obstetrics
DESCRIPTION
obstetriTRANSCRIPT
OBSTETRICS
Hubungan antara Persalinan Preterm dan C-reactive
Protein: Sebuah Penelitian Kohort Retrospektif.
Claire E. Hastie, PhD; Gordon C. S. Smith, PhD; Daniel F.
Mackay, PhD; Jill P. Pell, MD
TUJUAN : Kami mencari untuk menentukan apakah persalinan
preterm berhubungan dengan kenaikan C-reactive protein (CRP)
di kehidupan mendatang. Dan apakah hubungan tersebut
spesifik untuk persalinan preterm terindikasi maupun persalinan
preterm spontan.
DESAIN PENELITIAN : Ini adalah sebuah penelitian kohort
retrospektif Skotlandia yang luas pada 1124 wanita yang
mengalami kehamilan pertama, janin tunggal, janin hidup yang
dilahirkan di antara usia kehamilan 24-43 minggu. Analisis
regresi linear digunakan untuk menguji hubungan antara
persalinan preterm dengan akibat yang ditimbulkannya, yaitu
konsentrasi CRP.
HASIL : Perbedaan CRP antara wanita dengan persalinan aterm
dan preterm tidak signifikan secara analisis univariat (koefisien
beta 0.04, P = .18) namun secara statistik menunjukkan hasil
yang signifikan, diikuti penyesuian pada potensial faktor perancu
(koefisien beta 0.05 , P < .05). Pada analisis subgrup, hubungan
tersebut spesifik untuk wanita dengan persalinan preterm
(koefisien beta unadjust 0.09, P < .01; koefisien beta adjust 0.09,
P < .01)
KESIMPULAN : Wanita yang sedang mengalami persalinan
preterm menaikkan risiko peningkatan CRP di kemudian hari.
Kata kunci : prediksi risiko kardiovaskular, inflamasi, kelahiran
preterm
Kutipan : Hastie CE, Smith GCS, Mackay DF, et al. Association between preterm delivery and subsequent C-reactive protein: a retrospective cohort study.Am J Obstet Gynecol 2011;205:556.e1-4.
C-reactive protein (CRP) adalah marker inflamasi yang non
spesifik. CRP meningkat akut saat infeksi dan penyakit akut.1
Kenaikan level CRP secara kronik memperkirakan kejadian
penyakit kardiovaskular. 2,3 Kenaikan CRP ibu pada kehamilan
awal yang diikuti dengan persalinan preterm, 4-6 dan wanita yang
melahirkan pada usia kehamilan preterm akan berakibat pada
peningkatan risiko penyakit kardiovaskular. 7-9
Kelahiran preterm mungkin terjadi sebagai hasil dari
persalinan preterm spontan. Hal ini dapat dicetuskan oleh
adanya infeksi. 10,11 namun lebih sering idiopatik. Sebaliknya,
pada kondisi kehamilan dengan komplikasi seperti preeklampsia
dan intrauterine growth restriction, persalinan induksi atau sectio
caesaria mungkin digunakan untuk melahirkan janin preterm.12
Faktor risiko
berbeda-beda untuk persalinan preterm spontan dan persalinan
preterm terindikasi. Persalinan preterm spontan dihubungkan
dengan usia ibu yang terlalu muda, paritas rendah atau tinggi,
riwayat aborsi sebelumnya, dan ibu yang merokok. 13 Hal-hal
yang dikaitkan dengan persalinan preterm terindikasi termasuk
usia ibu yang terlalu tua, kelahiran mati sebelumnya,
bakteruria,13 dan riwayat kelahiran preterm sebelumnya,
hipertensi kronis, atau penyakit paru. 14 Indeks massa tubuh
yang lebih tinggi dihubungkan dengan penurunan risiko
persalinan preterm spontan namun meningkatkan risiko
persalinan spintan terindikasi. 15,16 Dalam penelitian ini kami
mencari hubungan antara persalinan preterm dan CRP maternal
di kehidupan mendatang, dan menguji apakah hubungan
tersebut divariasikan oleh persalinan preterm spontan dan
persalinan preterm terindikasi.
