odborné stanovisko vycházející z „rychlého hodnocení ... · str. 1 z 14 ruprich,j.-...
TRANSCRIPT
Str. 1 z 14
Ruprich,J.- Řehůřková,I. – Ostrý,V. – Dofková,M. – Bischofová,S. – Vysloužil,J.
Odborné stanovisko vycházející z „rychlého hodnocení zdravotního rizika obsahu alkaloidu morfin v potravině mák (Papaver somniferum L.)“
Pokračující diskuse o výjimečné kvalitě domácího potravinářského máku opakovaně vyvolává otázku, kolik alkaloidu
"morfinu" by měl obsahovat, aby vyhovoval náročným požadavkům na ochranu zdraví spotřebitele. Není to lehká
otázka, protože mák obvykle obsahuje směs různých alkaloidů, jejichž společný efekt zatím neumíme odhadnout. Umíme
ale odhadnout efekt přítomného morfinu, který působí jako psychoaktivní látka. Na trhu se objevily šarže máku s
vysokým obsahem alkaloidů, včetně morfinu. Jedná se často o využití "odpadu" z produkce pro výrobu farmak. Jenomže
mák si kupujeme jako potravinu a u té se farmakologický efekt logicky primárně neočekává. Jaký pohled na tuto
problematiku, z hlediska ochrany veřejného zdraví, zaujal SZÚ, si můžete přečíst v odborném stanovisku zpracovaném
pro organizace odpovědné za řízení zdravotních rizik. Stanovisko bere v úvahu pouze zdravotní hlediska. To může
přinášet problémy pro potravinářský mák produkovaný v ČR, protože ani ten není v řadě případů schopen dostát
navrženému zdravotnímu doporučení. Jediné řešení vidíme ve zvážení zdravotních a ekonomických rizik. A to je součást
politiky, nikoli hodnocení zdravotního rizika.
Obsah A. Identifikace a charakterizace nebezpečnosti opiových alkaloidů včetně morfinu a kodeinu ......................................... 2
Toxikokinetika morfinu (EFSA, 2011) – absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) .......................... 2
Toxikokinetika kodeinu (EFSA, 2011) - absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME) ........................... 2
Toxikodynamika morfinu a kodeinu u člověka (EFSA, 2011) ................................................................................... 3
Terapeutické aplikace a dávkování morfinu (EFSA, 2011) ........................................................................................ 4
Tolerance a závislost ................................................................................................................................................... 5
Škodlivý („adverse“) efekt .......................................................................................................................................... 5
Efekt na citlivé populační skupiny .............................................................................................................................. 5
Intoxikace ................................................................................................................................................................... 6
Mák v potravinách jako zdroj opiátů .......................................................................................................................... 6
Derivace toxikologické referenční dávky pro morfin (Health-based guidance value, HBGV) .................................. 6
Kombinovaný efekt opiových alkaloidů z máku ........................................................................................................ 7
Faktory ovlivňující expoziční dávku morfinu ............................................................................................................. 7
B. Hodnocení expoziční dávky-odhad spotřeby máku ....................................................................................................... 7
Akutní versus chronická expoziční dávka .................................................................................................................. 7
Výše individuální konzumace máku ........................................................................................................................... 8
Očekávaná jedno-denní (akutní) spotřeba máku v ČR ............................................................................................... 9
Modelový odhad maximální jednorázové porce máku v ČR .................................................................................... 10
Přehled dostupných dat o výskytu morfinu v máku v ČR ........................................................................................ 10
C. Charakterizace zdravotního rizika – odhad koncentrace morfinu v máku, při které nebude překročena hodnota
toxikologického referenčního standardu (ARfD) ............................................................................................................. 12
Stanovení „bezpečné“ koncentrace morfinu v máku ................................................................................................ 12
Zvážení nejistot a předběžná opatrnost ..................................................................................................................... 12
D. Závěry .......................................................................................................................................................................... 13
E. Literatura a seznam použitých zkratek ......................................................................................................................... 13
Literatura .................................................................................................................................................................. 13
Seznam použitých zkratek ........................................................................................................................................ 13
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
2
A. Identifikace a charakterizace nebezpečnosti opiových alkaloidů včetně
morfinu a kodeinu
Pokud je potřeba úplný obecný popis nebezpečnosti opiových alkaloidů v rámci správních řízení, doporučujeme použít
detailní odborné stanovisko EFSA1 s názvem „Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence
of opium alkaloids in poppy seeds“. Z uvedeného stanoviska EFSA zdůrazňujeme zejména následující fakta hodna
zřetele při charakterizaci zdravotního rizika:
Toxikokinetika morfinu (EFSA, 2011) – absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME)
Absorpce po podání p.o. probíhá extenzivně v gastrointestinálním traktu (GI), hlavně v horní části tenkého
střeva, méně v žaludku.
Absolutní biologická dostupnost 20-40% je redukována pre-systemickým metabolismem v GI a játrech.
Distribuce probíhá do celého těla. Jen asi 20% je přítomno v mozku a ve svalech. Mozek je považován za
hlavní místo účinku morfinu, ale do mozku morfin snadno neproniká přes hematoencefalickou bariéru.
