o papel dos antiangiogÊnicos no tratamento dos ... · metástases cerebrais não sim bevacizumabe...
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O PAPEL DOS ANTIANGIOGÊNICOS NO TRATAMENTO DOS ADENOCARCINOMAS DE PULMÃO NA SEGUNDA LINHA
Dra. Anna Paloma M. R. Ribeiro
Membro da ASCO,ESMO , SBOC e IASLC Membro do GBOT ( Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica ). Professora de Oncologia da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS).
Participo como speaker de eventos das empresas: Roche, Boehringer Ingelheim
Anna Paloma CRM:13292
A opinião do palestrante não reflete necessariamente a opinião da empresa
• Câncer de pulmão no Brasil
• Estudos com antiangiogênicos
• Contexto Clínico
• Diferenciais de nintedanibe:
- Mecanismo de ação
- LUME-Lung 1: resultados principais
• Conclusões
Agenda
LUME Lung 1
1314 Docetaxel ± Nintedanibe 4,7%/3,6% 3,4/2,7 meses (p=0,0019)
Adeno progressor rápido: 10,9 x 7,9 (p=0,0073)
Todos os adenos: 12,6 x 10,3 (p=0,0359)
População Geral: 10,1 x 9,1 (ns)
Nintedanibe
• Primeiro antiangiogênico aprovado nesse contexto no Brasil. ANVISA
21/08/2017
• Indicado em combinação com o docetaxel para o tratamento de
pacientes com adenocarcinoma de pulmão localmente avançado,
metastático ou recorrente após primeira linha de quimioterapia à base
de platina.
Nintedanibe inibidor oral (TKI) de 3 receptores envolvidos na angiogênese
• Ação em três receptores1,2
- VEGFR 1–3
- FGFR 1–3
- PDGFR α/β
• Sem interação medicamentosa via CYP4503
• Perfil de toxicidade manejável em combinação com docetaxel4
VEGFR = vascular endothelial growth factor receptor; FGFR = fibroblast growth factor receptor; PDGFR = platelet-derived growth factor receptor.
1. Hilberg F, et al. Cancer Res. 2008;68:4774–8; 2. Data on File; 3. Stopfer P, et al. Xenobiotica. 2011;41:297–311; 4. Bousquet G, et al. Br J Cancer. 2011;105:1640–5; 5. Ellis PM, et al. Clin Cancer Res. 2010;16:2881–9; 6. Doebele RC, et al. Ann Oncol. 2012;23:2094–102; 7. Data on File. (clinicaltrials.gov NCT01346540).
LUME-Lung 1 Estudo randomizado de fase III
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.
Nintedanibe 200 mg, VO, 2x/dia, Dias 2–21 + docetaxel 75 mg/m2 IV, Dia 1,
a cada 21 dias (n=655)
Placebo VO, 2x/dia, Dias 2–21, + docetaxel 75 mg/m2 IV, Dia 1,
a cada 21 dias (n=659)
N=1.314
RANDOMIZAÇÃO
1:1
PD
PD
Número não restrito de ciclos de docetaxel Monoterapia era permitida após 4 ciclos de terapia combinada
Estadio IIIB/IV* ou recorrente
CPNPC após 1ª linha de quimioterapia
(todas as histologias)
Desfecho primário: SLP por revisão independente
Desfecho secundário principal: SG analisada em ordem pré-especificada: pacientes com adenocarcinoma que progrediram durante 9 meses após início da 1ª linha de tratamento, todos os pacientes com adenocarcinoma e população ITT
Outros desfechos secundários :resposta objetiva por revisão central, redução do tumor, SLP por avaliação
do investigador, qualidade de vida ,segurança e tolerabilidade
Região: Europa/Ásia/África do Sul
Recrutamento: 23 dez 2008 a 09 feb 2011
Metodologia
• Principais critérios de inclusão:
- CPNPC, confirmado por exame histológico ou citológico, recorrente, localmente avançado ou
metastático, estadio IIIB–IV
- Todas as histologias de CPNPC
- ECOG PS 0 ou 1
- Falha à 1ª linha de quimioterapia
• Principais critérios de exclusão:
- Uso prévio de docetaxel ou inibidores VEGF/VEGFR (com exceção de bevacizumabe)
- Metástases cerebrais ativas ou doença leptomeníngea
- Tumor necrótico ou cavitário
Goss P, et al. Lancet Oncol, 2013, 14:391
Grupos de tratamento balanceados
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.