MATERI DAN METODE
Sumber Data
Survei Kesehatan Skotlandia (The Scottish Health Survey (SHS))
dikerjakan secara periodik untuk memonitor populasi warga
Skotlandia yang sehat dan sehat berisiko. Dan yang menjadi
fokus utama merupakan populasi dengan penyakit
kadiovaskular. Survei tersebut menggunakan banyak tingkatan,
pembagian sampel secara acak (random) untuk menghasilkan
sampel yang representatif dari populasi warga Skotlandia, dan
mendapatkan peserta yang berbeda di setiap survei,
memungkinkan hasil dari survei individu dapat dikombikasikan.
Sebagai tambahan untuk wawancara face to face dan penilaian
fisik, peserta menyediakn sampel darah untuk diperiksa.
Konsentrasi serum SCR diukur menggunakan N Latex
monoimmunoassay dalam Behring Nephelometer II Analyzer
(CSL Behring UK Ltd, West Sussex, UK)
The Scottish Morbidity Record 2 (SMR2) adalah database
administratif di Skotlandia yang secara luas mengumpulkan
informasi semua data kehamilan, termasuk karakteristik
maternal, obstetrik, dan janin. Pengumpulan data dimulai pada
tahun 1961, dan penaksiran data yang berkualitas serta terbaru
dilakukan pada tahun 2008 hingga 2009. 17 Pengumpulan data
tersebut disamakan dengan informasi database yang dilengkapi
dengan catatan medis, dan ditemukan bahwa variabel yang
diinginkan pada penelitian ini sesuai hingga ≥ 90% dari data
yang ada. Lebih spesifik lagi, 93% data sesuai pada persalinan
dengan induksi, 92% sesuai pada perkiraan usia kehamilan, dan
87% sesuai pada cara kelahiran.
Penelitian ini merupakan penelitian yang penerimaannya
dibebaskan dari pemeriksaan institusional, karena merupakan
analisis retrospektif yang secara rutin dikumpulkan. Penelitian ini
menggunakan data yang anonim
Kriteria inklusi dan eksklusi
Kami menghubungkan data wanita yang menjadi peserta pada
SHSs paling baru yaitu tahun 1998 dan 2003 dengan catatan
kehamilan mereka. Penelitian ini terbatas pada wanita yang
berumur antara 15-71 tahun ketika mereka menjadi peserta di
SHS, dan wanita yang hamil mendahului survei, mengandung
janin hidup, janin tunggal dengan kelahiran pada usia kehamilan
24-43 minggu. Kriteria eksklusi di antaranya kelahiran mati,
wanita hamil atau menderita penyakit akut saat pengukuran
CRP.
Definisi
SHS memberikan informasi jumlah potensial faktor perancu,
seperti status perokok, umur, tinggi badan, indeks massa tubuh,
dan hipertensi esensial. Kodepos dari tempat tinggal diperlukan
untuk memperoleh status sosioekonomi secara statistik dengan
menggunakan Castairs index. 18 Informasi yang digunakan
dikumpulkan pada sensus tahun 2001 yang ditentukan
berdasarkan 4 parameter (kelas sosial, kepemilikan mobil,
pengangguran, pemukiman yang padat) hingga wilayah tempat
tinggal berdasarkan kode pos (rerata populasi 5698). SMR2
memberikan informasi dalam usia maternal, usia kehamilan dan
berat lahir saat persalinan, preeklampsia, dan riwayat abortus
spontan. Database tersebut juga memberikan informasi
mengenai total paritas yang sebelum pengukuran CRP.
Persalinan preterm didefinisikan sebagai usia kehamilan <37
minggu, dan persalinan aterm yaitu usia kehamilan ≥37 minggu.
Persalinan terindikasi didefinisikan sebagai kelahiran pervaginam
atau sectio caesaria tanpa onset kelahiran. Persalinan spontan
didefinisikan juga sebagai sectio caesaria yang diikuti onset
kelahiran atau persalinan per vaginam tanpa induksi. Kasus
persalinan preterm yang diikuti ketuban pecah dini didefinisikan
sebagai persalinan preterm spontan. Berat badan bayi, jenis
kelamin, dan usia kehamilan sebaiknya digunakan untuk
melampirkan jenis kelamin dan usia kehamilan secara spesifik
yang diperoleh dari seluruh kelahiran di Skotlandia selama
penelitian ini berlangsung.