Difunduje přes placentu a stopy se objevují i v mateřském mléce a potu. V mateřském mléce se ve srovnání
s koncentrací v plazmě (mléko/plazma) se objevují koncentrace v 0,1-4 násobku.
Morfin je metabolizován N-demetylací a hlavně O-glukuronidizací ve střevě a játrech. 60% se mění na
morfin-3 glukuronid (M3G).
Byla popsána metabolické konverze thebainu na morfin a kodein, ačkoli pouze v malém množství u potkanů.
90% morfinu je vyloučeno močí do 24 hodin, hlavně ve formě M3G (až 60%), pouze 2-12% ve formě
nezměněné. 7 - 10% je vyloučeno stolicí.
Eliminační poločas je u člověka cca 2 hodiny, u starších osob je eliminace pomalejší vzhledem k renální
insuficienci (nedostatečná funkce ledvin).
Toxikokinetika kodeinu (EFSA, 2011) - absorpce, distribuce, metabolismus, eliminace (ADME)
Absorpce po podání p.o. zjištěná u potkanů probíhá v GI rychle. Maximální koncentrace v plazmě je dosažena
za 1 hodinu.
Biologicky dostupné je množství 40-70%.
Kodein prochází přes placentární barieru a dostává se do krevního oběhu fetu.
Biotransformace probíhá přes O- a N-demetylaci v játrech, za vzniku morfinu, norkodeinu a nor-morfinu, aj.
metabolitů.
Pre-systemová metabolizace v GIT a játrech je nižší než u morfinu.
Metabolizace závisí na aktivitě enzymu CYP2D6, která je nízká u některých lidských ras (Běloši 6-10%, Asiaté
2%, Arabové 1%).
1 EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM), Scientific Opinion on the risks for public health related
to the presence of opium alkaloids in poppy seeds, EFSA Journal 2011;9(11):2405
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
3
Zdvojení genu pro CYPD6 u některých ras vede k ultrarychlé metabolizaci – běloši v severní Evropě 3%, běloši
v jižní Evropě 5-10%, Arabové a Severoafričané 10-30%. Existují tedy značné rozdíly metabolizmu mezi
individui.
86% kodeinu se vyloučí do 24 hodin, převážně močí, z čehož je 40-70% volného nebo konjugovaného kodeinu
a 5-15% volného nebo konjugovaného morfinu.
Kodein se vylučuje i mateřským mlékem, kde dosahuje asi 2,5x vyšší koncentrace než v plazmě. Poločas
eliminace je 3 hodiny. Po dávce 60 mg kodeinu u kojících matek byl kodein a morfin detekován v plazmě dětí
v pravděpodobně sub-farmakologických koncentracích.
Eliminační poločas u člověka je 3-5 hodin (dospělé osoby). Poločas je delší u starších osob a osob s renální
insuficiencí (9-18 hodin).
Toxikodynamika morfinu a kodeinu u člověka (EFSA, 2011)
Morfin působí přes opiátový receptor (μ-receptor), který je přítomný v celém těle, proto vyvolává řadu
efektů v centrálním a periferním nervovém systému.
Vztah mezi dávkou morfinu a farmakologickým efektem je poměrně dobře znám, včetně vývoje tolerance po
opakovaných dávkách.
Kodein vykazuje agonistickou aktivitu na stejný receptor (působí jako prekursor morfinu).
Akutní toxicita (po jednorázové dávce) morfinu vede k sedativnímu efektu a respirační depresi, ačkoli při
vyšších dávkách byl pozorován excitační efekt, který se nepřisuzuje kodeinu.
Opakovaná (chronická) expozice morfinu vykazuje imunosupresivní efekt, který není přičítán kodeinu.
Morfin a kodein nejsou genotoxické ani karcinogenní, nejsou ani teratogenní, i když vysoké dávky mohou být
embryo/feto toxické.
Nejviditelnějším efektem morfinu a kodeinu v máku je sedativní efekt a respiratorní deprese.
Osoby, kterým byl podán morfin kvůli bolesti, uvádějí lehké bolesti hlavy, narušení vědomí a výkyvy nálady.
Mióza (zúžení zornic) je běžný příznak vlivu opioidů na opiátový receptor (μ-receptor).
Respiratorní deprese je pozorována i u terapeutických dávek morfinu.
Morfin často vyvolává nevolnost a zvracení v důsledku působení na medula oblongata. Příznaky ale vymizí po
opakovaném podání.
Působení na hormonální systém může vést k snížení tělesné teploty a hybnosti svalstva.
Morfin snižuje tonus GI, redukuje motilitu střeva, což může vést ke spastické obstipaci, defekační efekt je
snížen.
Terapeutické dávky morfinu vedou ke kontrakcím svaloviny žlučníku a svěrače, vedoucí k městnání žluči a
spazmům močové trubice.
Terapeutické dávky vedou k rozšíření cév v kůži, což vede k překrvení ve tváři a na hrudníku, které může být
doprovázeno uvolněním histaminu a svěděním.
Terapeutické dávky mohou vyvolat astmatické broncho-konstrikce, jako důsledek uvolnění histaminu.
