptomi s buloznim osipom, toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom), linearna IgA dermatoza, reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) Ako se sumnja na buloznu bolest, lijek se mora prestati primjenjivati te se mora obaviti specijalistički dermatološki pregled

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Rijetko Zatajenje bubrega (povećanje razine kreatinina u serumu ili koncentracije dušika ureje u krvi) posebno u bolesnika koji primaju velike doze vankomicina intravenski, intersticijski nefritis, akutno zatajenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Rijetko Bol i spazam grudnih i leđnih mišića, vrućica uzrokovana lijekom, tremor

Nepoznato Drhtanje Pretrage Često Hipotenzija

Nepoznato Povišene vrijednosti jetrenih enzima Uzimanje vankomicina može rezultirati prekomjernim rastom neosjetljivih bakterija ili gljivica. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu Nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika primjene lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V. 4.9 Predoziranje Treba primijeniti suportivne mjere uz održavanje glomerularne filtracije. Zabilježeno je da je hemoperfuzija s polisulfonskim smolama rezultirala blago povećanom eliminacijom vankomicina. Hemodijaliza i peritonejska dijaliza pokazale su se neučinkovitima. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, glikopeptidni antimikrobici ATK oznaka: J01XA01 Mehanizam djelovanja Mehanizam djelovanja vankomicina temeljen je na inhibiciji reakcije transglikozilacije, tako da se prekursori potrebni za umrežavanje mureina (N-acetil glukozamin, N-acetil muraminska kiselina) više ne mogu ugraditi u stanični zid rastućih stanica. To dovodi do baktericidnog djelovanja. Farmakokinetički/farmakodinamički odnos Učinkovitost u osnovi ovisi o vremenu tijekom kojeg je razina djelatne tvari bila iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) za određenog uzročnika infekcije. Mehanizam rezistencije Rezistencija na vankomicin može se temeljiti na sljedećim mehanizmima: Promjena u ciljnoj strukturi: ovaj oblik rezistencije javlja se u Enterococcus faecium vrste posebno zadnjih godina. Promjena se odnosi na zamjenu terminalnih aminokiselina D-alanin-D-alanin aminokiselinskog dijela lanca prekursora mureina aminokiselinama D-alanin-D-laktat, tako da se afinitet vankomicina znatno smanjuje. Za tu pojavu su odgovorni novonastali enzimi D-laktat dehidrogenaza ili ligaza. Smanjena osjetljivost ili rezistencija stafilokoka na vankomicin temelji se na prekomjernom stvaranju prekursora mureina za kojeg se vankomicin veže.

8

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

Postoji djelomična križna rezistencija između vankomicina i glikopeptidnog antibiotika teikoplanina. Granične vrijednosti Ispitivanja vankomicina provode se standardnom metodom razrjeđenja. Ustanovljene su sljedeće minimalne inhibitorne koncentracije za osjetljive i rezistentne uzročnike infekcija: Granične vrijednosti prema EUCAST-u (Europsko povjerenstvo za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti):

Patogen Osjetljivost Rezistencija Staphylococcus aureus ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Kaogulaza negativni stafilokoki ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Enterococcus spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Streptococcus spp. (grupe A, B, C, G) ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Streptokoki grupe viridans (drugi streptokoki) ≤ 2 mg/l > 2 mg/l

Gram-pozitivni anaerobni uzročnici infekcija ≤ 2 mg/l > 2 mg/l

granične vrijednosti za nespecificirane vrste* ≤ 2 mg/l > 4 mg/l

*Većinom se temelje na farmakokinetici u serumu Prevalencija stečene rezistencije Prevalencija stečene rezistencije za određene vrste može se razlikovati geografski i vremenski. Stoga su neophodni lokalni podaci o rezistenciji, posebice za osiguranje adekvatnog liječenja teških infekcija. Ako postoji sumnja u učinkovitost vankomicina temeljena na lokalnim podacima o rezistenciji, potrebno je potražiti savjet stručnjaka. Potrebna je mikrobiološka pretraga s detekcijom uzročnika infekcije i njegove osjetljivosti na vankomicin, posebice u slučajevima teških infekcija ili neuspjeha liječenja. Prevalencija stečene rezistencije u Njemačkoj prema podacima prikupljenim u sklopu nacionalnih projekata i studija praćenja rezistencije tijekom zadnjih 5 godina (podaci od prosinca 2012.): Vrste koje su obično osjetljive Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Corynebacterium jeikeium ° Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (uključujući meticilin rezistentne sojeve) Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis ° (streptokoki grupe C i G) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptokoki grupe viridans ° ∧ Anaerobni mikroorganizmi Clostridium difficile ° Peptoniphilus spp. ° Peptostreptococcus spp. ° Vrste kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi Enterococcus faecium Vrste koje su prirodno rezistentne sve Gram-negativne bakterije Drugi mikroorganizmi

9

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp.