Analisis spesifik
Varibel kategorikal diringkas menggunakan persentase dan
perbandingan kelompok menggunakan uji X2. Variabel kontinu
diringkas menggunakan range median dan interquartil serta
perbandingan kelompok menggunakan uji Mann-Whitney U
(MWU). Hubungan antara persalinan preterm dan CRP diperiksa
menggunakan regresi linear uniariat dan multivariat. Di semua
analisis, konsentrasi CRP diubah menjadi log2 untuk normalisasi
pendistribusian dari residu. Kovariat uji tersebut termasuk dalam
analisis multivariat termasuk di dalamnya indeks massa tubuh,
merokok, status, usia, paritas, tinggi badan, dan sosial ekonomi
yang rendah pada saat pengukuran CRP, kelahiran hidup, riwayat
abortus spontan, hipertensi esensial, dan preeklampsia selama
kehamilan.
HASIL
Dari 13,217 wanita yang menjadi peserta SHSs tahun 1998 dan
2003, 8996 orang di antaranya berusia 15-71 tahun saat
pendaftaran. Dari data tersebut, 3403 orang dapat terhubung
setidaknya 1 SMR2, dan 2046 orang telah mengalami kehamilan
pertama sebelum menjadi peserta SHS dengan kelahiran hidup,
janin tunggal dan lahir sekitar 24-43 minggu usia kehamilan.
Secara keseluruhan, 65 dari wanita tersebut tidak terpilih, karena
mereka hamil saat pengukuran CRP dan 347 orang lainnya
menderita penyakit akut. Dari 1994 orang wanita yang terpilih,
dieksklusikan sebanyak 31 orang (1.6%). Mereka dieksklusi
karena mengaku tidak merokok namun konsentrasi cotinine
dalam saliva > 15 ng/mL. Dan sebanyak 839 orang (42%)
dieksklusi karena data mereka tidak lengkap ≥ 1 kovariat. Oleh
karena itu, analisis ini menyisakan 1124 wanita peserta.
Rerata periode antara indeks persalinan dengan
pengukuran CRP adalah selama 13 tahun (dengan rentang
selama 1-29 tahun). Dalam perbandingannya dengan persalinan
aterm, wanita yang mengalami persalinan preterm terindikasi
dan memiliki usia lebih tua saat bersalin (MWU, P = .015), lebih
sering mengalami preeklampsia (uji X2, P < .001), dan lebih
sering mengalami hipertensi ( uji X2, P = .017) (Tabel 1). Wanita
yang telah mengalami persalinan preterm terindikasi, secara
signifikan memiliki konsentrasi CRP yang lebih tinggi dibanding
wanita dengan persalinan aterm (MWU, P =.004) maupun wanita
dengan persalinan preterm spontan (MWU, P = .004) (Tabel 1
dan Gambar).
Ketika dibandingkan dengan wanita yang telah mengalami
persalinan aterm, wanita dengan persalinan preterm terindikasi
secara signifikan memiliki konsentrasi CRP yang lebih tinggi
(koefisien beta 0.088, P = .004) dan tidak menjadi lemah jika
disesuaikan dengan faktor perancu potensial ( koefisien beta
0.089, P = .001) (Tabel 2). Sebaliknya, konsentrasi CRP antara
wanita yang mengalami persalinan preterm spontan tidak
berbeda secara signifikan dengan wanita yang mengalami
persalinan aterm baik secara analisis univariat (koefisien beta -
0.015, P = .63) maupun analisis multivariat (koefisien beta
0.001, P = .97) (Tabel 2).
Analisis tersebut diulangi, mengeksklusi 6 orang wanita
yang dilaporkan menderita penyakit jantung koroner saat
pengukuran CRP. Hal tersebut berdampak minimal terhadap hasil
analisis. Konsentrasi CRP baik secara analisis univariat (koefisian
beta 0.080, P = .008) maupun analisis multivariat (koefisien beta
0.085, P = .002) masih lebih tinggi secara signifikan pada wanita
dengan persalinan preterm terindikasi. Sedangkan konsentrasi
CRP tidak lebih tinggi secara signifikan pada wanita yang telah
mengalami persalinan preterm spontan baik secara analisis
univariat (koefisisn beta -0.014, P = .64) maupun analisis
multivariat (koefisien beta 0.001, P = .96).