Pacienti s bolestí tolerují vyšší dávky morfinu než pacienti bez bolestí a mají také méně vedlejších efektů. U
zdravých osob se tak po terapeutických dávkách morfinu častěji vyskytuje nevolnost, zvracení, netečnost,
těžkosti s duševními pochody, apatie, snížení tělesné aktivity.
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
4
Terapeutické aplikace a dávkování morfinu (EFSA, 2011)
Nejčastěji je aplikován orálně nebo parenterálně k léčbě bolestí. Dávky jsou relativně malé, aby se zabránilo
dyspnoickým příznakům. Vyšší dávky se používají pro anestetický efekt.
Dávky p.o. ve výši 2,5 – 2500 mg morfin sulfátu (pentahydrátu) (= 1,9 – 1900 mg morfinu) na osobu, každé 4
hodiny, se aplikují k léčbě bolestí. Efekt nastupuje do 30 minut a přetrvává 4-6 hodin.
EFSA (2011) publikovala souhrn terapeutických dávek morfinu k léčbě bolesti u dětí a dospělých (viz tabulka
č. 22 z dokumentu EFSA, str. 71), kterou uvádíme v překladu:
Věková skupina (tělesná hmotnost v
kg)
Jednotlivá dávka Morfin hydrochlorid trihydrát
Dávka (ekvivalent dávky morfinu)
Celková denní dávka Morfin hydrochlorid trihydrát
Dávka (ekvivalent dávky morfinu)
Dávka (mg) (BfArM, 2004; Merck, 2010)
Dávka (mg/kg t.hm.)
a
Dávka (mg) (BfArM, 2004; Merck, 2010)
Dávka (mg/kg t.hm.)
a
Děti do 2 let (do 12,5 kg)
Do 2,5 (do 1,9)
0,20 (0,15)
Do 22,5 (do 17,1)
1,80 (1,37)
Děti 2 – 6 let (12,5 - 20 kg)
2,5 – 5 (1,9 – 3,8)
0,20 – 0,40 (0,15 – 0,30)
15 – 30 (11,4 – 22,8)
1,20 – 2,40 (0,91 – 1,82)
Děti 6 – 12 let (20-40 kg)
5 – 10 (3,8 – 7,6)
0,25 – 0,50 (0,19 – 0,38)
30 -60 (22,8 – 45,6)
1,50 – 3,00 (1,14 – 2,28)
Dospívající 12 -16 let (40 -50 kg)
10 -20 (7,6 – 15,2)
0,25 – 0,50 (0,19 – 0,38)
60 – 120 (45,6 – 91,1)
1,50 – 3,00 (1,14 – 2,28)
Dospívající > 16 let a dospělí (60 kg)
10 – 60 (7,6 – 45,6)
0,17 – 1,0 (0,13 – 0,76)
360 (273,3)
6 (4,56)
(a) kde je uvedeno rozmezí dávky, tak dávka v mg/kg t.hm. nebo mg/kg t.hm./den byla vypočtena s použitím nižší
tělesné hmotností, která je uvedena v prvním sloupci
V tabulce se jednorázová přepočtená dávka morfinu pro děti - dospělé osoby pohybuje v rozsahu 0,13 – 0,76
mg / kg t.hm.; celková denní dávka pak v rozsahu 0,91 – 4,56 mg / kg t.hm. / den.
Český lékopis 2009 (str. 3584) uvádí denní dávku p.o. pro děti pro Morphini hydrochloridum trihydricum a
Morphini sulfas pentahydricus v rozsahu 0,6 – 1,6 mg / kg (cca 0,5 – 1,2 mg morfinu / kg). Pro dospělé
osoby2 uvádí maximální jednotlivou dávku (Lékopis, str.3539) ve výši 100 mg / osobu (cca 75 mg morfinu) a
celkovou denní dávku až ve výši 400 mg / osobu (cca 300 mg morfinu). Tato dávka je stanovena podle
klinických zkušeností a má za účel zabránit otravám, ke kterým by mohlo dojít přepsáním nebo jiným
2 Průměrnou tělesnou hmotnost dospělé osoby v ČR pro přepočty lze, na základě údajů studie SISP04 (SZÚ, 2004),
uvažovat cca 68 kg. To reprezentuje jednotlivou dávku asi 1,1 mg morfinu / kg t.hm. a celkovou denní dávku 4,4 mg
morfinu / kg t.hm. / den. Tyto hodnoty z Lékopisu odpovídají hodnotám z dokumentu EFSA (2011).
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
5
omylem. Nejsou to hraniční hodnoty, po jejichž překročení by nutně musela nastat otrava a nemají tedy
omezovat lékaře v jeho uváženém dávkování (viz Lékopis, str. 3487).
Tolerance a závislost
Toleranci lze chápat jako snížení efektu po opakovaných dávkách. U morfinu jde o 10-20 násobek původní
dávky. Krátkodobá expozice nevede k riziku závislosti.
Škodlivý („adverse“) efekt
Efekt morfinu se může lišit u osob zdravých a trpících bolestmi, které tolerují vyšší dávky morfinu bez
vážnějších vedlejších účinků. Je to asi v souvislosti s faktem známým z chirurgie, že přítomnost bolesti
ovlivnitelné morfinem působí proti sedaci a depresi respirace. Tento protikladný jev pomine, pokud je
odstraněna příčina bolesti ovlivnitelná morfinem.