° Nije bilo dostupnih podataka za vrijeme izrade tablice. Osjetljivost je pretpostavljena temeljem primarne literature, standardnih radova i preporuka liječenja. ∧ Zajednički naziv za heterogenu skupinu streptokoka. Rezistencija se može razlikovati ovisno o vrsti streptokoka. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Vankomicin se slabo apsorbira nakon oralne primjene. Stoga se vankomicin primjenjuje parenteralno kako bi se postigao sistemski učinak. Distribucija Difuzija vankomicina u cerebrospinalni likvor kroz neupaljene moždane ovojnice je neznatna. Difuzija se povećava u slučaju upale moždane ovojnice uslijed infekcije. Vezanje lijeka na proteine plazme je približno 55%. Biotransformacija i eliminacija Srednji poluvijek vankomicina u serumu u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom iznosi 4-6 sati. U prvih 24 sata otprilike 75% vankomicina primijenjenog intravenski izlučuje se potem urina glomerularnom filtracijom. Oštećenje bubrežne funkcije usporava eliminaciju. U anefričnih bolesnika srednji poluvijek vankomicina u serumu iznosi 7,5 dana. Vankomicin se ne metabolizira u većoj mjeri. Ako se vankomicin primijeni intraperitonealno tijekom peritonejske dijalize, približno 60% primijenjene doze ulazi u sistemsku cirkulaciju tijekom prvih 6 sati. Nakon intraperitonealne primjene doze od 30 mg/kg postižu se koncentracije u serumu od oko 10 µg/ml. Vankomicin se ne izlučuje učinkovito hemodijalizom niti peritonejskom dijalizom. Nakon intravenske primjene, učinkovite inhibitorne koncentracije izmjerene su u pleuralnoj, perikardijalnoj, sinovijalnoj tekućini, tekućini nakupljenoj u peritonejskoj šupljini kao i u urinu te peritonealnom dijalizatu. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza. Ograničeni podaci o mutagenim učincima pokazuju negativne rezultate, nisu provedena dugotrajna ispitivanja kancerogenosti u životinja. Ispitivanja teratogenosti u kojima su štakori i kunići primali doze koje približno odgovaraju dozama za ljude temeljene na površini tijela (mg/m2), nisu ukazivala na štetne učinke vankomicina na fetus. Nisu dostupna ispitivanja primjene vankomicina u životinja tijekom perinatalnog/postnatalnog perioda i učinka na plodnost. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Kloridna kiselina (za prilagodbu pH) Natrijev hidroksid (za prilagodbu pH) 6.2 Inkompatibilnosti Inkompatibilnosti su zamijećene pri miješanju otopine vankomicina sa sljedećim tvarima:

10

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

aminofilinom, barbituratima, benzilpenicilinima, natrijevim kloramfenikolsukcinatom, klorotiazidnatrijem, deksametazon-2,1-dihidroksi di- natrij fosfatnom soli, heparinnatrijem, hidroksikortizon-2,1-dihidrogen natrij sukcinat soli, meticilinnatrijem, natrijevim bikarbonatom, nitrofurantoinnatrijem, novobiocinnatrijem, fenitoinnatrijem, sulfadiazinnatrijem, sulfafurazol dietanolaminom. U slučaju kombiniranog liječenja vankomicinom i drugim antibiotikom/kemoterapeutikom, pripravci se trebaju primijeniti odvojeno. Dokazana je fizička inkompatibilnost mješavine otopina vankomicina i beta-laktamskih antibiotika. Vjerojatnost taloženja se povećava s rastućom koncentracijom vankomicina. Preporučuje se da se na odgovarajući način ispiru intravenske linije između primjena tih antibiotika. Također se preporučuje razrijeđivanje otopine vankomicina na 5 mg/ ml ili manje. Otopine vankomicina imaju nisku pH vrijednost (2,8 – 4,5). Stoga, ako se u otopinu vankomicina dodaju druge tvari koje se primjenjuju intravenski, može doći do kemijske ili fizičke inkompatibilnosti, koja se može manifestirati zamućenjem otopine ili pojavom taloženja. Iako intravitrealna injekcija nije odobren način primjene vankomicina, taloženje je prijavljeno nakon intravitrealne injekcije vankomicina i ceftazidima kod endoftalmitisa nakon korištenja različitih šprica i igla. Talog se otapao postupno, uz potpuno čišćenje staklastog tijela tijekom dva mjeseca i uz poboljšanje oštrine vida. Lijek se ne smije miješati s drugim pripravcima osim s onima navedenim u dijelu 6.6. 6.3 Rok valjanosti U originalnom pakiranju: 2 godine. Koncentrat Rok valjanosti nakon rekonstitucije s vodom za injekcije (vidjeti dio 6.6): Kemijska i fizička stabilnost dokazane su za period od 14 dana ako se koncentrat čuva na temperaturi od 5°C, odnosno 24 sata ako se koncentrat čuva na temperaturi od 25°C. Otopina za infuziju Rok valjanosti nakon razrijeđenja u 5%-tnoj otopini glukoze; 0,9%-tnoj otopini natrijevog klorida; otopini Ringerovog laktata ili 3,3%-tnoj otopini glukoze i 0,3%-tnoj otopini natrijevog klorida (vidjeti dio 6.6): Kemijska i fizička stabilnost dokazane su za period od 96 sati ako se otopina za infuziju čuva na temperaturi od 5°C odnosno 24 sata ako se otopina za infuziju čuva na temperaturi od 25°C. Oralna otopina Oralna otopina mora se primijeniti odmah nakon priprave. S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja odgovornost su korisnika, a uobičajeno je da se pripravak čuva najdulje 24 sata na temperaturi od 2 do 8 °C, osim ako postupci rekonstitucije/ razrjeđivanja nisu provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika Vankomicin Hospira 500mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

11

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

Jedna bočica od 10 ml (staklo tipa I, prozirno, bezbojno) s gumenim čepom, aluminijskim zatvaračem i polipropilenskom zaštitnom kapicom. Vankomicin Hospira 1000mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju Jedna bočica od 30 ml (staklo tipa I, prozirno, bezbojno) s gumenim čepom i aluminijskim zatvaračem i polipropilenskom zaštitnom kapicom. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom Primjena isključivo nakon rekonstitucije i razrjeđenja otopine praška. Rekonstituirana otopina mora biti bezbojna, bistra i bez vidljivih čestica. Priprava otopine za infuziju Prašak se najprije otopi u 10 ml (za 500 mg) ili 20 ml (za 1000 mg) vode za injekcije. Tako pripravljeni koncentrat vankomicina može se čuvati u hladnjaku do 14 dana na temperaturi od 5°C ili 24 sata na temperaturi od 25°C bez značajnog smanjenja učinkovitosti. Prije primjene u bolesnika koncentrat se mora dodatno razrijediti otopinom za infuziju do volumena od najmanje 100 ml (za 500 mg) ili najmanje 200 ml (za 1000 mg). U bolesnika s ograničenim unosom tekućine, koncentracija vankomicina u konačnoj otopini za infuziju može iznositi najviše 10 mg/ml. Koncentrat vankomicina može se dodatno razrijediti s nekom od sljedećih otopina za infuziju:

• 5%-tnom otopinom glukoze • 0,9%-tnom otopinom natrijevog klorida • Otopinom Ringerovog laktata • 3,3%-tnom otopinom glukoze i 0,3%-tnom otopinom natrijevog klorida

Priprava oralne otopine Sadržaj bočice od 500 mg vankomicina treba otopiti u 30 ml vode. Sadržaj bočice od 1000 mg vankomicina treba otopiti u 60 ml vode. U pripravak se može dodati korigens okusa. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima. Ostale informacije Terapijske razine vankomicina u krvi trebaju biti između 30 i 40 mg/l jedan sat nakon završetka infuzije, a najniže razine između 5 i 10 mg/l. Redovito praćenje razine vankomicina u krvi indicirano je pri dugotrajnoj primjeni, posebno u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije ili oštećenjem sluha kao i pri istodobnoj primjeni vankomicina s drugim ototoksičnim i/ili nefrotoksičnim lijekovima. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Hospira UK Limited Queensway Royal Leamington Spa Warwickshire CV31 3RW Velika Britanija 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Vankomicin Hospira 500 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju: HR-H-794132514 Vankomicin Hospira 1000 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju: HR-H-961864739

12

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA Datum prvog odobrenja: 30.03.2015 Datum posljednje obnove: /- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Lipanj, 2016. Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Hrvatske Agencija za lijekove i medicinske proizvode http://www.halmed.hr.

13

H A L M E D

06-07-2016 O D O B R E N O