obiettivo di uno studio clinico:

Obiettivo di uno studio clinico:

• Misurare quanto una “esposizione” è in grado di influenzare un esito.

• Esposizione = trattamento terapeutico, farmaco

• Esito = effetto sulla salute

Come misuriamo l’associazione tra:

trattamento (o esposizione)

ed

effetto (outcome)

?

Qual è il valore corretto quando abbiamo diversi studi

?

• Immaginiamo di avere molteplici studi sullo stesso argomento, ad esempio...

La risposta più corrente è ‘facciamo una meta-analisi’

La risposta più corrente è ‘facciamo una meta-analisi’

ma...

• La meta-analisi assume che la variabilità tra gli studi sia effetto della variazione casuale e che tutti gli studi siano quindi stime campionarie dello stesso parametro.

Dobbiamo considerare:

• Selezione degli studi

• Qualità degli studi

• Rappresentatività degli studi

• Eterogeneità tra gli studi

Le fonti di distorsione più comuni:

• Selezione:– publication bias e reporting bias– pubblicazione ‘differenziale’ tra riviste di

diverso livello

Da Pich et al. Lancet, 2003; 361:1015-6

• trials approvati dal comitato etico nazionale spagnolo:

• 158 di cui 123 conclusi

• 26 pubblicati

Valutazione del publication bias

Valutazione di qualità

• Potenza dello studio ?• Assegnazione casuale (randomizzazione) ai trattamenti• Differenze sistematiche tra i due gruppi• Distribuzione dei fattori prognostici e degli altri

confondenti• Cecità (quando appropriato)• Criteri di inclusione o esclusione studio ben definiti ?• Durata del follow-up in rapporto alla patologia ?• Completezza del follow-up.• Percentuale dei pazienti che ha portato a termine il

trattamento• Analisi nel gruppo di assegnazione ("intention to treat") ?

Metodi statistici per le metaanalisi

• I metodi più comuni assumono che nella popolazione vi sia un unico valore del parametro che vogliamo stimare

• I diversi studi sono solo stime campionarie di questo parametro

• Pertanto la stima migliore sarà una media pesata dei risultati di tutti gli studi


• Il peso assegnato a ciascuno studio deve premiare gli studi più ‘stabili’.


• Se gli studi stimano un Odds Ratio o un Rischio Relativo:

• Metodo di Mantel-Haenszel (illustrato per il caso dell’OR)

I risultati di ciascuno studio sono riassunti in una tabella di questo tipo:

Trattati Non trattati

esito favorevole a b

esito non favorevole c d

Le lettere nelle celle corrispondono al numero di soggetti (ad es. a indica il numero di soggetti trattati e con esito favorevole)

ii

iii bc

daOR

Per distinguere uno studio dall’altro li numeriamo e, nelle formule usiamo la lettera i, che corrisponde al numero progressivo dello studio.

studio 1 Trattati Non trattati

esito favorevole a1 b1

esito non favorevole c1 d1

studio 2 Trattati Non trattati

esito favorevole a2 b2

esito non favorevole c2 d2

.......

studio n Trattati Non trattati

esito favorevole an bn

esito non favorevole cn dn

O, più in generale:

studio i Trattati Non trattati

esito favorevole ai bi

esito non favorevole ci di

La formula di Mantel Haenszel consente di calcolare l’OR comune a tutti gli studi.

ii

iii

peso

ORpesoORmh

ii

iii

peso

ORpesoORmh

Dove:

ii

iii bc

daOR

ii ianza

pesovar

1

ii

ii cb

nianza

var

O, più in generale:

studio i Trattati Non trattati

esito favorevole ai bi

esito non favorevole ci di

eORmhORmh

confvar96.1ln

%95_int_

Test di omogeneità / eterogeneità

i

ii ORORmhpesoQ 2lnln

Q viene letto come un chi^2 ad 1 g.l.

Obiettivo di uno studio clinico:

• Misurare quanto una “esposizione” è in grado di influenzare un esito.

• Esposizione = trattamento terapeutico, farmaco

• Esito = effetto sulla salute

Come misuriamo l’associazione tra:

trattamento (o esposizione)

ed

effetto (outcome)

?

La risposta dipende dal tipo di studio:

• Studio retrospettivo o caso-controllo

• Studio prospettico o coorte o clinical trial

e dal tipo di variabile che definisce l’outcome

• categorica binaria

• categorica non binaria

• quantitativa

• tempo (di sopravvivenza)

Var. categorica binaria

• Es. miglioramento vs non miglioramento dopo la somministrazione di un farmaco.

Var. categorica non binaria

• Esito dopo un ricovero in rianimazione per trauma cranico. L’esito è classificato secondo una scala a 5 livelli:– morto– in stato vegetativo– gravemente invalido– lievemente invalido– buone condizioni

(scala di Glasgow, ordinale)

Var. quantitativa

• Variazione di una misura ematochimica

Var. tempo

• Tempo di sopravvivenza

• tempo di remissione

Se var. categorica binaria Rischio Relativo (RR)

totale guariti

Trattati 100 20

Placebo 100 10

• RR= (20/100) / (10/100) = 2• [OR=(20/90) / (10/80) = 1.8]

• Questa è una formula semplificata che si applica SOLO quando tutti i soggetti sono stati seguiti per lo stesso tempo e non ci sono persi al follow-up !!

Come calcoliamo RR nel caso di uno studio longitudinale ?

• rapporto tra tassi

(solo se non c’è confondimento!)

• rapporto tra tassi standardizzati

• regressione logistica

• regressione di Poisson

Cosa dobbiamo sempre calcolare?

• Intervallo di confidenza

• test di significatività (chi^2)

categorica non binaria

• I metodi sono più complessi ma possiamo

calcolare:

• RR per la transizione da una categoria di

esito a quella adiacente più grave

• RR per una qualsiasi categoria rispetto alla

condizione migliore

quantitativa

• Differenza (o rapporto)

• Test di significatività – analisi della varianza – test t– tests non parametrici

• intervallo di confidenza

tempo

• Curve di sopravvivenza e metodo di Kaplan Meier (valutazione non parametrica della funzione di sopravvivenza)

• Modello semiparametrico di Cox

• Modelli parametrici (esponenziale , Gomperz)

Confondimento?

• il confondente determina l’apparente associazione esposizione - malattia quando in realtà non vi è associazione causale

• es:

• cerini in tasca e tumore polmonare;

• differenza tra tassi in diversi comuni urbani e rurali a causa di differenza di età

Tumore polmonare

Alcool

Associazione

Fumo di tabacco Tumore polmonare

Alcool

causa

Causa apparente o reale?È associato a

Fumo di tabacco Tumore polmonare

Alcool

causa

È associato a

obiettivo di uno studio clinico:

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