Zdravé osoby, které dostaly terapeutickou dávku morfinu, popisovaly příznaky nevolnosti, zvracení, lehké
bolesti hlavy, závratě, sníženou intelektuální výkonnost, apatii, sníženou fyzickou aktivitu a zácpu.
Bohužel chybí data vztahu mezi dávkou a efektem. Prahová dávka z dvojitých slepých kontrolovaných studií
není známá.
Souhrnně lze říci, že orální dávka morfinu v rozsahu 7,5 – 15 mg / osobu / den (1,3 – 2,5 mg každé 4 hodiny)
vyvolávala vedlejší efekt jako je sedace (zklidnění, utišení), závratě, lehké bolesti hlavy, nevolnost, zvracení,
zácpa. Zdravé osoby jsou více vnímavé na vedlejší efekty než osoby s bolestmi ovlivnitelnými opiáty.
Existuje také možnost interakcí s etanolem nebo dalšími farmakologicky působícími látkami, které prohlubují
efekt morfinu.
Efekt na citlivé populační skupiny
Těhotné ženy
Morfin prochází placentární bariérou.
Nezpůsobuje ale pravděpodobně vrozené vady.
Může tlumit dechové centrum novorozence, způsobuje placentární vasokonstrikci, může vzniknout až
závislost u plodu, projevující se abstinenčními příznaky (chronické dávky).
Prahová dávka není pro morfin známá.
Děti
Děti do jednoho roku mohou být na morfin citlivější. (Pozor např. při přípravě „mléka z máku“3).
3 Pozor na přípravu „mléka z máku“, jako zdroje vápníku, které by se podávalo malým dětem, nikoli však do tří roků
věku. Na přípravu 600 ml makového mléka se používá 100 g máku. Podle studie SISP04 je 95 percentil jedné porce
mléka pro děti 4-6 roků věku (21,4 kg t.hm.) asi 300 ml, což odpovídá alikvotu asi 2, 3 g máku na 1 kg t.hm. při
jednorázové konzumaci, přičemž toto množství máku by nemělo obsahovat více než 10 µg morfinu (=ARfD). Po
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
6
Osoby ve vyšším riziku kvůli zdravotnímu stavu
Morfin je kontraindikován pro osoby s akutní respiratorní depresí a obstrukčním respiračním onemocněním,
s paralytickou neprůchodností střeva, s kolitidou, s astmatem. U osob s obstrukčním nebo zánětlivým
onemocněním střev (kolitidou) může být podáván, ale se zvýšenou opatrností.
Intoxikace
Akutní intoxikace morfinem se projevuje třemi symptomy: zúžením zornic (mióza), respiratorní depresí a
kómatem. Za nejvážnější se považuje respiratorní deprese.
Pro dospělé osoby může být jednorázová dávka 200 mg morfinu smrtelná. Nepředpokládá se, že by
jednorázová orální dávka 120 mg morfinu byla smrtelná pro zdravé osoby. Smrt je obvykle způsobena
respirační nedostatečností nebo komplikacemi, jako je plicní edém.
Mák v potravinách jako zdroj opiátů
Je popisována plejáda příznaků prolínající se s příznaky při terapeutickém použití morfinu a dalších alkaloidů
obsažených v máku, včetně bolestí hlavy, zvracení, zácpy, poruchy koncentrace, ospalosti, atd.
Různé literární zdroje obvykle referují podobné texty k problematice morfinu v máku:
„V terapeutických dávkách způsobuje sedaci. Působí tlumivě i na respirační centrum a centrum pro kašel. V
některých případech vyvolává nauzeu a zvracení. Zvyšuje tonus hladké svaloviny gastrointestinálního traktu, a
to i ve žlučových cestách a zpomaluje peristaltiku. Důsledkem může být zácpa a kolikovité bolesti. Zvýšení tonu
ureterů a sfinkteru močového měchýře může vést k retenci moče. Tonus hladkého svalu děložního může být
naopak snížen, což může vést k prodloužení porodu nejasným mechanismem. Mióza je projevem lehké
intoxikace. Při toxických dávkách jsou vystupňovány nauzea a zvracení, zácpa, útlum respirace, narkotický
účinek. Při opakovaném užívání (zneužívání) se vyvíjí morfinizmus – typický syndrom závislosti, projevující se
mimo jiné rozvinutou tolerancí.“ 4
Derivace toxikologické referenční dávky pro morfin (Health-based guidance value, HBGV)
I když byla zjištěna genotoxicita morfinu in vivo, není založena na reakci s DNK a je nepravděpodobné, že se projevuje
na úrovni dávek očekávaných z máku. Působení morfinu má akutní charakter a EFSA se proto rozhodla stanovit pouze
hodnotu ARfD. Dávky pod ARfD budou vyhovovat i z hlediska dlouhodobější expozice, hodnota TDI proto není
přepočtu na kg máku (100% výtěžnost morfinu) by mák neměl obsahovat více než 4,3 mg morfinu /kg. Pro dospělou
osobu by při konzumaci dávky 500 ml makového mléka (95% percentil jedné porce pro muže 18-59 roků věku, 82,5 kg
t.hm.) mohl být obsah morfinu až 10 mg / kg máku, aniž by došlo k překročení ARfD.
