Obesitas menyebabkan depresi melalui mediator endogen dan eksogen. Mekanisme endogen diperantai oleh :

1. Leptin yang disintesis pada proses diferensiasi sel adiposity yang erperan memberi sinyal ke reseptor hipotalamus sehingga terjadi supresi intake makanan dan terstimulasinya energy ekspenditur tubuh. Pada individu yang mengami obesitas terjadi fenomena peningkatan level leptin pada serum yang dapat membuat resistensi leptin pada reseptor dalam jangka waktu tertentu. Hubungan leptin dengan inflamasi tampak nyata dengan menaiknya sintesis sitokin proinflamasi seperti IL-6 dan TNF- pada mekanisme resistensi leptin. Fenomena tersebut berdampak disregulasi aksis HPA dan alterasi senyawa biologic yang berperan pada perkembangan depresi.

2. Adiponectin merupakan suatu protein yang disekresi oleh sel adiposity yang berperan dalam mengatur homeostatis glukosa dan lemak. Selain itu adiponectin juga berperan menghambat sekresi beberapa sitikon pro dan antinflamasi terutama TNF- , namun adinopectin menginduksi sekresi beberapa zat anti inflamasi seperti Il-10 dan interleukin-I reseptor antagonis ( IL-IRA). Obesitas dan adinopectin memiliki kolerasi yang berlawanan , sehingga pada individu yang mengalami obesitas didapatkan penurunan level adiponectin pada serum. Kolerasi adinopectin dengan inflamasi dan diregulasi aksis HPA merupakan mekanisme terhadap terjadinya depresi.

3. Resistin yang diproduksi oleh adipose, makrofag , miosit , dan sel pancreas. Penigkatan resistin menyebabkan inhibisi dopamine dan noradrenalin yang dilepaskan oleh hipotalamus dan berkontribusi menurunka level monamin intrasinapsis yang akan menjadi factor predisposisi dari gejala depresi. Selai n itu diduga adanya hubungan antara inflamasi dan disregulasi aksis HPA dengan resisten terhadap terjadinya depresi.

4. Kortisol merupakan suatu mediator patofisiologis terhadap kenaikan berat badan dan dilaporkan bahwa lokasi intraseluler primer kortisol dapat muncul pada obesitas. Pseudohiperkortisol dapat terjadi akibat meningkatnya aktivitas enzim II-hydroxsteriod dehydrogenase-I yang merubah kortisol menjadi kortisol dan meningkatkan level kortisol intraseluler pada sel adipose, selain itu hubungan kortisol dan depresi sering terstimulasi pada kasus sindrom chusing. Penyakit dengan disregulasi aksis HPA dan treatmen kortikosteroid.

Sedangkan mekanisme mediator endogen obesitas menyebabkan depresi diperantarai oleh :

1. Derajat obesitas ; peningkatan derajat obesitas membuat seorang memiliki resiko depresi yang lebih tinggi. Hal ini dibuktikan pada kelompok beriatric surgery di mana dua per tiga kelompok telah didiagnosis depresi mayor sebelumnya.

2. Jenis kelamin : telah diketahui derjat hubungan obesitas dengan depresi mempunyai asosiasi positif yang lebih signifikan pada wanita dibandingkan dengan pria. Wanita mengalami depresi 2 sampai 3 lebih tinggi dibandingkan pria akibat obesitas engan factor resiko penyabab berupa ketidakpuasan bentuk dan berat tubuh, keinginan untuk langsing dan stigma wanita tentang obesitas.

3. Status Sosioekonomi dan tingkat pendidikan ; suatu sosial , ekonomi dan tingkat pendidikan dapat menjadi factor resiko