73 70 75
71
82 90
6
97
4
49 42
9
73 68
76 71
81
92
6
98
4
51
42
7
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pac
ien
tes
(%)
Nintedanibe + docetaxel (n=655)
Placebo + docetaxel (n=659)
Todos os pacientes (N=1.314)
ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status.
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.
565 295 155 57 19 4 3 1 0
569 250 116 43 21 2 1 0 0
Nintedanibe
Placebo
No. sob risco
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
SLP mediana (meses) 3,4 2,7
HR = 0,79 (IC 95% : 0,68–0,92); p=0,0019
100
80
60
40
20
Pro
bab
ilid
ade
de
SLP
(%)
0
Tempo (meses)
0
2 4 6 8 10 12 14 16 18
Redução do risco de progressão da doença em 21%
SLP por revisão central independente de todos os pacientes
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; PFS = progression-free survival.
HR (95% CI)
Características
Geral
Sexo Mulher
Homem
Grupo de idade <65 anos
≥65 anos
Etnia Asiático
Não asiático
Status tabagista Fumante/ex-fumante
Nunca fumou
Histologia Adenocarcinoma
Carcinoma escamoso
Outros
ECOG PS 0
1
Metástases cerebrais Não
Sim
Bevacizumabe prévio Não
Sim
Tempo desde início da 1ª L <9 meses
≥9 meses
Melhor resposta a 1ª linha CR/PR/SD
PD
0,25 1,00 4,00Favorece nintedanibe Favorece placebo
SLP nos subgrupos por revisão central independente (todos os pacientes)
Reck M, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl.):Abstract LBA8011 and oral presentation
CI = confidence interval; CR = complete response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR = hazard ratio; PD = progressive disease; PFS = progression-free survival; PR = partial response; SD = stable disease
206 167 119 92 73 51 35 16 9
199 154 91 62 42 25 17 12 5
Nintedanibe
Placebo
No. sob risco
3
1
100
80
60
40
20 Pro
bab
ilid
ade
de
sob
revi
da
(%)
0
Tempo (meses)
0
4 8 12 16 20 24 28 32 36
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
SG mediana (meses) 10,9 7,9
HR = 0,75 (IC 95% : 0,60–0,92); p=0,0073
46.8%
34.3% 20.7%
1 ano de sobervida
2 anos de sobrevida
10.4%
25% de redução do risco de morte
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55; Boehringer Ingelheim data on file.
SG nos pacientes com adenocarcinoma com rápida progressão (durante os 9 primeiros meses após o início da 1ª linha de tratamento)
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.
Análise Exploratória Geradora de Hipótese Marcador clínico
Baseado nos dados de SLP centrais (histologia não-escamosa)
Hazard Ratio (IC 95%) Favorece nintedanibe Favorece placebo
Variável prognóstica*
Hazard ratio ajustada
(IC 95%) p-value
Tempo desde o início da 1a linha de terapia (meses)† 0.95 (0.93 ̶ 0.98) <0.0001
Variável Preditiva§
Hazard ratio
(IC 95%)
Interaction
p-value
Tempo desde o início da 1a linha de terapia
<9 meses
≥9 meses
0.72 (0.55 ̶ 0.93)
0.99 (0.69 ̶ 1.41)
0.0342
Hazard Ratio ajustado (IC 95%)
Hazard ratio, intervalo de confiança e p-value obtidos de modelo selecionado utilizando procedimento escalonado em etapas. O modelo foi estratificado por ECOG PS (0 vs 1) e histologia (adenocarcinoma vs não adenocarcinoma). † Um aumento de 1 mês desde a 1a linha de terapia reduziu o hazard ratio em 5%. §Hazard ratio e intervalo de confiança obtidos de modelo estratificado por ECOG PS (0 vs≥1), metástases cerebrais no baseline (s vs n), tratamento prévio com Bevacizumabe (s vs n) e histologia (adenocarcinoma vs não-adenocarcinoma). Kaiser R. et al. Eur J Cancer 2013;49(Suppl. 2):Abstract 3479, Poster P388.2013.
100
80
60
40
20
Pro
bab
ilid
ade
de
sob
revi
dal
(%)
0
Tempo (meses)
0
4 8 12 16 20 24 28 32 36
53 44 27 22 18 13 10 7 4
64 51 24 14 11 7 3 2 2
Nintedanibe
Placebo
No. sob risco
2
1
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
SG mediana, meses 9,8 6,3
HR = 0,62 (IC 95% : 0,41–0,94); p=0,0246
43.0%
24.6%
21.5%
1-ANO Sobrevida
2-NOS Sobrevida
5.3%
Redução de 38% no risco de morte
Mellemgaard A, et al. Eur J Cancer. 2013;49(suppl. 2):Abstract 3409 and oral presentation.