4 CINCIBUCHOVÁ,V. Vliv agrotechnik a biologické ochrany rostlin na produkci sekundárních metabolitů
Papaver somniferum II., Diplomová práce, UK v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra
farmaceutické botaniky a ekologie, 2013,
file:///C:/Users/jruprich/Downloads/DPTX_2011_1_11160_0_267814_0_115600.pdf (6.6.2016)
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
7
potřebná, říká EFSA. Údaje o vlivu morfinu na CNS nejsou dostačující k popisu vztahu dávka – efekt. EFSA proto
použila ke stanovení ARfD údaje z jednorázové orální terapeutické dávky u člověka.
Byla použita dávka LOEL 30 µg morfinu / kg t.hm. pro léčbu bolesti a dyspnoe jako základ pro „hodnocení
rizika“ z máku. Tato dávka je relevantní pro citlivé osoby a je konzervativní, protože není jasné, zda se efekt
skutečně objeví po jedné dávce nebo až po více dávkách.
EFSA proto použila faktor nejistoty (UF) ve výši pouze 3 pro přepočet z LOEL na NOEL.
ARfD pro morfin pak činí 30/3 = 10 µg morfinu / kg t.hm. Jde o dávku, u které se nepředpokládá
farmakologický efekt po jedné konzumaci nebo opakované konzumaci v průběhu jednoho dne.
Kombinovaný efekt opiových alkaloidů z máku
EFSA uvážila i reálnou situaci, a sice že mák obvykle obsahuje směs opiových alkaloidů, nejen morfin, které se řadí do
dvou chemických skupin: fenantrény (morfin, kodein, thebain a oripavin) a benzylizochinoliny (papaverin a noscapin).
Bohužel nelze použít stanovení ekvivalentů efektu morfinu a nelze tedy hodnotit efekt směsi, jejíž složení je značně
proměnné.
Faktory ovlivňující expoziční dávku morfinu
EFSA poznamenává, že až 90% morfinu může být redukováno během zpracování máku/potraviny. Míra redukce je
těžko předvídatelná, pokud není proces zpracování definován.
B. Hodnocení expoziční dávky-odhad spotřeby máku
Akutní versus chronická expoziční dávka
Při hodnocení zdravotních rizik je potřeba brát v úvahu především akutní expoziční dávku, která je buď jednorázová,
nebo opakovaná v průběhu jednoho dne. Důvodem je poločas exkrece 2-4 hod, takže se tělo prakticky zbaví přijatého
morfinu v průběhu 1 dne (10-20 hodin). V případě morfinu u potravin je méně významná expozice chronická.
Odhad akutní expoziční dávky morfinu pro spotřebitele v ČR by tedy měl vycházet z informací o distribuci
individuálních konzumovaných porcí máku jednotlivými spotřebiteli (případně opakované konzumaci v průběhu 1 dne),
rozdělených podle věku a pohlaví do populačních skupin.
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
8
Výše individuální konzumace máku
Srovnání dat o konzumaci máku v zemích EU a ČR
Podle informací dostupných z národních databází spotřeby potravin v EU, pro mák (Papaver somniferum),
shromažďovaných v EFSA5 pro hodnocení zdravotních rizik, je konzumace máku v přepočtu na kg tělesné hmotnosti
následující (FoodEx Level 4):
Jedno-denní (akutní) konzumace máku:
Populační skupina
Země Výzkum N dní
Průměr g/osobu/day
Průměr g/kg
t.hm./den
P95 g/osobu/den
P95 g/kg
t.hm./den
Dospělí Rakousko ASNS 31 13,1 0,2 33,0 0,6
Dospělí Rakousko ASNS_Adults 1 10,0 0,1 10,0 0,1
Další děti Rakousko ASNS_Children 3 38,1 1,2 46,3 1,3
Adolescenti Rakousko ASNS_Children 5 27,3 0,5 37,5 0,7
Další děti ČR SISP04 23 13,1 0,6 30,0 1,2
Adolescenti ČR SISP04 11 22,1 0,5 75,0 1,3
Dospělí ČR SISP04 41 20,6 0,3 60,0 0,8
Dospělí Německo National_Nutrition_Survey_II 3 18,5 0,2 40,5 0,6
Batolata Německo DONALD_2006_2008 2 11,1 1,1 11,1 1,1
Další děti Německo DONALD_2006_2008 2 21,9 1,0 40,0 1,8
Další děti Německo EsKiMo 6 13,4 0,5 23,4 0,9
Další děti Německo VELS 1 15,8 0,9 15,8 0,9
Další děti Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3
5 1,0 0,0 2,8 0,1
Dospělí Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3
12 4,6 0,1 22,4 0,4
Starší osoby Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3
3 4,1 0,1 4,1 0,1
Dospělí Maďarsko National_Repr_Surv 58 25,3 0,4 50,0 0,8