PEMBAHASAN
Penelitian kami mendemonstrasikan sebuah hubungan yang
signifikan antara persalinan preterm dengan akibatnya terhadap
konsentrasi CRP. Penemuan ini konsisten dengan penelitian-
penelitian sebelumnya yang mendemonstrasikan hubungan
antara persalinan preterm dan kejadian penyakit
kardiovaskular.2,3 Namun, kami juga menunjukkan bahwa
hubungan tersebut spesifik terhadap persalinan preterm
terindikasi. Tidak ada peningkatan konsentrasi CRP di antara
wanita yang sebelumnya mengalami persalinan preterm
spontan. Oleh karena itu, hubungan tersebut cenderung mungkin
terjadi secara spesifik pada persalinan preterm terindikasi,
dibanding persalinan preterm itu sendiri.
Penelitian kami menggunakan data rutin yang diperoleh
dari SMR2. Database ini mencakup semua kehamilan di
Skotlandia, memeriksa kualitas asuransi regular yang sedang
berjalan, dan memiliki level keakuratan yang tinggi. SMR2 tidak
mencatat sebab dasar untuk persalinan preterm terindikasi.
Sehingga hal tersebut tidak dapat diperiksa. Kelahiran mati
dieksklusikan karena kesepakatan mengenai sistem
klasifikasinya masih kurang. Dan ketidakmampuan kami untuk
memperhitungkan banyaknya sebab yang mendasari, termasuk
pertumbuhan terhambat (growth restriction), abnormalitas
congenital, penyakit maternal, dan kasus-kasus yang tidak dapat
dijeaskan. Perhitungan hanya untuk persentase kecil dari
kelahiran preterm. Oleh karena itu, kriteria inklusi tidak mungkin
mengubah hasil yang ada. Keterkaitan terhadap SHS tidak hanya
Tabel 1. Karakteristik wanita yang mengalami persalinan aterm
dan preterm
KarakteristikAtermn=1072n (%)
Preterm keseluruhan
n=52n (%)
Nilai Pa
Preterm spontan
n=30n (%)
Nilai Pa
Preterm terindikasi
n=21n (%)
Nilai Pa
Perokok356
(33.2)13 (25.0) .218 7 (23.3) .256 6 (28.6) .655
Sosial ekonomi
rendah (most deprived
187 (17.4)
7 (13.5) .636 3 (10.0) .720 4 (19.0) .416
quintile)Hipertensi esensial
124 (11.6)
8 (15.4) .404 2 (6.7) .405 6 (28.6) .017
Preeklampsia 64 (6.0) 11 (21.2)< .00
12 (6.7) .874 8 (38.1)
< .001
Riwayat abortus spontan
108 (10.1)
10 (19.2) .035 5 (16.7) .240 5 (23.8) .040
Paritas ≥ 3327
(30.5)15 (28.8) .623 9 (30.0) .886 6 (28.6) .531
Median (IQR)
Median (IQR)
Median (IQR)
Median (IQR)
Umur saat ini (thn)
38 (32-43)
39 (32-44) .69838 (31-
44).969 40 (32-44) .501
Umur maternal (thn)
25 (22-28)
26 (24-29) .02726 (23-
28).364 28 (25-32) .015
Indeks massa tubuh (kg/m2)
25 (23-29)
25 (23-27) .78824 (23-
27).375 26 (24-28) .473
Tinggi (cm)162
(159-166)
162 (159-166)
.779160
(157-167)
.748163 (160-
167).507
Berat lahir (dalam nilai persepuluh)
5 (3-8) 6 (3-8) .787 7 (4-8) .227 4 (2-8) .409
CRP (mg/mL)1.1
(0.5-2.9)
1.3 (0.7-3.4) .1581.1 (0.5-
1.9).730
2.3 (1.2-7.8)
.004
IQR, interquartile rangeaUji X2 untuk variabel katagorikal, uji Mann-Whitney U untuk variabel kontinu, semua mengacu pada masa persalinan.
Hastie. Preterm delivery and CRP. Am J Obstet Gynecol 2011.
menyediakan pengukuran CRP, namun juga memberikan
informasi mengenai beberapa faktor perancu potensial yang
tidak didapatkan dari SMR2. Akan tetapi, SHS hanya diambil
berdasarkan sampel acak di pemukiman warga Skotlandia
sehingga menurunkan ukuran penelitian. CRP tidak diukur secara
rutin selama kehamilan. Sehingga kami tidak dapat mengakses
informasi dan menentukan dengan luas korelasi CRP pada awal
kehamilan dan CRP pada kehamilan tingkat lanjut. Persalinan
preterm di Skotlandia lebih jarang ditemukan dibanding di United
State. Hal ini dimungkinkan karena perbedaan populasi, seperti
campuran etnis, atau perawatan kesehatan. Walaupun hal ini
dapat mempengaruhi perkiraan risiko absolut dan risiko
berdasarkan sifat populasi, tidak terdapat alasan yang diduga
mempengaruhi perkiraan risiko relatif. Sehingga diharapkan hasil
penelitian ini dapat di generalisasikan.