População com adenocarcinoma não respondedora à 1ª linha de quimioterapia
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival; PD = progressive disease.
322 263 203 163 131 96 72 46 25
336 269 184 139 101 73 55 33 15
Nintedanibe
Placebo
No. sob risco
10
7
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
SG mediana (meses) 12,6 10,3
HR 0,83 (IC 95% : 0,70–0,99); p=0,0359
100
80
60
40
20 Pro
bab
ilid
ade
de
so
bre
vid
a (%
)
0
Tempo (meses)
0
4 8 12 16 20 24 28 32 36
52.7%
44.7%
25.7%
1 ano de sobrevida
2 ano de sobrevida
19.1%
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.
SG nos pacientes com adenocarcinoma
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.
655 516 374 271 200 147 106 67 34
659 511 344 250 162 120 91 58 28
Nintedanibe
Placebo
No. sob risco
14
13
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
SG mediana (meses) 10,1 9,1
HR = 0,94 (IC 95% : 0,83–1,05); p=0,2720
100
80
60
40
20
Pro
bab
ilid
ade
de
so
bre
vid
a (%
)
0
Tempo (meses)
0
4 8 12 16 20 24 28 32 36
Raez LE, et al. Clin Lung Cancer, 2016 (in press)
SG na população total do estudo
CI = confidence interval; HR = hazard ratio; OS = overall survival.
276 216 145 94 61 44 28 18 8
279 205 134 94 50 38 31 21 10
Nintedanibe
Placebo
No. sob risco
3
6
100
80
60
40
20
Pro
bab
ilid
ade
de
so
bre
vid
a (%
)
0
Tempo (meses)
0
4 8 12 16 20 24 28 32 36
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
Mediana SG (meses) 8,6 8,7
HR = 1,01 (IC 95%: 0,85–1,21); p=0,891
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.
Pacientes com carcinoma escamoso
IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; SG = sobrevida globall
n (%)
Adenocarcinoma Todos os pacientes
Nintedanibe + docetaxel (n=322)
Placebo + docetaxel (n=336)
Nintedanib e+ docetaxel (n=655)
Placebo + docetaxel (n=659)
Resposta Objetiva 15 (4,7) 12 (3,6) 29 (4,4) 22 (3,3)
Resposta completa (RC) 0 0 0 1 (0,2)
Resposta Parcial (RP) 15 (4,7) 12 (3,6) 29 (4,4) 21 (3,2)
Doença estável (DE) 179 (55,6) 136 (40,5) 325 (49,6) 250 (37,9)
Controle da doença (RC + RP + DE)
194 (60,2) 148 (44,0) 354 (54,0) 272 (41,3)
Odds ratio 1,93; p<0,0001 1.68; p<0.0001
Progressão de doença 87 (27,0) 147 (43,8) 200 (30,5) 298 (45,2)
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.
Central de revisão independente no momento final de análise de SG
Melhora significativa do controle da doença
Response rates are according to modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.0. CR = complete response; HR = hazard ratio; OR = odds ratio; OS = overall survival; PR = partial response; SD = stable disease
Pacientes com adenocarcinoma
Pacientes com EAs, n (%) Nintedanibe +
docetaxel (n=320)
Placebo + docetaxel (n=333)
EAs relacionados, todos os graus 260 (81) 241 (72)
EAs relacionados, grau ≥3 176 (55) 152 (46)
Qualquer EA levando à descontinuação 67 (21) 59 (18)
Qualquer EA grave 111 (35) 107 (32)
Resumo dos eventos adversos adenocarcinoma
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55. Suppl; Boehringer Ingelheim data on file.
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 3.0 was used. AEs = adverse events.
Redução de Dose e Descontinuação Adenocarcinoma
1.Reck et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55. Suppl.
22% 17% 21%
7% 12%
18%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Redução de dose denintedanibe ou placebo
Redução de dose dedocetaxel
Descontinuação detratamento
Porc
enta
gem
de
Paci
ente
s Nintedanibe + docetaxel Placebo + docetaxel
EAs levando a redução/descontinuação de dose (todos os graus)¹
Principais EAs (qualquer grau) mais comuns com nintedanibe:
• Gastrointestinal
-Diarreia, náusea e vômito
-Manejáveis com tratamento de suporte e redução de dose
• Elevação de enzimas hepáticas (ALT/AST)
-Reversível com redução de dose, na maioria dos pacientes
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55.
EAs = eventos adversos; ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; GI = gastrointestinal.