Starší osoby Maďarsko National_Repr_Surv 18 20,6 0,3 36,0 0,5
Senioři Maďarsko National_Repr_Surv 3 22,5 0,3 30,0 0,4
Dospělí Irsko NANS_2012 4 4,3 0,0 5,0 0,1
Starší osoby Irsko NANS_2012 2 1,0 0,0 1,0 0,0
Dospělí Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 46 22,7 0,3 60,0 0,8
Starší osoby Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 1 20,0 0,3 20,0 0,3
Dospělí Slovinsko CRP_2008 1 3,0 0,0 3,0 0,0
Dospělí Slovinsko SK_MON_2008 13 33,8 0,5 75,0 1,3
Průměrná denní (chronická) konzumace máku:
Populační skupina
Země
Výzkum
N subjektů
% konzumentů
Průměr g/kg
t.hm./den
P95 g/kg
t.hm./den
Průměr pouze
spotřebitelé g/kg
t.hm./den
P95 pouze
spotřebitelé g/kg t.hm./den
Dospělí Rakousko ASNS_Adults 308 0% 0,00 0,00 0,06 0,06
Další děti Rakousko ASNS_Children 128 2% 0,01 0,00 0,39 0,43
Adolescenti Rakousko ASNS_Children 237 2% 0,00 0,00 0,18 0,23
Další děti ČR SISP04 389 6% 0,02 0,09 0,29 0,61
5 (zdroj: Arcella,D., EFSA, 2016, upraveno pro potřeby dokumentu)
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
9
Adolescenti ČR SISP04 298 4% 0,01 0,00 0,24 0,63
Dospělí ČR SISP04 1666 2% 0,00 0,00 0,15 0,54
Dospělí Německo National_Nutrition_Survey_II
10419 0% 0,00 0,00 0,12 0,29
Německo EsKiMo 835 1% 0,00 0,00 0,17 0,32
Německo VELS 293 0% 0,00 0,00 0,14 0,14
Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3
651 1% 0,00 0,00 0,01 0,03
Dospělí Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3
1266 0% 0,00 0,00 0,04 0,12
Starší osoby Velká Británie NDNS-RollingProgrammeYears1-3
166 1% 0,00 0,00 0,04 0,04
Dospělí Maďarko National_Repr_Surv 1074 5% 0,01 0,03 0,12 0,25
Starší osoby Maďarko National_Repr_Surv 206 9% 0,01 0,07 0,09 0,17
Senioři Maďarko National_Repr_Surv 80 4% 0,00 0,00 0,09 0,13
Dospělí Irsko NANS_2012 1274 0% 0,00 0,00 0,05 0,05
Starší osoby Irsko NANS_2012 149 1% 0,00 0,00 0,01 0,01
Dospělí Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 1254 3% 0,00 0,00 0,06 0,11
Starší osoby Rumunsko Dieta_Pilot_Adults 83 1% 0,00 0,00 0,05 0,05
Pro hodnocení zdravotního rizika má v případě morfinu význam konzumace u skutečných spotřebitelů většího množství
máku, tedy 95 percentil). Hodnoty jsou přirozeně nižší než u odhadu jednodenní konzumace.
Očekávaná jedno-denní (akutní) spotřeba máku v ČR
Pro účely zpracování tohoto stanoviska provedlo CZVP SZÚ opakovanou kontrolu dat o konzumaci máku v ČR
dostupných v národní databázi SISP04 (Ruprich a kol., 2006), i když informace uvádí již výše citovaná data z EFSA.
Vzhledem k tomu, že mák není základní potravinou, je tento typ informací v databázi značně omezený a může být
zatížen vyšší nejistotou, zejména při stanovení vyšších percentilů konzumace. Po kontrole individuálních dat a jejich
korekci na možný „misreporting“ byl proveden nový odhad pro 97,5 percentil a maximální výše konzumace máku.
Souhrnný výsledek uvádí následující tabulka:
Děti 4-6 roků Adolescenti a dospělé osoby 15-90 roků
Potravina N
konzumentů
97,5 percentil
porcí
g/kg t.hm./den
Max. jednotlivá
porce g/kg t.hm.
v průběhu dne
N
konzumentů
97,5 percentil
porcí
g/kg t.hm./den
Max. jednotlivá
porce g/kg t.hm.
v průběhu dne
Mák 7 0,9 0,9 63 *1,1 0,8
* Tato hodnota je vyšší než maximální jednotlivá porce, protože v průběhu dne byl mák konzumován opakovaně.
Zdroj: http://www.szu.cz/tema/bezpecnost-potravin/individualni-spotreba-potravin-v-cr
Údaje jsou mírně odlišné než vidíme z výpočtů provedených v EFSA. Pro další hodnocení expozice byla vzata v úvahu
námi vypočtená nejvyšší hodnota porce máku (nižší míra nejistoty než v případě výpočtů EFSA), v přepočtu na kg
tělesné hmotnosti a den, tedy 1,1 g.
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
10
Modelový odhad maximální jednorázové porce máku v ČR
Další, omezené, mezinárodně publikované údaje, jsou dostupné jako expertní odhady v materiálu EFSA (2011).