Indikasi yang paling umum untuk persalinan preterm
terindikasi adalah preeklampsia dan intrauterine growth
restriction. Konsentrasi CRP merupakan marker inflamasi non
spesifik dan prediktor kejadian penyakit kardiovaskular. Kami
memiliki hipotesis bahwa preeklampsia dan intrauterine growth
restriction merupakan faktor predisposisi terhadap penyakit
jantung iskemia, yang memiliki kecenderungan terhadap
keadaan proinflamasi. Hipotesis ini didukung oleh penelitian
sebelumnya yang menunjukkan bahwa wanita dengan eklampsia
secara signifikan memiliki konsentrasi CRP lebih tinggi pada 30
tahun kemudian.19
Gambar Konsentrasi C-reactive protein berdasarkan tipe
persalinan
Diagram batang menunjukkan 95% confidence intervals. Nilai P berdasarkan pada masa
Hastie. Preterm delivery and CRP. Am J Obstet Gynecol 2011.
Sebagai tambahan untuk membuktikan bahwa persalinan
preterm dan komplikasi kehamilan yang lain, seperti berat badan
lahir rendah dan preeklampsia,8,20 dihubungkan dengan penyakit
inflamasi dan kardiovaskular yang timbul berikutnya. Juga
terdapat bukti mengenai hubungan yang berlawanan arah
mengenai hal tersebut. CRP yang meningkat di kehamilan awal
dan sindrom metabolik di kehamilan awal memiliki hubungan
dengan preeklampsia,21,22 intrauterine growth restriction,21 dan
persalinan preterm.4-6,23,24 Hubungan dua arah menganjurkan
bahwa sebuah pertalian tersebut tidak mungkin menjadi
hubungan sebab-akibat. Lebih masuk akal bahwa inflamasi,
disfungsi plasenta, dan penyakit kardiovaskular merupakan
faktor umum yang menentukan. Sebagai hasilnya, wanita yang
muncul dengan satu faktor juga memiliki risiko yang meningkat
terhadap faktor yang lain.
Tabel 2. Analisis regresi linear univariat dan multivariate dari
hubungan antara tipe persalinan dan konsentrasi C-reactive
protein
Variabel
Preterm Keseluruhan
n=51Koefisien beta
(nilai P)
Preterm Spontann=30
Koefisien beta (nilai P)
Preterm Terindikasi
n=21Koefisien beta
(nilai P)Univariat 0.040 (.177) -0.015 (.628) 0.088 (.004)
Multivariata 0.053 (.046) 0.001 (.965) 0.089 (.001)
Semua mengacu pada masa persalinanaDisesuaikan berdasarkan indeks massa tubuh, status merokok, sosial ekonomi rendah (deprivation quintile), usia saat ini, usia maternal, tinggi badan, hipertensi, riwayat aborsi spontan, paritas, berat badan lahir, dan preeklampsia
Hastie. Preterm delivery and CRP. Am J Obstet Gynecol 2011.
Dengan cara serupa, intervensi yang menurunkan risiko salah
satu faktor kemungkinan juga menurunkan risiko faktor yang
lain. Hasil yang kami dapatkan menyarankan bahwa wanita yang
memerlukan persalinan preterm terindikasi harus diakui sebagai
kelompok risiko tinggi terhadap penyakit inflamasi kronik dan
kardiovaskular di kehidupan lanjut dan diperlakukan sesuai
dengan risiko tersebut.
REFERENSI
1. Armani A, Becker RC. The biology, utilization, and attenuation of C-reactive
protein in cardiovascular disease: part I. Am Heart J 2005; 149:971-6.
2. Danesh J, Collins R, Appleby P, Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive
protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of
prospective studies. JAMA 1998;279:1477-82.
3. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, et al. C-reactive protein and other
circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N
Engl J Med 2004;350: 1387-97.
