objetivos de aprendizagem avaliar os processos envolvidos na adme de drogas compreender como estes...
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Objetivos de Aprendizagem
• Avaliar os processos envolvidos na ADME de drogas
• Compreender como estes processos podem afetar a ação dos fármacos (xenobióticos)
• Avaliar como estes processos podem afetar o resultado do tratamento dos pacientes com drogas
• Analisar como diferenças entre pacientes, nestes processos, podem afetar a terapia
• Explicar como estes processos têm sido explorados para melhorar a terapia
• Ser capaz de exemplificar os ítens acima
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Farmacocinética - ADME
• Relevante para TODAS as drogas• Essencial na pesquisa e desenvolvimento
de novos fármacos e medicamentos.• Importante para o tratamento farmacológico
–Freqüente causa de falha do tratamento: Falha para atingir níveis efetivosProdução de efeitos tóxicos por níveis altos
–Falha de aceitação do tratamento–Pode aumentar a satisfação do paciente
com o tratamento
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CirculaçãoSistêmica
Droga Livre
Droga Ligada Metabólitos
Excreção
Biotransformação
Absorção
Local de ação“Receptores”
Ligada Livre
Reservatórios“Tecidos”
Ligada livre
FARMACOCINÉTICA
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Transporte através de membranas lipídicas
Difusão passiva através de poros
Transporte ativo mediado por carregador
Difusão passiva através de fendas entre as células
Difusão passiva através da membrana lipídica
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TRATOGASTRO-INTESTINAL
ORALSUBLINGUALRETAL
PARENTERAL(INJEÇÕES)
INTRAMUSCULARSUBCUTÂNEA
INTRAVENOSA
outrasINTRARTERIALINTRATECALINTRADÉRMICA
TRATORESPIRATÓRIO
INALAÇÕES
APLICAÇÃO EM SUPERFÍCIES EPITELIAIS
CUTÂNEASPRAYS NASAISCOLÍRIOSMUCOSA VAGINAL
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
LOCAL x SISTÊMICA
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Influência da via de administração sobrea farmacocinética da droga
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Fatores que afetam a absorção oral
• Forma farmacêutica – Desintegração e dissolução das partículas (forma cristalina);
• Estabilidade química da droga ao suco gástrico e as enzimas;
• Grau de ionização da droga;• Motilidade do TGI: tempo de esvaziamento
gástrico e peristaltismo;• Conteúdo no TGI: Presença e tipo de alimento;• Passagem através da parede do TGI;• Fluxo sangüíneo no TGI.
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Biodisponibilidade (F)
• É a proporção da droga de uma forma de dosagem que se torna disponível ao corpo.
A injeção intravascular = 100% biodisponibilidade Calculada por comparação entre AUC (ASC),
Cmax. e Tmax.
Não significa eficiência.
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Distribuição de drogas:Fatores que interferem
• Ligação às proteínas plasmáticas.
• Seqüestro no tecido gorduroso
• Presença de barreiras (BHE, Placenta)
• Diferença de pH entre os meios
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Biotransformação de drogas• Mutações evolutivas permitiram a desintoxicação
de compostos tóxicos naturais. • As drogas são biotransformadas nestes processos
estabelecidos de desintoxicação.• As drogas podem ser convertidas a: Compostos menos tóxicos/efetivos. Compostos mais tóxicos/efetivos. Compostos com diferentes tipos de efeito ou
toxicidade.
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Biotransformação de drogas
Locais onde as enzimas do metabolismo ocorrem; plasma, rins, pulmões, parede do intestino e
Sítios de biotransformação
FÍGADO
O fígado é naturalmente destinado a interceptar as toxinas naturais ingeridas ou administradas e desempenha um papel primordial na sua biotransformação.