Vzhledem k nedostatku vstupních dat pro odhad expozičních dávek morfinu/opiových alkaloidů provedl CZVP SZÚ v
roce 2012 interní studii, při které byla modelově určena maximální jednorázová porce máku, kterou by mohl
zkonzumovat spotřebitel v ČR. V této studii byly použity „běžné výrobky“ na trhu, s vysokým obsahem máku. Studie
souvisela s očekávanou diskusí k možnosti stanovit maximální limity pro obsah morfinu/opiových alkaloidů v máku.
Přehled výsledků studie pro dospělého člověka uvádí následující tabulka:
Pro další hodnocení expozice byla vzata v úvahu nejvyšší hodnota 100 g denní spotřeby máku pro dospělé osoby (ženy
18-59 roků, 67,7 kg t.hm.) a 50 g denní spotřeby máku pro děti (4-6roků, 21,4 kg t.hm.), která rámcově korespondují s
daty uváděnými ve stanovisku EFSA (2011.) Především ale odpovídá odhadu vysoké denní dávky typické pro ČR,
zjištěné v použitém modelu. Po přepočtu na průměrnou tělesnou hmotnost obou populačních skupin byla vzata v úvahu
nejvyšší hodnota porce máku v přepočtu na kg tělesné hmotnosti a den - 2,3 g pro děti (pro dospělé osoby činí hodnota
1,5 g).
Vzhledem k nejistotě dostupných dat o spotřebě máku lze očekávat „skutečnou“ konzumaci máku, při vysoké
spotřebě (97,5 percentil), v intervalu mezi 1,1 – 2,3 g máku na kg tělesné hmotnosti a den.
Přehled dostupných dat o výskytu morfinu v máku v ČR
Pro hodnocení zdravotních rizik byla využita koncentrační data pro morfin v máku shromažďovaná v národní databázi
(DATEX CZ). Tato databáze je sdílený instrument. Obsahuje data vhodná pro hodnocení zdravotních rizik, tedy
výsledky analýz náhodně, nikoli cíleně odebraných vzorků potravin. Data o koncentraci pocházejí z roku 2011 – 2015.
Jejich producentem byla SZPI. Následující graf sumarizuje distribuci všech výsledků bez ohledu na původ vzorku:
Název výrobku Výroba
Deklarovaný
obsah máku
Celková
hmotnost
1 porce
Hmotnost
obsahu
náplně
Hmotnost
obsahu
náplně
Odhad počtu
konzum. Porcí
denně pro dosp.
člověka
Odhad
denního
intake
náplně Poznámka
Odhad
denního
intake
máku
% g g % počet g
maková náplň max
50% ingredience je
mák g
České buchtičky CZ 35 42 12 28,6 6 72 50 36
Koláč makový CZ ? 83 35 42,2 4 140 50 70
Štrůdl makový Rakousko 55 90 50 55,6 4 200 50 100
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
11
Poněkud jiný pohled na výsledky dostaneme, pokud hodnotíme pouze výsledky vzorků máku pocházejících z ČR.
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
12
Při znalosti množství konzumovaného máku a toxikologického referenčního bodu pro morfin (ARfD) lze vypočítat
koncentraci morfinu v máku, která bude „bezpečná“, ve smyslu platných právních předpisů (nařízení (ES) č. 178/2002).
C. Charakterizace zdravotního rizika – odhad koncentrace morfinu
v máku, při které nebude překročena hodnota toxikologického
referenčního standardu (ARfD)
Pokud činí hodnota toxikologického referenčního standardu pro akutní efekt (ARfD) morfinu = 10 µg / kg t.hm (na 1
den), nemůže mák, při spotřebě 1,1 – 2,3 g máku na kg tělesné hmotnosti a den obsahovat více než:
Stanovení „bezpečné“ koncentrace morfinu v máku
Výpočet vychází z odhadu množství konzumovaného máku a hodnoty toxikologického referenčního standardu
stanoveného EFSA.
10 / 1,1 = 9,1 µg morfinu / g máku až 10 / 2,3 = 4,3 µg morfinu / g máku („jak jedeno“, bez vlivu kulinárních úprav)
Pro kontrolní praxi je běžné hodnoty zaokrouhlit a uvádět v mg/kg potraviny. V našem případě dostáváme rozmezí
koncentrací 10 až 5 mg morfinu / kg máku, což je hodnota, která nepovede k překročení hodnoty toxikologického
referenčního standardu ARfD = 10 µg morfinu / kg t.hm. /den, ani při vysoké spotřebě máku konzumentem.