11
0,3
5
3
1
3
11
0,3
5
1 2
1
0
5
10
15
Pac
ien
tes
(%)
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
1
0,3
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0,3
3
1 1
0,3
0
5
10
15
Pac
ien
tes
(%)
Nintedanibe + docetaxel
Placebo + docetaxel
Todos os graus (%) Grau ≥3 (%)
EAs comumente associados aos antiangiogênicos
Reck M, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8100 and poster); Boehringer Ingelheim data on file.
EAs de especial interesse em pacientes com adenocarcinoma
Qualidade de vida
Novello S, et al. Eur J Cancer 2014:DOI: 10.1016/j.ejca.2014.11.015.
EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13
p-value
Tosse (QLQ-LC13) NS
Dispneia (QLQ-LC13) NS
Dispneia em repouso NS
Dispneia após caminhada NS
Dispneia após subir escadas NS
Falta de ar (QLQ-C30) NS
Dor (QLQ-C30) NS
Dor crônica 0.0332
Dor que afeta atividades diárias NS
Dor no peito (QLQ-LC13) 0.0196
Dor no braço e ombro (QLQ-LC13) 0.0004
Dor em outras partes (QLQ-LC13) NS
Global health status/QdV NS
Favorece nintedanibe
-10 -5 0 5
Favorece placebo
EORTC QLQ-C30 = European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality Of Life Questionnaire-core 30; EORTC QLQ-LC13; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer-13; NS = non-significant; QoL = Quality-of-life
Terapias subsequentes balanceadas entre os braços
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55. Suppl.
Pacientes com Adenocarcinoma
Pacientes recebendo terapia pós estudo, n (%)
Nintedanibe + docetaxel (n=322)
Placebo + docetaxel (n=336)
Qualquer terapia sistêmica 179 (55.6) 188 (56.0)
Qualquer quimioterapia 123 (38.2) 136 (40.5)
Pemetrexede 52 (16.1) 62 (18.5)
Docetaxel 15 (4.7) 13 (3.9)
Outra quimioterapia 90 (28.0) 101 (30.1)
EGFR TKI 98 (30.4) 105 (31.3)
Agente antiangiogênico 6 (1.9) 2 (0.6)
Droga em investigação 18 (5.6) 5 (1.5)
EGFR = receptor do fator de crescimento epidérmico; TKI = inibidor de tirosina quinase
O que dizem os guidelines?
ESMO 2016 MOC 2017
Ad
eno
carc
ino
ma
P
rogr
essã
o a
pó
s Q
T em
1ª
linh
a P
S 0
-2
Pembrolizumabe se PD-L1>1% (I, A) Nivolumabe (I, B) Pemetrexed (I, B) Docetaxel (I, B) Docetaxel + ramucirumabe (I, B) Docetaxel + nintedanibe (II, B) Erlotinibe (II, C)
1. PD-L1 (22C3) - 1 a 49%: Pembrolizumabe Nivolumabe Atezolizumabe 2. PD-L1 (22C3) <1%: Nivolumabe Atezolizumabe Docetaxel ± ramucirumabe Docetaxel ± nintedanibe Paclitaxel + bevacizumabe (sem
uso prévio)
QT: quimioterapia; PS: performance status
Resumo dos Resultados do LUME-Lung 1
• Nintedanibe é a única droga antiangiogênica oral que atua no bloqueio
de 3 receptores relacionados a angiogênese (VEGF, PDGF, FGF) sem
interações medicamentosas via CYP450 e de eliminação
predominantemente biliar e fecal.
• A combinação de docetaxel com nitendanibe aumenta a SLP e SG em
pacientes com adenocarcinoma de pulmão na segunda linha
especialmente nos pacientes com características de pior prognóstico.
Reck M, et al. Lancet Oncol. 2014;15:143-55; Novello S, et al. Eur J Cancer 2014:DOI: 10.1016/j.ejca.2014.11.015.
SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão
Check-Mate 057: nivolumabe vs docetaxel
Borghaei H, Paz-ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
PD-L1<1% SG med, meses SLP med, meses TRO (%)
Nivolumabe (n=108) 10,5 2,1 9
Docetaxel (n=101) 10,1 3,6 15
Resumo dos Resultados do LUME-Lung 1
• Aumento significativo de SLP independente da histologia
• A incidência de efeitos colaterais com a combinação foi maior mas os
efeitos foram manejáveis .
• Sem comprometimento na Qualidade de Vida relatada pelos pacientes
• No Brasil foi a primeira combinação aprovada para segunda linha
• Agentes antiangiogênicos são opções de tratamento válidas para
tratamento de câncer de pulmão não pequenas células em segunda
linha.