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O fígado
Sangue VeiaPorta
SangueSistemaArterial
bile
Sangue venoso
HepatócitosRetículo endoplasmático liso
Contém o Sistema Citocromo P450
microssomas
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Sistema Vascular Porta
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Sistema Vascular Porta
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Sistema citocromo P450 ou sistema oxidase de função mista
microssoma
DROGA METABÓLITO
O2
NADPH
H+
NADP+
ÁGUA
=DROGA+O
Famílias metabolizadoras: 2D6, 2C9, 2C19, 3A4
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Biotransformação pelo Citocromo P450
P450 - Fe3+
e-
H+
Flavoproteínareduzida
P450 - Fe3+P450 - Fe2+
NADP+ NADPH
P450 - Fe2+
RH
1
R - HMedicamento original
O2
RH
R - OHProduto oxidado (metabólito)
H2O
Flavoproteínaoxidada
2
RH
O2
e-
3
4
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Hidroxilação -CH2CH3 -CH2CH2OHOxidação -CH2OH -CHO -COOH O-desalquilação -CH2OCH2- -CH2OH + -CHO N-desalquilação -N(CH3)2 -NHCH3 + CH3OH N-oxidação -NH2 -NHOHDesaminação Oxidativa -CH2CHCH3 | -CHCOCH3 + NH3 NH2
Reações de FASE I
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Fase I em ação
N CH2 CH2 NCH3 CH3
0 04-OH;ativo;cardiotóxico
4-OH;ativo;cardiotóxico
desmetil;ativo;antidepressivo
+ Conjugados;fase II
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Reações de FASE II(nem todas no fígado)
CONJUGAÇÕES• -OH, -SH, -COOH, -CONH com ácido
glicurônico para originar glicuronídeos• -OH com sulfato para dar sulfatos• -NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfas com acetil-
para dar derivados acetilados• -halo, -nitrato, epóxido, sulfato com glutationa
para dar conjugados de glutationaTodas tendem a ser menos lipossolúveis e são
então melhor excretadas (menos reabsorvida).
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Inibidores e indutores de enzimas microssomais
INDUTORES: barbituratos, carbamazepina, fenitoína. Reduz a ação de drogas ou aumenta os efeitos daquelas biotransformadas a agentes ativos.
INIBIDORES: cimetidina, cetoconazol - Prolonga a ação de drogas ou inibe a ação daquelas biotransformadas a compostos ativos (pró-drogas).
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Fatores que afetam a biotransformação
• Idade (reduzida em crianças e idosos)• Espécie (fenilbutazona (t1/2) 3h coelho, 6h cavalo, 8h
macaco, 18h camundongo, 36h homem); via de biotransformação pode também alterar.
• Etnia (acetiladores rápidos e lentos da isoniazida, rápidos = 95% Esquimós; 50% Britânicos; 13% Finlandeses; 13% Egípcios.
• Condições clínicas ou fisiológicas• Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)
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Excreção de drogas
• Filtração glomerular: permite à drogas com PM <25K passar para a urina; reduzida pela ligação à proteína plasmática ; somente a droga livre é filtrada.
• Secreção tubular: ativa carregadores para cátions e ânions; inibida pela probenicida.
Nota: em pH alcalino as drogas ácidas tornam-se mais ionizadas e então são menos reabsorvidas e excretadas mais rápido; vice-versa para as bases fracas.
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Aspectos especiais da excreção
• Leite (mulher amamentando).• Excreção pelas fezes (pouca), a menos que para
formulação com absorção pobre ou na diarréia.• Agentes voláteis (anestésicos gerais) via pulmões.• O ciclo entero-hepático - conjugados de ácido
glicurônico com PM >300 têm sua excreção aumentada na bile; a hidrólise de conjugados -OH pela beta-glicuronidase no intestino pode restaurar a droga ativa a qual pode ser reabsorvida e produzir um efeito adicional.
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O ciclo entero-hepático
Circulação porta
Fígado
Vesícula biliar
Intestino
Ductobiliar
Droga
Biotransformação;Glicuronídeo gerado
Formação de bile
Hidrólise pelaBeta-glicuronidase