Zvážení nejistot a předběžná opatrnost
Rozhodnutí, zda volit hodnotu 10 mg morfinu nebo 5 mg morfinu na 1 kg máku („jak jedeno“) bylo konzultováno
v panelu odborníků CZVP SZÚ. Obě varianty jsou možné, ale panel se, pokud bere v úvahu výhradně vysoký nárok
na ochranu veřejného zdraví, přiklonil k variantě 5 mg morfinu na 1 kg máku („jak jedeno“) ze dvou důvodů,
patřících k předběžné opatrnosti:
1. v reálném životě nelze vyloučit spotřebu máku až na úrovni výsledků modelového pokusu
2. při vyšším obsahu morfinu je obvykle zjišťován i vyšší obsah dalších alkaloidů (např. kodeinu), které
spolupůsobí na organizmus, aniž by byla jasná míra farmakologického/toxikologického efektu chemické
mixtury (antagonizmus je na základě hodnocení nebezpečnosti méně pravděpodobný než adice)
Pokud by byla hodnota bezpečné konzumace (5 mg morfinu/kg máku „jak jedeno“) akceptována, je potřeba počítat
s tím, že řada šarží máku uváděná na trh v ČR nevyhoví (zhruba polovina), pokud se budeme orientovat podle
koncentračních dat DATEXu CZ z roku 2011-2015. Pokud by se selektovaly vzorky máku pouze původem z ČR, pak
hodnotě 5 mg morfinu/kg máku „jak jedeno“ vyhoví asi 60% vzorků. Pokud by byla použita hodnota 10 mg morfinu/kg
máku „jak jedeno“, vyhovělo by limitu cca 85% vzorků.
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
13
D. Závěry
Mák („jak jedeno“) lze považovat za bezpečnou potravinu podle článku 14 nařízení (ES) č. 178/2002, odst. 2.,
v případě, že obsah morfinu nepřesáhne hodnotu 5 mg na kg máku.
E. Literatura a seznam použitých zkratek
Literatura
1. Arcela,D., EFSA, 2016 – osobní pracovní komunikace expert
2. BfR recommends provisional daily upper intake level and a guidance value for morphine in poppy seeds,
BfR Health Assessment No. 012/2006, 27 December 2005
3. RUPRICH,J., DOFKOVÁ,M., ŘEHŮŘKOVÁ,I., SLAMĚNÍKOVÁ,E., RESOVÁ,D. Individuální spotřeba potravin -
národní studie SISP04. CHPŘ SZÚ v Praze, 2006, dostupné na URL:
http://czvp.szu.cz/spotrebapotravin.htm.
4. CINCIBUCHOVÁ,V. Vliv agrotechnik a biologické ochrany rostlin na produkci sekundárních metabolite
Papaver somniferum L., Diplomová práce, UK v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra
farmaceutické botaniky a ekologie, 2013, file:///C:/Users/jruprich/Downloads/
DPTX_2011_1_11160_0_267814_0_115600.pdf (6.6.2016)
5. RUPRICH,J. Zhodnocení zdravotního rizika obsahu “morfinu” v máku. CZVP SZÚ v Brně, 18.4.2013. File
T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2013\Hodnoceni rizika ostatni\07_Zadost o zhodnoceni rizika
morfin v maku modrem\zhod.rizika-morfin v máku.PDF
6. RUPRICH,J. Zhodnocení zdravotního rizika obsahu “morfinu” v máku – oprava. CZVP SZÚ v Brně,
2.12.2013. File: T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2013\Hodnoceni rizika ostatni\07_Zadost o
zhodnoceni rizika morfin v maku modrem\Opravny dopis na reditelku.pdf
7. RUPRICH,J. Stanovisko k přítomnosti morfinu v potravině mák modrý. CZVP SZÚ v Brně, 21.6.2016
8. File T:\3 RASFF\5 ruzne\6 hodnocení rizika\2016\Hodnoceni rizika ostatni\04_16.05.16_Morfin a kodein
v maku modrem_Hodnoceni rizika\Stanovisko k nálezu morfinu a kodeinu v maku 2016-v1.pdf
9. Scientific Opinion on the risks for public health related to the presence of opium alkaloids in poppy
seeds1, EFSA Journal 2011;9(11):2405
Seznam použitých zkratek
ARfD Acute Reference Dose (Akutní referenční dávka)
BfR Bundesinstitut für Risikobewertung
bw Body weight (Tělesná hmotnost)
Count počet
CZVP Centrum zdraví výživy a potravin
CNS Centrální nervový systém
DNK (DNA) Deoxyribonukleová kyselina
EFSA Evropská úřad pro potraviny
EPR Evropský Parlament a Rada
ES Evropská společenství
GI Gastrointestinální trakt
HRA Hodnocení zdravotního rizika
In vivo V živém organizmu
KPL VFN Klinika pracovního lékařství Všeobecné fakultní nemocnice
© CZVP SZÚ: Odborné stanovisko SZÚ k zdravotnímu riziku morfinu v máku. Brno, 26.10.2016
________________________________________________________________________________________________________________________
14
LOEL Lowest Observed Effect Level (Nejnižší úroveň expozice, při které je pozorován účinek)
NOEL No Observed Effect Level (Nejvyšší úroveň expozice, při které není pozorována žádná
odpověď na statisticky významné úrovni ve srovnání s kontrolní skupinou)
P95 95 percentil z distribuce numerických hodnot
p.o. Per os; přívod orální cestou
RRA Rapid risk assessment (Rychlé hodnocení zdravotního rizika)
SISP04 Studie individuální spotřeby potravin 2004
SmOd Směrodatná odchylka průměru
SZPI Státní zemědělská a potravinářská inspekce
SZÚ Státní zdravotní ústav
TDI Tolerable Daily Intake (Tolerovatelný denní přívod)
t.hm. Tělesná hmotnost
UK Univerzita Karlova
µg mikrogram