4. Lohsoonthorn V, Qiu C, Williams MA. Maternal serum C-reactive protein
concentrations in early pregnancy and subsequent risk of preterm delivery. Clin
Biochem 2007;40:330-5.
5. Pitiphat W, Gillman MW, Joshipura KJ, Williams PL, Douglass CW, Rich-
Edwards JW. Plasma C-reactive protein in early pregnancy and preterm delivery.
Am J Epidemiol 2005; 162:1108-13.
6. Vogel I, Thorsen P, Curry A, Sandager P, Uldbjerg N. Biomarkers for the
prediction of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:516-25.
7. Davey Smith G, Whitley E, Gissler M, Hemminki E. Birth dimensions of
offspring, premature birth, and the mortality of mothers. Lancet 2000;356:2066-7.
8. Smith GC, Pell JP, Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of
ischemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births. Lancet
2001;357:2002-6.
9. Nardi O, Zureik M, Courbon D, Ducimetiere P, Clavel-Chapelon F. Preterm
delivery of a first child and subsequent mothers’ risk of ischemic heart disease: a
nested case-control study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006;13:281-3.
10. Gibbs RS, Romero R, Hillier SL, Eschenbach DA, Sweet RL. A review of
premature birth and subclinical infection. Am J Obstet Gynecol 1992;166:1515-
28.
11. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, et al. The preterm prediction study:
significance of vaginal infections; National Institute of Child Health and Human
Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol
1995;173:1231-5.
12. Hendler I, Goldenberg RL, Mercer BM, et al. The preterm prediction study:
association between maternal body mass index and spontaneous and indicated
preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2005;192:882-6.
13. Meis PJ, Michielutte R, Peters TJ, et al. Factors associated with preterm birth
n Cardiff, Wales, II: indicated and spontaneous preterm birth. Am J Obstet
Gynecol 1995;173:597-602.
14. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer BM, et al. The preterm prediction study: risk
factors for indicated preterm births; Maternal-Fetal Medicine Units Network of
the National Institute of Child Health and Human Development. Am J Obstet
Gynecol 1998;178:562-7.
15. Smith GC, Shah I, Pell JP, Crossley JA, Dobbie R. Maternal obesity in early
pregnancy and risk of spontaneous and elective preterm deliveries: a retrospective
cohort study. Am J Public Health 2007;97:157-62.
16. Torloni MR, Betran AP, Daher S, et al. Maternal BMI and preterm birth: a
systematic review of the literature with meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal
Med 2009;22:957-70.
17. ISD Scotland. Data quality assurance: assessment of maternity data (SMR02)
2008-2009, Scotland report April 2010. NHS National Services Scotland/Crown
Copyright 2010. Edinburgh; April 2010. Available at: http://www.
isdscotland.org/Health-Topics/Maternity-and- Births/Births/DQA-Assessment-of-
Maternity-Data-SMR02-2008-to-2009.pdf. Accessed Aug. 1, 2011.
18. Carstairs V, Morris R. Deprivation and health in Scotland. Aberdeen:
Aberdeen University Press; 1991.
19. Hubel CA, Powers RW, Snaedal S, et al. C-reactive protein is elevated 30
years after eclamptic pregnancy. Hypertension 2008;51:1499-505.
20. Catov JM, Newman AB, Roberts JM, et al. Association between infant birth
weight and maternal cardiovascular risk factors in the health, aging, and body
composition study. Ann Epidemiol 2007;17:36-43.
21. Tjoa ML, van Vugt JM, Go AT, Blankenstein MA, Oudejans CB, van Wijk IJ.
Elevated C-reactive protein levels during first trimester of pregnancy are
indicative of preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Reprod Immunol
2003;59:29-37.
22. Hwang HS, Kwon JY, Kim MA, Park YW, Kim YH. Maternal serum highly
sensitive C-reactive protein in normal pregnancy and preeclampsia. Int J Gynaecol
Obstet 2007;98:105-9.
23. Chatzi L, Plana E, Daraki V, et al. Metabolic syndrome in early pregnancy
and risk of preterm birth. Am J Epidemiol 2009;170:829-36.
24. Catov JM, Bodnar LM, Ness RB, Barron SJ, Roberts JM. Inflammation and
dyslipidemia related to risk of spontaneous preterm birth. Am J Epidemiol
2007;166:1312-9.